Introducción
La fibromialgia (FM) se caracteriza por dolor generalizado que persiste por al menos 3 meses, con localización en al menos 11 de 18 puntos específicos cuando se los estimula mediante digitopresión. Si bien no forman parte de los criterios diagnósticos propuestos por el American College of Rheumatology (ACR), las alteraciones del sueño y la astenia se describen en la mayoría de estos pacientes. La presencia de manifestaciones psiquiátricas, como ansiedad y depresión, se reconocen en un tercio de estos enfermos.
Se señala que la pregabalina modula la actividad de las neuronas al interactuar con la subunidad alfa-2-delta. Por este mecanismo, se reduce el ingreso de calcio en las terminales nerviosas, con menor liberación de neurotransmisores excitatorios (glutamato, sustancia P). La pregabalina se correlaciona con efectos anticonvulsivos, analgésicos y ansiolíticos. En los ensayos clínicos con pacientes con FM, la administración de 300 a 600 mg diarios de pregabalina fue significativamente superior al placebo en la reducción del dolor y la optimización de la calidad del sueño. En un análisis post hoc de los datos de uno de esos ensayos, se verificó que la actividad analgésica de la pregabalina en los individuos con FM no parecía depender de los niveles iniciales de ansiedad o depresión. Asimismo, mediante un análisis de trayectoria se confirmó que la mayoría de los cambios favorables asociados con el uso de pregabalina no podían atribuirse a la mejoría de la depresión o la ansiedad.
En función de estos conceptos, los autores presentan los resultados de una evaluación combinada de los datos de 3 ensayos clínicos para definir la potencial asociación entre la magnitud de los cambios en el dolor y el nivel inicial de ansiedad y depresión en sujetos con FM tratados con pregabalina.
Pacientes y métodos
Se obtuvieron los datos de 3 estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos, en los cuales se utilizó pregabalina como monoterapia en individuos con FM. Uno de los ensayos consistió en el uso de 150, 300 y 450 mg diarios del fármaco en 3 dosis por día durante 8 semanas. En un segundo protocolo, se aplicaron 300, 450 y 600 mg/día de pregabalina en 2 dosis diarias por 13 semanas. En el restante modelo, se evaluaron 300, 450 y 600 mg diarios de este producto en 2 tomas diarias por 14 semanas. En los 3 ensayos, participaron sujetos adultos con criterios diagnósticos de FM de acuerdo con las recomendaciones del ACR. Todos los pacientes presentaban inicialmente un puntaje no menor de 40 mm en una escala analógica visual de dolor graduada de 0 a 100 mm, así como una media > 4 unidades en una escala de dolor tabulada de 0 a 10 puntos. Entre otros criterios de exclusión, no participaron sujetos con enfermedades psiquiátricas en etapas inestables y no se permitió el uso de psicotrópicos o medicamentos empleados para el enfoque de trastornos del sueño. Solo se admitió el uso de paracetamol como producto de rescate en una dosis de hasta 4 gramos diarios. En todos los protocolos se había incluido la evaluación mediante la escala HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), integrada por 2 subescalas en las cuales se evaluaba por separado la ansiedad (HADS-A) y la depresión (HADS-D).
Se reunieron y combinaron los datos de los 3 estudios, con la aplicación de diferentes pruebas estadísticas para la comparación de la información, con cálculo de coeficientes de correlación entre los distintos parámetros y aplicación de análisis de trayectoria.
Resultados
Las características demográficas iniciales fueron similares para los participantes de los 3 estudios y en todos los grupos de tratamiento de cada protocolo. Se incluyeron datos de 2 013 pacientes en el análisis final; el 95% de los enfermos eran mujeres, con una proporción de individuos de raza blanca de 91%. La media de edad de toda la cohorte se estimó en 49 ± 11 años y la mediana del recuento de puntos dolorosos fue de 18. Los autores citan que el puntaje de dolor se consideró grave (definido por un nivel > 7 puntos) en el 53% de los participantes. La presencia de síntomas al menos moderados de ansiedad (HADS-A > 11 puntos) o depresión (HADS-D > 11 puntos) se describió en el 38% y 27% de los pacientes, en orden respectivo.
Se verificaron cambios significativos en la media de la puntuación de dolor con el uso de 300, 450 y 600 mg diarios de pregabalina, en comparación con el placebo. Del mismo modo, se confirmó una optimización significativa en la puntuación final de la HADS-A con la administración de 450 mg y 600 mg del producto. La dosis de 450 mg diarios de este fármaco se asoció, además, con una mejoría significativa en el puntaje final de la HADS-D. La aplicación de un modelo lineal permitió definir que los pacientes con mayores niveles iniciales de dolor experimentaban una mayor optimización de este parámetro al finalizar el protocolo (p < 0.001). Se advierte que no se reconocieron asociaciones de significación estadística entre los valores iniciales en las subescalas HADS-A (p = 0.06) y HADS-D (p = 0.10) y la mejoría del dolor.
Aunque los coeficientes de correlación entre la optimización del puntaje del dolor y los cambios en ambas escalas fueron leves a moderados, estas asociaciones alcanzaron niveles de significación estadística. La aplicación de modelos lineales permitió reconocer pendientes similares para todos los grupos de tratamiento, con una tendencia general que reflejaba mejores resultados para el uso de pregabalina en comparación con la administración de placebo.
Con estos datos, se llevaron a cabo análisis de trayectoria. De acuerdo con los investigadores, mediante la aplicación de este modelo para la evaluación de los cambios del dolor en sujetos medicados con 300 mg/día, se observó que el 13% del efecto beneficioso de la pregabalina podía explicarse por la mejoría en la ansiedad (p = 0.05). Mientras que la mejoría del dolor de los pacientes tratados con 450 mg/día era atribuida en un 13% a la optimización de la ansiedad (p < 0.01), no se verificó repercusión significativa de la mejoría de esta manifestación psicológica en relación con la administración de 600 mg diarios de pregabalina (8%; p = 0.06). Se advirtió que la depresión no actuaba como un mediador de la reducción del dolor en la totalidad de la cohorte de análisis.
Asimismo, se llevó a cabo un subanálisis de los participantes con niveles iniciales moderados a graves de ansiedad (HADS-A > 11 puntos). Si bien en los pacientes que recibían 300 o 600 mg diarios de pregabalina no se describieron interacciones, se comprobó que, en los individuos medicados con 450 mg/día, la mejoría de la ansiedad permitía explicar un 27% del efecto terapéutico sobre el dolor (p < 0.01).
Igualmente, si bien la depresión no se consideró un parámetro mediador de la reducción del dolor en la totalidad de la cohorte, se reconocieron efectos de esta comorbilidad en el subgrupo de pacientes con síntomas moderados a graves (HADS-D > 11 puntos). Según los investigadores, la mejoría de la depresión podía explicar el 41% (p < 0.01) y el 25% (p = 0.02) de los efectos del tratamiento de las dosis de 450 y 600 mg diarios de pregabalina, respectivamente.
Se hace hincapié en que, en los modelos de análisis de trayectoria, el efecto directo de la pregabalina sobre la reducción del dolor superaba significativamente a todos los efectos indirectos asociados con la mejoría de los trastornos del estado de ánimo.
Discusión
En el presente análisis combinado de los datos de 2 013 participantes de 3 estudios controlados y aleatorizados de tratamiento de la FM con pregabalina, se evaluaron los efectos de la terapia sobre la gravedad inicial del dolor y la presencia asociada de ansiedad y depresión. Se estimó que el 38% y el 27% de los pacientes se caracterizaban por niveles al menos moderados de ansiedad y depresión, en ese orden. Esta prevalencia fue similar a la informada en estudios previos y permitió a los autores proponer la pesquisa de estas afecciones en la evaluación habitual de los pacientes con FM. Además, se postula la hipótesis de la existencia de factores de riesgo en común entre estas enfermedades.
En el análisis combinado de los datos, se verificó que el uso de 300, 450 y 600 mg de pregabalina era superior al placebo en términos del control del dolor. También, si bien los niveles iniciales de la escala HADS-A sugerían síntomas leves de ansiedad, se verificó una mejoría significativa de esta afección en los pacientes tratados con 450 y 600 mg diarios de pregabalina. En un modelo inicial de evaluación, se observó que la mejoría del dolor, en forma independiente del grupo de tratamiento, no parecía influida por los niveles iniciales de depresión y ansiedad. Además, los análisis de trayectoria demostraron que la mejoría de estas comorbilidades permitía explicar una pequeña proporción del efecto general del tratamiento con pregabalina. Así, los investigadores hacen énfasis en que la actividad analgésica de este fármaco se atribuye de manera fundamental a un efecto directo de la terapia. En coincidencia, se señala que la pregabalina resulta eficaz en los individuos con FM en forma independiente de la presencia o ausencia de síntomas comórbidos de ansiedad o depresión. De la misma forma, se postula que, si bien la FM parece compartir factores de riesgo con estas afecciones, la acción terapéutica de la pregabalina no necesariamente depende de la modulación de los síntomas psicológicos.
Conclusiones
Si bien se reconocen las limitaciones inherentes al presente análisis, los autores aseguran que las manifestaciones de ansiedad y depresión son frecuentes en los individuos con FM. Aunque la pregabalina permite aliviar estos síntomas, los efectos de este fármaco sobre el dolor se atribuyen a una acción directa de la terapia y no parecen mediados por la optimización de las manifestaciones de ansiedad y depresión.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica