El Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son condiciones raras, potencialmente mortales, que representan diferentes intensidades a lo largo de un espectro de graves reacciones adversas cutáneas al tratamiento farmacológico. Ambas condiciones se asocian con morbilidad y mortalidad significativas (hasta un 5% en el SSJ y > 20% en la NET en adultos).
El espectro de SSJ/NET se caracteriza por apoptosis generalizada de queratinocitos, que se traduce en un amplio desprendimiento epidérmico. El SSJ se define como el desprendimiento de la epidermis de < 10% del área de superficie corporal (ASC) y la NET de > 30% del ASC; los casos con afectación de la piel entre un 10% y 30% se clasifican como SSJ/NET superpuestas. Es común el compromiso grave de las membranas mucosas. El SSJ y la NET se producen en ambos sexos y en todas las etnias y edades. Las incidencias estimadas para el SSJ y la NET en la población general varían de 1.2 a 7 casos y 0.4 a 1.2 casos por millón de personas por año, respectivamente. La patogénesis exacta de estas dos afecciones es desconocida. El curso clínico suele ser prolongado, incluso después de la discontinuación del fármaco.
En la actualidad, no hay guías de tratamiento estandarizadas basadas en evidencia para el SSJ o la NET. La discontinuación del supuesto agente causal y el tratamiento de sostén son los pilares de la terapia actual. Las estrategias terapéuticas específicas son controversiales en pacientes pediátricos e incluyen corticosteroides sistémicos y, más recientemente, el uso de inmunoglobulina intravenosa (IgIV). Las estrategias de tratamiento son también polémicas en los adultos, en quienes la IgIV, así como la terapia inmunosupresora como la ciclosporina, el etanercept, y la plasmaféresis han sido utilizados.
Los autores presentan su experiencia con el SSJ y la NET en dos grandes centros pediátricos de atención terciaria. Se describen los agentes etiológicos, manifestaciones clínicas, y manejo de estos casos y se focaliza en las secuelas a largo plazo y en las recurrencias de estas condiciones que ponen en peligro la vida de los niños.
Métodos
Se analizaron los registros médicos de todos los niños que se presentaron o fueron derivados al servicio de urgencias y admitidos por SSJ, NET, o síndrome de superposición de SSJ/NET entre el 1 de enero del 2000, y el 31 de diciembre de 2007, en dos hospitales pediátricos de tercer nivel: el Hospital para Niños Enfermos (HNE) y el Hospital de Niños de Boston (HNB). Los registros fueron identificados mediante el uso de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10º Revisión (CIE-10) a través de los códigos de alta L51.1 para el SSJ y L51.2 para la NET. Los casos fueron seleccionados utilizando los criterios de clasificación ampliamente aceptados reportados por Bastuji-Garin y col. Para confirmar los diagnósticos, las historias clínicas fueron revisadas de forma manual por un investigador que no participó en la selección inicial. Para completar, se revisaron las historias clínicas de seguimiento de todos los casos de SSJ y NET y se relacionaron en forma cruzada con la lista índice. Los pacientes elegibles incluyeron niños de 0 a 21 años que fueron ingresados en el hospital con un diagnóstico de SSJ, NET, o SSJ/NET superpuestos realizado en tiempo real por los respectivos equipos de dermatología pediátrica. Los pacientes con otras condiciones, por lo general más leves (eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor, y eritema multiforme ampollar) fueron excluidos.
Los datos fueron extraídos de forma manual desde las historias clínicas mediante el uso de un formulario estandarizado de recolección de datos que habían sido acordado por los grupos de investigación en ambas instituciones participantes. Se revisaron los registros médicos para la identificación de: características demográficas, historia médica, exposiciones previas a drogas, agente etiológico más probable, evolución clínica (por ejemplo, % de ASC involucrada, alteraciones de la pigmentación cutánea, compromiso genital, temperatura corporal, datos de laboratorio [incluyendo cultivos bacterianos, serología viral, y descripción patológica], necesidad de desbridamiento /intervención quirúrgica, diagnóstico final [SSJ, NET, o superposición de SSJ/NET]) y secuelas a corto plazo y a largo plazo incluyendo sobrevida y recurrencias.
Se realizaron análisis de estadística descriptiva para las variables de interés: variables continuas (media, mediana, DE, y cuartiles) y variables categóricas (frecuencia y porcentaje). Cuando fue necesario, se calcularon los intervalos de confianza del 95%. Las comparaciones se analizaron con t test de Student, Mann-Whitney U, x2, correlación de producto de Pearson, y análisis de rango de Spearman utilizando el programa de software estadístico SPSS 8.
Resultados
Cincuenta y cinco niños (35 varones, 35 pacientes en el HNB) fueron admitidos en ambas instituciones y tuvieron un diagnóstico de alta de SSJ (85%), NET (9%), o SSJ/NET superpuestos (6%) durante el período de estudio de 8 años. La edad media de presentación fue de 9.6 +/- 4.8 años (rango 0.5 - 21 años). Veintitrés niños (42%) eran previamente sanos y 32 (58%) tenían una enfermedad subyacente.
Las reacciones adversas a los medicamentos fue el factor causal más probable en 29 niños (53%); los anticonvulsivantes fueron los más frecuentemente implicados (16 niños; 29%), seguidos por las sulfonamidas (7 niños; 13%). Se identificó a la infección como la causa más probable en 17 niños (31%); se documentó infección aguda por Micoplasma pneumoniae en 12 niños (22%) y por virus herpes simplex en 5 niños (9%). La etiología no pudo determinarse de forma confiable en 10 niños (18%). Quince niños (27%) fueron sometidos a biopsia de piel para confirmar el diagnóstico.
Además del tratamiento de sostén brindado a todos los niños (por ejemplo, mantenimiento del equilibrio de líquidos y electrolitos, apoyo nutricional, cuidado de las mucosas [incluyendo tratamiento de la membrana amniótica por compromiso ocular], cuidado de la piel, y analgesia adecuada), los tratamientos adicionales durante el ingreso hospitalario incluyeron antibióticos sistémicos (67%), antivirales (31%) y corticosteroides sistémicos (40%). Se administró IgIV, en dosis totales que variaron de 1 g/kg a 5 g/kg, a 21 niños (38%). Ocho niños (15%) recibieron tratamiento combinado con corticosteroides sistémicos e IgIV. Las modalidades de tratamiento difirieron significativamente entre las dos instituciones participantes.
Veintiséis niños (47%) sufrieron secuelas a largo plazo, en su mayoría involucrando la piel y los ojos, así como complicaciones más raras. Las secuelas a largo plazo se distribuyeron por igual entre los dos centros (12 de 23 pacientes con complicaciones en la piel y 8 de 15 pacientes con complicaciones oftálmicas eran del HNB). Los niños con complicaciones oftálmicas fueron admitidos por períodos mucho más prolongados que aquellos sin complicaciones (38.2 +/- 15.4 días vs. 17.6 +/- 10.1 días, respectivamente; p = 0,04; HNE). Los odds ratios univariados para las secuelas oculares en los pacientes que recibieron IgIV fueron significativamente mayores en comparación con los de los pacientes que no recibieron IgIV. Los resultados de los análisis adicionales realizados utilizando modelos de regresión logística, incluyendo al tratamiento con IgIV, el tratamiento con corticosteroides sistémicos, la edad y el diagnóstico (SSJ, NET, o SSJ/NET superpuestos) confirmaron una asociación entre el uso de IgIV y el aumento de la incidencia de secuelas oculares (odds ratio corregido: 46.57; IC 95%: 5.34 -1195.8; p < 0.01). La exposición a corticosteroides sistémicos, la edad, y el diagnóstico no se asociaron con secuelas oculares en el modelo de regresión logística. Un niño en esta serie (2%) murió a causa de una enfermedad injerto versus huésped secundaria a un trasplante de médula ósea por inmunodeficiencia combinada severa. Diez niños con SSJ inicial (18% del grupo total, 21% del grupo con SSJ) tuvieron episodios recurrentes de SSJ, y 3 (5%) experimentaron múltiples recurrencias.
Discusión
El SSJ y la NET son condiciones infrecuentes, pero potencialmente mortales en los niños. A la fecha, con la excepción de un solo estudio caso-control, estas enfermedades se han abordado en la literatura sólo en algunos reportes de casos y en pequeñas series de casos pediátricos. La exacta morbimortalidad y los factores predictivos de mala evolución en pacientes pediátricos no se pueden derivar de la literatura actual, en contraste con una relativamente gran cantidad de literatura en adultos, en quienes la tasa de mortalidad oscila entre el 5% en el SSJ y > 20% en la NET. En la serie de los autores, un niño (2%) falleció por complicaciones de la NET y de la enfermedad injerto versus huésped relacionada con la enfermedad subyacente.
El SSJ es frecuentemente y la NET es más comúnmente inducida por fármacos. Más de 100 fármacos se han asociado con estas condiciones, pero sólo un pequeño número es responsable de la mayoría de los casos, especialmente en niños.
Los desencadenantes comunes incluyen anticonvulsivantes, sulfamidas y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, con incidencias de drogas específicas que varían desde 1 en 10000 a 1 en 100000 nuevos cursos de medicamentos. Otros factores desencadenantes de SSJ reportados incluyen productos químicos, vacunas, M. pneumoniae, e infecciones virales. La cohorte de los autores mostró una distribución etiológica similar. La mayoría de los niños desarrollaron SSJ o NET luego de la exposición a drogas, la mayoría a anticonvulsivantes y sulfonamidas, o infecciones, y aproximadamente la mitad de los niños afectados tenían una enfermedad subyacente.
Casi la mitad de los niños afectados sufrieron de secuelas a largo plazo, principalmente en la piel, incluyendo cicatrices genitales, y manifestaciones oculares, lo que sugiere una coincidencia de complicaciones importantes a largo plazo asociadas con estas condiciones en niños. Para el entender de los autores, la incidencia y el grado de secuelas a largo plazo después del SSJ o la NET, no han sido bien estudiados en adultos o descriptos previamente en niños. Los autores sugieren que los niños que cursan con un SSJ o NET deben ser estrechamente monitorizados para detectar posibles complicaciones a largo plazo.
En ausencia de guías de manejo consensuadas, las modalidades de tratamiento difieren significativamente entre centros, como se observa en los dos centros participantes de este estudio. Por ejemplo, en el HNE dos tercios de los niños fueron tratados con IgIV y aproximadamente un tercio recibió un régimen combinado de IgIV y corticosteroides sistémicos. En el HNB, sin embargo, sólo 23% fueron tratados con IgIV y sólo el 6% con una terapia combinada. Hallazgos similares se observaron para el uso de antibióticos sistémicos, que fueron administrados a casi todos los pacientes del HNE y a sólo la mitad de los pacientes tratados en el HNB.
Los datos de series de casos dispersas sugieren que el tratamiento con IgIV puede disminuir las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas con el SSJ y la NET. En la serie de los autores, los niños a quienes se les administró IgIV tuvieron una mayor incidencia de complicaciones oculares en comparación con aquellos que no la recibieron. Sin embargo, el diseño retrospectivo del estudio impide llegar a conclusiones sobre causalidad. Es probable que los niños más enfermos, con un mayor riesgo de desarrollo de complicaciones oftalmológicas entre otras, sean más tendientes a recibir IgIV en comparación con los pacientes con una enfermedad más leve. Esto es apoyado por la estadía hospitalaria más prolongada de los niños con complicaciones oftálmicas en comparación con aquellos que no. El tratamiento óptimo del SSJ y la NET pediátricos, incluyendo el papel de la terapia con IgIV, debe ser investigado más exhaustivamente.
Otro hallazgo novedoso es la alta tasa de recurrencia del SSJ en niños. Uno de cada 5 habían sido ingresados al menos una vez por episodios recurrentes de SSJ. Un tercio de estos pacientes tuvieron episodios múltiples de SSJ durante el período de estudio. Todos los episodios recurrentes del SSJ fueron eventos distintivos que condujeron a la admisión hospitalaria y se produjeron entre 2 meses y hasta un máximo de 7 años después del episodio inicial. La etiología se determinó de forma confiable en la mayoría de los casos. Es interesante notar que las infecciones recurrentes por M. pneumoniae fueron responsables de la recurrencia del SSJ en sólo 2 de cada 10 casos. En otros 2 casos, el SSJ recurrente fue claramente atribuible a la exposición a los anticonvulsivantes de diferentes clases de fármacos (fenitoína y lamotrigina en un paciente, y carbamazepina y zonisamida en el otro; ambos tenían serologías infecciosas confirmadas como negativas). La recurrencia, especialmente con múltiples episodios, de rara presentación en casi 1 de cada 5 niños, es poco probable que sea una coincidencia y sugiere fuertemente una vulnerabilidad a largo plazo y una potencial predisposición genética. Tales mecanismos se han demostrado en pacientes asiáticos con genotipo HLA-B*1502, que tienen una fuerte tendencia a desarrollar SSJ inducido por carbamazepina. Más estudios sobre los mecanismos farmacogenéticos que llevan a desarrollar un SSJ recurrente están garantizados para identificar aquellos en riesgo y para arrojar una luz sobre los potenciales mecanismos fisiopatológicos que subyacen en el SSJ primario y recurrente y que pueden servir como pilares para nuevos tratamientos.
Las principales limitaciones de este estudio fueron su diseño retrospectivo y la limitada utilidad para proporcionar una prueba de causalidad definitiva para los agentes sospechosos más allá de la relación temporal y el soporte de laboratorio. Sin embargo, esta limitación es compartida por casi todos los estudios sobre SSJ y NET, ya que estos pacientes están demasiado enfermos para volver a ser tratados con los fármacos sospechosos. Para el SSJ relacionado con infección, la naturaleza del cuadro permite estar seguro con respecto a la causalidad. Los pacientes con SSJ relacionado con infecciones demuestran una sintomatología clínica recurrente luego de reinfecciones por patógenos similares (M. pneumoniae y VHS). Los autores no pudieron aplicar la escala de severidad SCORNET (Score de Necrosis Epidérmica Tóxica) en los pacientes, ya que no ha sido validada en niños, y varios de sus parámetros no son aplicables a pacientes en el grupo de edad pediátrica.
Conclusiones
En este estudio de 55 niños con SSJ o NET, se encontró que la tasa de mortalidad fue menor que en adultos, pero casi la mitad de los niños afectados sufrieron complicaciones a largo plazo, incluyendo manifestaciones oftálmicas debilitantes. La tasa de recurrencia del SSJ fue alta, y la recurrencia se produjo en 1 de cada 5 niños afectados, incluso hasta 7 años después del episodio inicial. Las modalidades de tratamiento difirieron significativamente entre las dos instituciones participantes, y serán necesarios futuros estudios prospectivos para caracterizar mejor las estrategias óptimas de tratamiento.
Comentario: El Síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son patologías que afectan primariamente piel y mucosas, y pueden comprometer la vida del paciente. Estos cuadros en pacientes pediátricos se asocian principalmente con la exposición a fármacos y con la presencia de infecciones. Si bien la discontinuación del presunto agente causal y el tratamiento de sostén son las medidas iniciales a tomar, las estrategias terapéuticas complementarias siguen siendo controvertidas en la población pediátrica. Se requieren nuevos estudios que evalúen la efectividad de las distintas variables de tratamiento, a fin de disminuir la morbimortalidad y la presencia de secuelas a corto y largo plazo en los niños afectados.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol