Caso Clínico: 

Se presenta un hombre de 37 años, con antecedente de psoriasis de 8 años de evolución, controlada pobremente con terapia tópica, se internó por sospecha de Síndrome de Stevens Johnson.  Se inteconsultó a dermatología para diagnóstico y manejo.  El paciente se quejaba de empeoramiento de su psoriasis en los meses que condujeron a su admisión.  El paciente refirió que 2 meses previos a la admisión se había autoadministrado una dosis desconocida de metotrexato que se la dió su hermana, una médica de Perú.  La dosis de metotrexato fue tolerada sin efectos adversos con mejoría leve en sus placas de psoriasis.  Siete días previos a la admisión, se autoadministró una segunda dosis de metotrexato enviada por su hermana de Perú.  Tres días posteriores a la segunda dosis de metotrexato, el paciente notó incremento del eritema de las placas de psoriasis, dolor de espalda, edema facial y erosiones orales.  Los síntomas empeoraban con odinofagia y disfagia y observó una nueva erupción pustular en pecho y cara.  El paciente negaba antecedentes de herpes simple, diarrea, disuria, hematuria, o el uso de otras terapias concomitantes, especialmente antibióticos o antiinflamatorios no esteroideos.

El exámen físico reveló distrés moderado y disconfort con edema difuso en cara, más pronunciado en áreas periorales y periorbitales.  Se observaban costras y fisuras de los labios y erosiones en paladar duro y blando, lengua y mucosa bucal.  Estaba presente el eritema palmar.
Se evidenciaba una erupción pustular difusa con costras en los pliegues nasolabiales, mejillas, pecho, espalda y cuello.  Se observaba una mezcla de lesiones de psoriasis en gotas y en placas que ocupaban el 15% de la superficie corporal incluyendo tronco, brazos, y extremidades inferiores (fig 1y 2). 

Figura 1.  Erosiones de lengua y labios con costras y fisuras.

Figura 2.  Pústulas en pecho sobre una base eritematosa.

No presentaba compromiso de conjuntivas ni genitales, ni se observaban ampollas ni vesículas.  El signo de Nikolsky era negativo.
El laboratorio basal reveló recuento de glóbulos blancos 5.1 CMM (4-10/CMM), granulocitos 76 % (40-73%), eosinófilos 2.8% (0-6%), hemoglobina 14.8 G/DL (13.5-17 G/DL) y plaquetas 157/CMM (150-400/CMM).  La química basal reveló una creatinina elevada de 2.7 mg/dl (0.7-1.70 mg/dl) y elevación sutil de los tests de función hepática con nivel de fosfatasa alcalina de 73 u/l (34-122 u/l), alaninoaminotranferasa de 262 u/l (9-51), y aspartato aminotranferasa de 136 u/l (13-40 u/l), el análisis de orina dentro de límites normales.
Con éstos hallazgos, el diagnóstico diferencial inicial incluyó reacción de hipersensibilidad a drogas, toxicidad por metotrexato, pustulosis exantemática aguda generalizada, psoriasis pustulosa.  La biopsia se realizó de una pústula del pecho.
La biopsia reveló un patrón de interfase con queratinocitos necróticos y una pústula intraepidérmica con neutrófilos y eosinófilos asociados (figs 3 y 4).

Figura 3.  Biopsia cutánea del cuello (H&E).  Abceso neutrofílico folículo-céntrico, dermatitis de interfase con acantosis epidérmica y exocitosis de linfocitos.  Queratinocitos disqueratóticos en las membranas superficiales y basal de la epidermis.  En la dermis infiltrado inflamatorio linfohistiocítico perivascular e intersticial con abundantes eosinófilos.

Figura 4.  Biopsia de piel de pecho (H&E).  Espongiosis eosinofílica con degeneración vacuolar basal y numerosis queratinocitos disqueratósicos.

Al día siguiente, el paciente presentaba cambio en la morfología de las lesiones preexistentes de psoriasis, que desarrollaron escaras violáceas necróticas.  El paciente requirió oxígeno por cánula nasal y las lesiones orales empeoraron (figs 5 y 6).

Figura 5                                                              Figura 6

Figura 5 y 6.  Necrosis y ulceración de placas de psoriasis en piernas bilateral.

El laboratorio de seguimiento reveló elevación de los tests de función hepática, elevación persistente de creatinina, y pancitopenia con glóbulos blancos 1.0/CMM (4-10/CMM), hemoglobina 12.6 G/DL (13.5-17.0 G/DL) y plaquetas 126/CMM (150-400/CMM).

Con el interrogatorio del paciente y familiares se reveló que el paciente había recibido antibióticos en las semanas previas a la internación, había recibido azitromicina y trimetropima/sulfametoxazol inmediatamente previo a la internación.  Además de metotrexato intravenoso.  Se habría inyectado más de 20 mg.
Con ésta nueva información y los hallazgos de mucositis, neutropenia, hepatitis aguda e insuficiencia renal aguda, se le diagnosticó al paciente toxicidad aguda por metotrexato dos días posteriores a la internación en el hospital.  Aunque el paciente había recibido metotrexate 9 días previos y el nivel sérico de metotrexato era menor de 0.05 MCMOL/L, se decidió tratarlo de manera agresiva.  Se inició inmediatamente leucovorina /ácido folínico) 150 mg intravenoso por 2 dosis y luego 50 mg cada 6 horas con fluidos intravenosos y alcalinización de las orina con bicarbonato de sodio.

El paciente continuó con pancitopenia, neutropenia febril, empeoramiento de la función renal y diarrea con hipotensión episódica por lo que recibió neupogen, plasma fresco congelado, y terapia con antibióticos de amplio espectro.  Se trasladó a terapia intensiva requirió intubación.  El paciente falleció a los 9 días posteriores a la admisión en el hospital, 15 días luego de la automedicación con metotrexato intravenoso.
El metotrexato, un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de ADN y ARN por unión a la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), es ampliamente usado en el tratamiento de las enfermedades proliferativas desde las neoplasias hasta la psoriasis.

La toxicidad del metotrexato se manifiesta de varias formas hepatotoxicidad, toxicidad pulmonar, enfermedad renal aguda, estomatitis, ulceración/erosión del tracto gastrointestinal, y pancitopenia.
Además de éstas manifestaciones, el metotrexato puede causar efectos adversos cutáneos raros incluyendo sensación de quemazón de la piel, desprendimiento en puntos de presión, mucositis severa y síndrome de Stevens-Johnson.

Desde 1967, al menos se han reportado 17 casos de erosiones cutáneas relacionadas con la toxicidad al metotrexato, en la mayoría de los casos, algunas sobre patología cutánea como psoriasis más comúnmente, previa a la ulceración.  Se han descripto dos patrones clínicos distintos de ulceración.  Ulceración tipo I se caracteriza por una erosión dolorosa sobre una placa de psoriasis rápidamente luego de iniciar el metotrexato.  Ulceración tipo II ocurre en piel no afectada por psoriasis pero afectada por otras patologías (ej dermatitis por estasis), con relación variable a la duración de la terapia con metotrexato.  Rara vez, se ha descripto ulceración por metotrexato en ausencia de dermatitis subyacente.

Se piensa que la erosión dolorosa en placas de psoriasis representa un signo cutáneo temprano de toxicidad.  La evidencia que soporta ésta teoría es por la histología de la biopsia de piel tomadas del borde de las erosiones, que muestran hiperqueratosis, hipergranulosis, e hiperplasia epidérmica como así también cambios consistentes con un efecto tóxico directo en la epidermis, como edema en las células epidérmicas con disminución de la tinción nuclear y citoplasmática, células vacuoladas o disqueratósicas y necrólisis epidérmica.  Se piensa que éstas células epidérmicas hiperproliferativas en las placas de psoriasis toman más el metotrexato que las células normales y son más susceptibles a sus efectos tóxicos.

En éste paciente la mucositis y el cambio en las placas aparecieron entre los 3 y 7 días luego de la exposición y la depresión máxima de leucocitos y plaquetas ocurrió aproximadamente 1 semana luego de la administración.  Las placas de psoriasis cambiaron su morfología, desarrollando escaras violáceas necróticas previas al inicio de la inmunosupresión.  Este hallazgo rara vez ha sido reportado y sugieren que la toxicidad por metotrexato puede presentarse inicialmente como necrosis en placas previas de psoriasis, y puede servir como una clave diagnóstica adicional de una inminente toxicidad por metotrexato.

Reportes previos han descripto episodios de ulceración en la piel en pacientes que iniciaron recientemente metotrexato o en pacientes con terapia crónica que experimentaron un aumento de dosis escalonada.  Aunque la ulceración cutánea se observó con dosis estándar de metotrexato, a diferencia de reportes previos, el paciente reportado recibió dosis supraterapéuticas de metotrexato previo a la ulceración necrótica.  Los factores de riesgo para erosiones cutáneas incluyen ancianos, uso concomitante de AINES, y disfunción renal.
Aunque al principio el paciente negó el uso concomitante de trimetropima/sulfametoxazol, luego manifestó su uso en la semana previa a la admisión.  Las sulfonamidas pueden causar interacciones significativas con el metrotexato.  Las sulfonamidas interfieren con la excreción renal de metotrexato y desplaza al metotrexato de las proteínas plasmáticas incrementando los niveles séricos.  Además, la trimetropima/sulfametoxazol tiene una toxicidad sinérgica con el metotrexato.  Por lo tanto, la combinación de éstas dos drogas probablemente contribuyó a la toxicidad de metotrexato en éste paciente. 

El tratamiento de las erosiones cutáneas es de soporte porque las erosiones cutáneas tienden a curar rápidamente en 1 o 2 semanas luego de suspender o disminuir la dosis de metotrexato.  Ante la evidencia de mielosupresión significativa se debe iniciar tratamiento con leucovorina inmediatamente, una coenzima de folato funcional que pasa por alto la inhibición de DHFR.  El tratamiento de soporte con hidratación intravenosa, alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio, y dosis altas de leucovorina son efectivos en el manejo de la toxicidad aguda.  Desafortunadamente, como ocurrió en éste paciente si la leucovorina no se administra a las 24 horas de la dosis tóxica de metotrexato los efectos pueden ser irreversibles.

Este caso, ilustra la importancia de reconocer los signos clínicos de la toxicidad por metotrexato e iniciar la terapia lo antes posible.  Es importante resaltar que los pacientes que usan metotrexato deben evitar la trimetropima-sulfametoxazol.  En éste paciente, la evidencia de toxicidad por metotrexato incluyó el hallazgo de mucositis, pero también la rara reacción cutánea en las placas de psoriasis como la necrosis y la ulceración.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.

Con respecto a los signos de toxicidad conocidos del metotrexato, se han descripto raros efectos adversos cutáneos.  Estos signos cutáneos pueden proveer la clave para el diagnóstico de toxicidad y facilitar la terapia temprana agresiva.  Se describió el caso de un hombre de 37 años, con diagnóstico de psoriasis que desarrolló signos y síntomas de toxicidad aguda por metotrexato luego de recibir una dosis desconocida de metotrexato intravenoso.  El paciente experimentó un cambio en la morfología de las placas de psoriasis preexistentes, que se hicieron ulceradas y necróticas la semana siguiente a la aplicación de metotrexato.  Rápidamente luego del desarrollo de las erosiones cutáneas, el paciente manifestó pancitopenia, que lo condujo a la muerte.  La ulceración y necrosis de las placas de psoriasis pueden servir cono un precursor de la pancitopenia amenazante para la vida en pacientes con toxicidad aguda por metotrexato.

♦Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello