El metotrexato es un tratamiento ampliamente usado en psoriasis.  Los efectos adversos conocidos incluyen toxicidad hepática, efectos gastrointestinales, y supresión de la médula ósea.  Menos comúnmente, la toxicidad por metotrexato se ha asociado con ulceración de las placas de psoriasis.  Se reportan dos casos de toxicidad por metotrexato que se presenta como placas de psoriasis ulceradas y supresión de la médula ósea.

Caso 1

Hombre de 52 años con antecedentes de psoriasis de 13 años de evolución y artritis psoriásica, consulta por la presencia de placas de psoriasis ulceradas de 2 semanas de evolución asociadas a fiebre, nauseas y úlceras orales.  Presentaba hipertensión, diabetes y enfermedad renal crónica (creatinina 138 mmol/L).  Recibió metotrexato por 2 años y la serología de hepatitis B se positivizó.

El paciente se perdió del seguimiento pero continuó recibiendo metotrexato 3.75 mg 3 veces un día a la semana (11.25 mg/semana).  No recibía ácido fólico.

Clínicamente, el paciente estaba febril y deshidratado.  El exámen reveló una mucositis oral extensa con erosiones y dolor con placas eritematosas con bordes ulcerados en cara, tronco y miembros (fig 1).  Los estudios de laboratorio mostraron leucopenia (hemoglobina 10.4 gm/dL, glóbulos blancos 0.8 x 109, plaquetas 49 x 109) y deterioro de la función renal.  Las enzimas hepáticas y niveles de metotrexato (0.05 mmol/L) estaban dentro de límites normales.

Basado en los hallazgos previos, se diagnosticó toxicidad al metotrexato.  Se administró ácido folínico 25 mg por 6 horas por 14 días y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) por 3 días.  Los glóbulos blancos y las plaquetas normalizaron y las úlceras curaron en 10 días.

A

B

Figura 1 (a) Placas de psoriasis ulceradas en pecho y abdomen.. (b) Placas de psoriasis ulceradas en la espalda.

Caso 2

Se presentó a la consulta una mujer de 50 años con antecedentes de psoriasis de 5 años de evolución, con un brote agudo de lesiones cutáneas dolorosas de 1 semana de evolución asociada a fiebre.  La paciente presentaba antecedentes de diabetes e hipertensión.  Recibía metotrexato 2.5 mg cada 12 horas por semana (5mg/semana) que se incrementó a 7.5 mg cada 12 horas por semana (15 mg/semana).  No recibía suplemento de ácido fólico.

Clínicamente, se presentaba febril y deshidratada.  Presentaba placas anulares extensas eritematosas y dolorosas, con bordes costrosos en cuero cabelludo, cara, tronco y miembros.  Los laboratorios revelaron pancitopenia (hemoglobina 11.5 gm/dL, glóbulos blancos 2.6 x 109, plaquetas 114 x 109) con enzimas hepáticas elevadas (alanino amino transferasa (ALT) 187 UI/L).  La función renal y perfil de coagulación eran normales.  Los niveles de metotrexato sanguíneos eran menores de 0.2 mmol/L.

Se diagnosticó toxicidad por metotrexato.  Se suspendió el metotrexato y se administró ácido fólico 5 mg día.  El recuento de glóbulos blancos normalizó luego de 2 días mientras que los niveles de plaquetas y ALT retornaron a la normalidad luego de 10 días.  Todas las úlceras curaron a las 2 semanas.

Aunque potencialmente tóxico, el metotrexato, ha sido utilizado por dermatólogos por décadas con monitoreo cuidadoso.  El metotrexato se une intracelularmente a la dihidrofolato reductasa, inhibiendo la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato que es importante en la síntesis de purina.  El metotrexato depleciona las reservas intracelulares de folato activado interrumpiendo la síntesis de ADN, ARN y proteínas.  El suplemento con ácido fólico o ácido folínico puede reducir la toxicidad del metotrexato, específicamente los efectos hepáticos y gastrointestinales y úlceras orales, sin reducir la eficacia.

El metotrexato se excreta principalmente por los riñones, y más del 80% de la droga se elimina vía filtración glomerular y secreción tubular.

La ulceración cutánea de las placas de psoriasis puede deberse a un consumo mayor de metotrexato por las placas hiperproliferativas comparado con piel normal.  Sin embargo, existen reportes de casos de ulceración cutánea que ocurren en otros sitios además de las placas de psoriasis.

En la literatura desde 1976-96, Pearce y Wilson encontraron 17 pacientes con erosiones cutáneas secundarias a toxicidad por metotrexato.  Los factores de riesgo más comunes de toxicidad era alteración de la dosis de metotrexato o iniciarlo luego de insuficiencia renal, uso concomitante de drogas antiinflamatorias no esteroideas, ancianos, infección y brote de psoriasis pustulosa.  Otras drogas pueden incrementar la toxicidad por metotrexato por disminución de la eliminación (antiinflamatorios no esteroideos, penicilina y ciclosporina), desplazando el metotrexato de de los sitios de unión a proteínas (salicilatos, fenitoína), toxicidad sinérgica (trimetroprima sulfametoxazol, etanol), y acumulación de metotrexato intracelular (dipiridamol).

Ambos pacientes presentaban riesgos similares a los previamente descriptos.  El paciente 1 presentaba diabetes subyacente y enfermedad renal crónica.  Había recibido analgésicos por artritis psoriásica que podría incrementar el riesgo de toxicidad por metotrexato.  No estuvo conforme con el seguimiento y reinstauró metotrexato luego de haberlo discontinuado.

El paciente 2 presentaba antecedentes de diabetes y un incremento reciente de la dosis de metotrexato.

Ambos pacientes recibieron metotrexato en dosis divididas semanales acorde al esquema terapéutico de Weinstein y Frost.

Se ha reportado que el metotrexato administrado diariamente puede ocasionar ulceración de las pacas de psoriasis, mientras que las dosis semanales no causarían ese afecto adverso.  Actualmente no se considera tan útil administrar la droga en 3 dosis semanales ya que este régimen puede asociarse con un elevado porcentaje de error por parte del paciente.

Debido que el metotrexato en dosis divididas puede ocasionar errores, esto puede producir un riesgo incrementado de toxicidad cutánea.

El metotrexato se suspendió en los pacientes presentados.  A la paciente 2 se le administró 5 mg de ácido fólico diarios mientras que el paciente 1 recibió ácido folínico intravenoso y G-CSF por la toxicidad de la médula ósea. 

El cuidado de la piel consistió en la limpieza diaria con solución salina normal y gasas de parafina con curación eventual de las úlceras.

La ulceración cutánea por toxicidad a metotrexato, aunque rara, debería sospecharse especialmente en pacientes con factores de riesgo asociados.  El reconocimiento temprano y el tratamiento apropiado disminuye la morbilidad de éstos pacientes.

¿Qué aporta este artículo a la práctica dermatológica?.

La toxicidad por metotrexato es una causa conocida de erosiones de las placas de psoriasis existentes, aunque es rara.  Se describen dos pacientes que desarrollan placas de psoriasis ulceradas dolorosas como signo de presentación de toxicidad por metotrexato y se revisan los factores de riesgo asociados a esta manifestación.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodríguez Rivello