Introducción

Los sarcomas de tejidos blandos retroperitoneales (STBR) son neoplasias relativamente raras, ocurriendo con una incidencia de aproximadamente 1.000 casos nuevos anualmente en los Estados Unidos y siendo responsables del 10% al 15% de los sarcomas de tejidos blandos (STB). Los STBR pueden mostrar una miríada de tipos histológicos, con conductas biológicas dispares [1-3]. La resección radical sigue siendo la piedra angular de una terapia efectiva para los STBR. A pesar de la amplia aplicación de las resecciones retroperitoneales extensas, el pronóstico post-resección de los pacientes con STBR es difícil de determinar basado sólo en los sistemas actuales de estadificación. Esto puede ser el resultado, en parte, de la aplicación uniforme de los sistemas de estadificación de los STB a través de múltiples histologías y regiones anatómicas.

El sistema actual del American Joint Committee on Cancer (AJCC) [4] se aplica a todos los STB y descansa sobre el tamaño del tumor, profundidad, grado histológico, estado de los ganglios linfáticos y la presencia de enfermedad metastásica. Muchas de esas variables de estadificación pueden no ser clínicamente relevantes para los pacientes con STBR, dada su propensión al gran tamaño tumoral, localización profunda inherente y distribución histológica. El objetivo de este estudio fue analizar los factores predictivos de recidiva y sobrevida para los pacientes con STBR resecados. Los autores partieron de la hipótesis de que una clasificación basada en la histología [5] podría ser útil para predecir los resultados en los pacientes con STBR.

Material y métodos

Los autores emprendieron una revisión retrospectiva, aprobada por el comité institucional de revisión, de pacientes consecutivos con STBR histológicamente confirmado, primario, no metastásico, que fueron sometidos a resección con intención curativa, desde enero de 1992 hasta diciembre de 2007. Todos los pacientes fueron sometidos a evaluación multidisciplinaria y resección, en la División de Cirugía Oncológica de la Universidad de Louisville. En todos los casos, se efectuó una resección quirúrgica agresiva con el objetivo de lograr la resección total macroscópica, definida como resección completa por el cirujano actuante. Cuando estuvo indicado, se realizó resección multivisceral. La quimioterapia o radiación adyuvantes fueron aplicadas selectivamente, a discreción del equipo multidisciplinario. Se revisaron los reportes anatomopatológicos originales y el diagnóstico histopatológico primario, de acuerdo con lo descrito por Anaya y col. [5], en 3 subgrupos: tumores lipomatosos atípicos (TLA) [6], tumor lipomatoso no atípico liposarcoma (LSC no-TLA) u “otros”.

El agrupamiento por estadios de la AJCC (7° edición) [4] fue determinado para cada paciente, basado en el tamaño del tumor, localización, grado, estado de los ganglios linfáticos y grado tumoral. El tamaño fue determinado por el examen anatomopatológico macroscópico o por imágenes de sección transversal. Todos los STBR fueron considerados como profundos, para los propósitos de la estadificación AJCC. El grado fue determinado por la revisión anatomopatológica después de la resección y clasificado usando un sistema ya sea de 2 grados (por ej., alto versus bajo grado) o de 3 grados (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer [7]). El estatus de resección fue  determinado por una revisión del protocolo operatorio. Los registros fueron revisados en búsqueda de antecedentes de uso de quimio o radioterapia. La sobrevida libre de enfermedad (SLE) fue definida como el tiempo desde el tratamiento definitivo hasta cualquier recidiva. La sobrevida global (SG) fue definida como el tiempo desde el tratamiento definitivo hasta la muerte.

La computación estadística fue realizada con el programa  PASW 18 (IBM Corp, Somers, NY) y el SAS 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC). Los grupos fueron comparados utilizando análisis de varianza. La SLE y la SG fueron calculadas utilizando el método de Kaplan-Meier [8], y comparadas empleando la prueba de log-rank. La significación estadística fue inferida para una P < 0,05. El análisis univariado fue realizado utilizando la prueba de log-rank para comparar la SLE y la SG. Las variables asociadas con diferencias en la SLE y SG (P < 0,20) fueron ingresadas en un modelo multivariado de riesgos proporcionales (Cox) [9], para identificar a los predictores de SLE y SG disminuidas.

Resultados

Características de los pacientes y de los tumores
Un total de 60 pacientes consecutivos con STBR primarios, no metastásicos, que fue sometido a resección con intención curativa, fue incluido en este análisis. La Tabla 1 brinda la distribución y clasificaciones histológicas. La mayoría de los STBR fue clasificada como “otros” (62%), siendo el tipo histológico más común los leiomiosarcomas (31%), seguido  por los TLA (27%) y los LPS no-TLA (12%).

• TABLA 1: Distribución histológica de pacientes con STBR primarios (n = 60)

La Tabla 2 detalla las características de los pacientes, tumor y tratamiento en esta serie. Los pacientes tuvieron entre 17 y 87 años, con una media para la edad de 57 años. No hubo diferencia en la edad entre los 3 grupos histológicos La distribución de pacientes masculinos y femeninos no fue estadísticamente diferente entre los agrupamientos histológicos.

• TABLA 2: Características de pacientes, tumor y tratamiento por agrupamiento histológico

El tamaño medio del tumor en esta serie fue de 18,1 cm, yendo desde los 2 cm a los 75 cm. Los tumores clasificados como TLA tendieron a ser más grandes que aquellos clasificados tanto como LSC no_TLA o como otros (P < 0,01). Sólo 10 pacientes (6%) se presentaron con un STBR midiendo 5 cm o menos.

El 53% de los pacientes tenía tumores de bajo grado, con el 50% de los tumores de bajo grado clasificado como TLA. La diferencia estadísticamente significativa ente los 3 agrupamientos histológicos (P < 0,001) se produjo por el hecho de que todos los TLA fueron de bajo grado por definición. No hubo diferencia significativa en la distribución de grado tumoral entre los LSC no-TLA y el grupo de otros (P = 0,7).

Dos pacientes recibieron quimioterapia neoadyuvante. Ningún paciente recibió radioterapia preoperatoria. El 13% de los pacientes (n = 8) recibió quimioterapia adyuvante. La radioterapia adyuvante fue usada en el 25% de los pacientes. El uso de quimioterapia o radioterapia adyuvantes no fue estadísticamente diferente entre los 3 grupos histológicos (P = 0,51 y 0,27, respectivamente).

La resección total macroscópica fue exitosa en el 97% de los pacientes, con un 17% que requirió resección concomitante de órganos. Las tasas de resección total macroscópica o de resección de órganos, no fueron estadísticamente diferentes entre los 3 grupos histológicos (P = 0,2 y 0,95, respectivamente).

Análisis de la sobrevida

La media del seguimiento para esta serie fue de 24 meses (rango 7-111 meses). Los resultados del análisis univariado se muestran en la Tabla 3. Los predictores univariados de SLE aumentada a 5 años, incluyeron una resección total macroscópica exitosa (52% en contraste con 8%; P = 0,001), con una tendencia hacia una SLE aumentada observada para los tumores de grado alto (G2/G3) comparado con los de grado bajo (G1) (49% en contraste con 26%, P = 0,06). El tamaño del tumor, la quimio o radioterapia adyuvante, el agrupamiento por estadios AJCC y el agrupamiento histológico no se asociaron con diferencias en la SLE (P > 0,10). La variable del tamaño del tumor fue dicotomizada a 14 cm, basado en la media del tamaño tumoral en esta serie. Cuando se trató como una variable continua o dicotomizada a 5 cm por la estadificación T del AJCC, no se encontró una asociación significativa con la SLE (P > 0,3).

• TABLA 3: Análisis univariado de las variables asociadas con SLE y SG

* Seguimiento a 5 años aún no obtenido

Cuando se evaluó la SG a 5 años, el agrupamiento histológico de 3 grados mostró una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida, entre el grupo TLA, el grupo del LSC no-TLA y el grupo de otros (P = 0,017). El tamaño del tumor, grado, estatus de resección, quimio o radioterapia adyuvante y agrupamiento por estadio AJCC no fueron predictores estadísticamente significativos de la SG (P = 0,08).

Los resultados del modelo multivariado de regresión de riesgos proporcionales incluyendo predictores univariados de SLE y SG (P ≤ 2) están detallados en la Tabla 4. En el análisis multivariado, la resección total macroscópica predijo una SLE mejorada (tasa de riesgo [TR] = 2,27, P = 0,01), mientras que el grado, quimio o radioterapia adyuvantes, estadio AJCC y agrupamiento histológico no lo hicieron (P > 0,11).

• TABLA 4: Análisis multivariado de la SLE y SG

Se halló que el agrupamiento histológico fue un predictor estadísticamente significativo de la SG, con predicción de disminución de la SG para los agrupamientos histológicos de LSC no-TLA (TR = 13,2, P = 0,02) y otros (TR = 5,5, P = 0,05). El tamaño tumoral, radioterapia adyuvante y estadio AJCC no predijeron diferencias en la SG:

Conclusiones

La categorización de los pacientes basada en el conocimiento de la conducta de la enfermedad, se ha convertido en una herramienta esencial para dirigir eficientemente la terapia oncológica. Las mejoras en los sistemas de estadificación pueden ayudar para un asesoramiento más significativo para el paciente, la asignación de modalidades de tratamiento postoperatorio, asignación para ensayos clínicos, comparaciones entre instituciones a lo largo del tiempo, establecimiento de regímenes de seguimiento alejado y la posible identificación de blancos para futuros tratamientos [10-12]. La imposibilidad de los sistemas actuales de estadificación para reconocer las características únicas del STBR, representa un obstáculo para la planificación operatoria y el pronóstico. La división de los STBR en 3 clases histológicas, como fuera sugerido por Anaya y col. [5], brinda un método práctico y de fácil aplicación para el pronóstico de los pacientes con STBR. Esos datos muestran una diferencia en la historia natural / comportamiento biológico de los STBR cuando son estratificados por clase histológica, con un peor pronóstico para los no TLA y otras histologías, cuando se los compara con los TLA.

Múltiples factores, además de la histología del tumor, son importantes para predecir la historia natural de los STBR. Esto ha sido reflejado en los sistemas de estadificación alternativos y nomogramas propuestos [10,13-16]. En ausencia de herramientas de pronóstico individuales genéticas o a nivel molecular ampliamente disponibles, un sistema basado en 3 grados histológicos, brinda una construcción útil y simple para los profesionales enfrentados con el desafío de tratar pacientes con STBR.

Interesantemente, el tamaño puede no ser un factor pronóstico importante en el STBR. En esta serie, el tamaño tumoral, cuando se lo trató como una variable continua o dicotomizada, falló para predecir tanto la SLE como la SG. Este hallazgo también fue señalado en un estudio de STBR basado en población, realizado por Nathan y col. [17] y está en contradicción con los sistemas actuales de estadificación, que usan el punto de corte de 5 cm para definir los tumores T1/T2. Como se halló en este y otros trabajos previos [2,3,17,18], los STBR tienden a ser más grandes al momento de presentación, siendo los STBR < 5 cm relativamente infrecuentes (10% en esta serie), limitando la utilidad de la estadificación AJCC STB actual para los STBR. La resección total macroscópica sigue siendo la piedra angular de la terapia local para los pacientes con STBR. El hallazgo de una SLE mejorada con la resección total macroscópica exitosa no es sorprendente y está en concordancia con reportes previos.

Este estudio tiene limitaciones relacionadas con el tamaño de la muestra y su naturaleza retrospectiva. Adicionalmente, estos datos son reflejo de pacientes resecados quirúrgicamente y pueden no ser aplicables a los pacientes no resecables, a aquellos con enfermedad recidivada o aquellos sin un diagnóstico tisular definitivo. Además, los desvíos en la selección para la aplicación de terapias quirúrgicas y adyuvantes son inevitables en este tipo de análisis.

En resumen, aunque el sistema de estadificación de la AJCC tiene varios defectos cuando se aplica a los STBR, la mayoría de ellos serán “grandes”, todos serán “profundos” y todas las histopatologías de los STBR son tratadas idénticamente, a pesar de claras diferencias en la historia natural de las histologías mostradas en este trabajo y en análisis previos. Los esfuerzos futuros en la estadificación de los STB deberían ir más allá de la estadificación TNM tradicional, deberían reconocer a los STBR como un grupo distinto de enfermedades y deberían considerar las diferencias inherentes en el pronóstico, entre las histologías de los STBR. Los STBR comprenden claramente un espectro de enfermedades con historias naturales ampliamente variables. Yendo hacia adelante, los autores se unen al coro de investigadores que reconocen la importancia de la inclusión del tipo histológico en los futuros sistemas de estadificación para los STBR.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

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