Introducción

Las fisuras anales son un problema común y doloroso. Sin embargo, existe mucha controversia sobre la opción ideal de tratamiento para las mismas. La crema de diltiazem y la toxina botulínica A (TBA) son nuevos agentes promisorios en el tratamiento de las fisuras anales.

El diagnóstico de las fisuras anales es relativamente fácil. Un desgarro en el epitelio escamoso del ano es usualmente encontrado en la línea media posterior [1,2]. El prurito perianal, sangrado y dolor, son los síntomas principales y ocasionan un gran malestar [3]. Aunque la etiología de la fisura anal permanece incierta, se asume que el dolor ocasiona una presión esfinteriana aumentada, que conduce a la isquemia del esfínter anal [4]. Por consiguiente, se ingresa en un círculo vicioso que impide el proceso de curación [1,5].

El alivio del aumento de la presión del esfínter anal se ha asociado con el alivio del dolor y la curación y, por lo tanto, es el objetivo primario del tratamiento [2,6]. Ello puede lograrse mediante una esfinterotomía química o quirúrgica. La esfinterotomía lateral interna (ELI) es altamente eficiente y logra la curación de la fisura en más del 90% de los pacientes. Sin embargo, es importante señalar que hasta un 9% de los pacientes experimentan incontinencia como consecuencia de ese procedimiento [7]. La aplicación tópica del trinitrato de glicerina (TNG) y del dinitrato de isosorbide (DNI), ambos dadores de óxido nítrico (ON), resulta en una tasa considerablemente baja de curación, de aproximadamente un 65%. También se ha reportado que el tratamiento con TNG y DNI provoca cefalea como un efecto colateral, llevando a que muchos pacientes lo descontinúen [5-8]. En los últimos años, 2 productos nuevos promisorios, el diltiazem tópico y la TBA, fueron evaluados en ensayos prospectivos y randomizados. Tanto la TBA como el diltiazem causan relajación del tono muscular; mientras que la TBA bloquea la liberación de acetilcolina desde las terminales nerviosas presinápticas, el diltiazem es un bloqueador de los canales de calcio [9-11]. Se halló que la TBA y el diltiazem eran iguales o superiores como donantes de ON, en el tratamiento de las fisuras anales, considerando el tiempo para la curación [10,11]. Además, en relación con los efectos colaterales y, en particular, con la cefalea, tanto la TBA como el diltiazem demostraron  ser mejores opciones de tratamiento cuando se los comparó con otros donantes de ON [12].

En este trabajo, los autores presentan los resultados de un ensayo randomizado comparando los efectos del diltiazem en crema y de la TBA en el tratamiento de las fisuras anales. Hasta donde llega su conocimiento, este es el primer ensayo randomizado doble ciego entre la crema de diltiazem y la TBA en el tratamiento de las fisuras anales crónicas.
 
Pacientes y métodos

Este estudio fue un ensayo prospectivo, randomizado, doble ciego con 2 ramas. Todos los pacientes consecutivos con fisura anal crónica atendidos ambulatoriamente en el Diakonessenhuis Hospital, entre junio de 2005 y mayo de 2009 fueron elegibles para su inclusión en el estudio.

Para ser incluido en el estudio, el diagnóstico del paciente fue confirmado primero por un cirujano colorrectal experimentado, quien efectuó un examen físico cuidadoso del canal anal. Luego, los pacientes fueron incluidos en el estudio, después de brindar un consentimiento informado. El aspecto típico de una fisura anal es un desgarro longitudinal o una úlcera ovoide crónica en el epitelio escamoso del canal anal, mostrando en ocasiones las fibras blancas del esfínter interno. La ubicación de la fisura es en la línea media posterior, pero también pueden ocurrir en la línea media anterior. Un indicador externo en la piel (pilote centinela) puede estar presente en el extremo inferior de la fisura y una papila agrandada (hipertrófica) puede estar presente en el extremo superior. La fisura fue considerada como crónica, si los síntomas persistían por más de 4 semanas,

Los criterios de exclusión fueron: hipersensibilidad a la TBA o el diltiazem, enfermedad cardíaca, enfermedad muscular crónica, embarazo o falta de eficiencia en el lenguaje holandés. Los pacientes fueron asignados al azar a 1 de los 2 grupos de tratamiento. La randomización en bloque fue hecha por un farmacéutico antes de comenzar el ensayo. Los días de tratamiento fueron randomizados para para TBA o diltiazem al azar. De esa manera, todos los pacientes tratados en el mismo día podían ser sometidos al mismo tratamiento, para maximizar el uso eficiente de la TBA, dado que 1 ampolla de TBA se empleó para 4 pacientes. El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética Médica y registrado en el Dutch Trial Register (parte del Dutch Cochrane Centre) como NTR1012.

Los pacientes recibieron crema de diltiazem al 2% (Anoheal®; S.L.A. Pharma, Reino Unido) combinado con una inyección de placebo, o una inyección de 0,2 ml (20 IE) de TBA (Botox®; Allergan, Holanda) combinado con una crema de placebo. La crema de diltiazem no está disponible en Holanda como una droga de marca registrada. Por lo tanto, la preparación de la crema de diltiazem y de la crema de placebo fue hecha por un fabricante extranjero. Se aconsejó a los pacientes que se aplicaran la crema justo dentro del ano, 2 veces al día, durante 3 meses. La TBA fue inyectada a izquierda o derecha, dentro del surco interesfintérico en la parte lateral del esfínter interno durante el examen rectal, con el paciente en posición genupectoral. A los 1, 2, 3 y 12 meses del seguimiento alejado, se evaluaron las quejas de los pacientes relacionadas con la fisura anal y los efectos colaterales del tratamiento, mediante un cuestionario. El dolor fue graduado sobre una escala visual análoga, yendo desde 0 (ausencia de dolor) a 10 (dolor insoportable). En cada visita, los pacientes fueron sometidos a examen físico para evaluar el proceso de curación. La continencia fecal fue analizada basalmente y durante el seguimiento. Se efectuó distinción entre incontinencia para gases, líquidos o sólidos.

Durante el ensayo, el código de randomización no estuvo disponible para el cirujano ni para el paciente.

El objetivo final primario del estudio fue la curación de la fisura después de 3 meses, lo que se definió como la epitelización o la cicatrización macroscópica de la fisura. Los objetivos finales secundarios fueron los efectos colaterales, puntaje de dolor y costos del tratamiento. Los pacientes fueron analizados de acuerdo con el principio de intención de tratamiento. El tratamiento fue considerado exitoso si la fisura había curado dentro de los 3 meses. En caso de dolor insoportable persistente durante el período del estudio, se les ofreció a los pacientes un tratamiento adicional (ya sea diltiazem, DNI o ELI, en un rango consecutivo de opción terapéutica). Esos pacientes fueron enlistados como no respondedores pero – no obstante – fueron analizados siguiendo en principio de intención de tratamiento.

Para probar la ventaja de la TBA sobre la crema de diltiazem en el tratamiento de la fisura anal, el poder de cálculo se basó en un poder estadístico del 80% y en un nivel de significación de P <0,050, asumiendo una tasa de éxito para el diltiazem y la TBA del 70% y 90%, respectivamente.

Para corregir la pérdida de pacientes durante el seguimiento alejado los autores extendieron el período de investigación para incluir un 15% más de pacientes. El análisis estadístico fue realizado utilizando la prueba de 2 para los resultados clínicos y una prueba apareada de t de Student para comparar los puntajes de dolor antes y después del tratamiento. El análisis fue realizado utilizando el programa SPSS versión 15 (SPSS, Chicago, IL). Un valor de P <0,05 fue considerado como indicador de significación estadística.

Resultados

Durante el período en estudio, se presentaron 686 pacientes con fisura anal en el hospital. Eventualmente, un total de 134 pacientes fueron enrolados en el ensayo, con 60 asignados al azar para recibir una inyección de TBA y 74 asignados para recibir diltiazem en crema. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en relación con la edad, género, duración de los síntomas y características de la fisura (Tabla 1). Después de 4 semanas, la curación de la fisura ocurrió en 15 de 60 pacientes (25%) en el grupo de TBA y en 10 de 74  pacientes (14%) en el grupo de diltiazem (P = 0,073). A los 3 meses, la fisura había curado en 26 de 60 pacientes (43%) en el grupo de TBA y en 32 de 74 pacientes (43%) en el grupo de diltiazem (P = 0,992). Después de 3 meses, la fisura anal no había curado en 26 y 35 pacientes en el grupo de TBA y de diltiazem, respectivamente. Los pacientes que no curaron después de 3 meses, o bien continuaron con diltiazem u otro donante de ON (en caso de prurito perianal), o fueron sometidos a un procedimientos de ELI (en el caso de resistencia a la terapia y dolor severo).

• TABLA 1: Características de los pacientes

La reducción en el puntaje del dolor  >50% ocurrió en 49 pacientes (82%) en el grupo TBA y en 58 pacientes (78%) en el grupo de diltiazem. Los puntajes medios de dolor fueron casi idénticos,  evaluados tanto durante la defecación como después de ella. Aunque los puntajes de dolor en el grupo de TBA fueron más bajos comparados con el grupo de diltiazem, no se observaron diferencias significativas en el seguimiento a 4, 8 y 12 semanas en ninguno de los grupos, en relación con el dolor durante y después de la defecación. Además, la reducción en los puntajes medios del dolor fue comparable en ambos grupos.

Hubo una mediana de seguimiento alejado de 39 meses.  En el grupo de diltiazem, 13 de 74 pacientes (17,6%) experimentaron una recidiva, comparado con 7 de 60 pacientes (11,7%) en el grupo de TBA (P = 0,469). En el grupo de TBA 5 de 8 pacientes tuvieron recidiva dentro de los 12 meses después del tratamiento, mientras que 5 de 13 pacientes tuvieron recidiva dentro de los 12 meses en el grupo de diltiazem. Por lo tanto, las tasas de éxito a largo plazo después del análisis de intención de tratamiento fueron 32% y 26%, respectivamente, para TBA y diltiazem. Eventualmente, 23 pacientes (17%) fueron sometidos a un procedimiento de ELI después del fracaso del tratamiento. En relación con la incontinencia, no hubo diferencia significativa entre los pacientes de ambos grupos (Tabla 2).

• TABLA 2: Número de pacientes con incontinencia, basal y durante el seguimiento alejado

El prurito anal después de la aplicación de la crema fue el único efecto colateral reportado. Sólo 1 paciente (1,7%) en el grupo TBA y 11 pacientes (14,9%) en el grupo de diltiazem, reportaron prurito anal como efecto colateral de la crema. Esa fue una diferencia significativa (P = 0,012, 95% IC, 0,228-0,360). De esos 12 pacientes, 7 continuaron el tratamiento con diltiazem y la fisura curó. Dos pacientes suspendieron la aplicación, después de lo cual fueron perdidos del seguimiento alejado. En otros 2 pacientes, se detuvo el tratamiento y se les realizó un procedimiento exitoso de ELI. En los pacientes restantes (que reportaron prurito en el grupo TBA) se detuvo la colocación de la crema placebo y se comenzó con diltiazem. No hubo correlación entre la alta incidencia de prurito en el grupo de diltiazem y el escurrimiento fecal.

El precio de la TBA fue de 221,94 dólares por 100 unidades. Se usaron 20 unidades para cada paciente. Eso corresponde a 73,98 dólares para un tratamiento con TBA (si 3 pacientes son tratados con una ampolla de TBA), comparado con 63,85 dólares para el diltiazem necesario para el tratamiento de un paciente durante 12 semanas.

Discusión

Este estudio es el primer ensayo randomizado doble ciego que compara la TBA con el diltiazem. En el mismo, los autores no hallaron una ventaja estadísticamente significativa de la TBA sobre el diltiazem, en el tratamiento de la fisura anal crónica, en lo que respecta a la curación, dolor y recidiva. No obstante, en relación con los efectos colaterales, hubo significativamente menos prurito en el grupo de TBA. Una ventaja adicional es el menor costo del tratamiento si 4 pacientes pueden ser tratados en el mismo día. Algunos datos sugieren que la TBA puede brindar tasas más altas de curación en el corto plazo. Sin embargo, a las 12 semanas después del tratamiento, un porcentaje equivalente de pacientes estuvo curado en cada rama del estudio. Los puntajes medios de dolor fueron marginalmente, no significativamente, más bajos en el grupo de TBA, durante el seguimiento alejado.

En Holanda, las posibilidades de tratamiento fármaco-terapéutico de la fisura anal crónica son limitadas. En la actualidad, el DNI es el agente fármaco-terapéutico más ampliamente usado. La crema de diltiazem y la TBA no están registrados oficialmente para el tratamiento de las fisuras anales crónicas. Asimismo, la TBA no es cubierta por las compañías de seguro médico y, por lo tanto, en el hospital en donde trabajan los autores, sólo fue usada dentro de este ensayo. Muy pocos estudios clínicos han analizado la curación de las fisuras crónicas con el DNI. Esos estudios reportaron curación en el 88% al 94% de los pacientes [14]. No obstante, como con otros donantes de ON, el DNI se acompaña de cefalea como el efecto colateral más común y gravativo, lo que ocurre en la mayoría de los pacientes [8]. Eso resalta la necesidad de mejores agentes fármaco-terapéuticos para el tratamiento de la fisura anal crónica, lo que podría llevar a tasas más altas de curación, con menos efectos colaterales. En relación con  esto último, el diltiazem y la TBA son considerados como agentes promisorios en el tratamiento de la fisura anal crónica [14,15]. En un estudio reciente, se comparó el DNI con la TBA en el tratamiento de la fisura anal crónica [16]. Festen y col., concluyeron que las tasas de curación con la TBA, en comparación con el DNI (38% vs 58% después de 4 meses), en combinación con la diferencia en los costos, no apoyan el uso de la TBA como el agente primario, en el tratamiento de la fisura anal. El estudio de Festen y col., enfatizó el uso del diltiazem como el tratamiento de primera línea, porque se aplica sólo dos veces al día, tiene pocos efectos colaterales y tiene resultados comparables con el ungüento de DNI [16]. No obstante, el diltiazem y la TBA nunca fueron comparados en un ensayo randomizado sólido.

Las tasas medias de curación para el tratamiento de las fisuras anales crónicas con diltiazem y TBA son del 68% y 87%, respectivamente [9-11,13,14,17]. Aunque aproximadamente la mitad de todas las fisuras curan con medidas conservadoras, la mayoría de ellas son fisuras agudas [18]. Una proporción (<10%) de fisuras anales crónicas de larga data, curan sin intervención, pero la mayoría no lo hace con tratamientos conservadores [2]. En el presente estudio, las tasas globales de curación después de los 3 meses (43%) son más bajas,  comparadas con otros datos publicados [14]. Sin embargo, el resultado del seguimiento a largo plazo, de acuerdo con el análisis de intención de tratamiento, es comparable con las tasas de curación descritas en la revisión de Cochrane [14]. Para la TBA, la tasa de curación puede aumentar con la administración de dosis más altas. No obstante, eso puede acompañarse de costos de tratamiento más elevados.

Cuando los autores del este trabajo mensuraron la mejora en los puntajes de dolor durante la defecación, mediante la comparación del puntaje a los 12 meses con el basal, hallaron una reducción del mismo >50% en el 82% de los pacientes en el grupo TBA y en el 78% de los pacientes en el grupo de diltiazem. Asimismo, los resultados demostraron que el tratamiento, tanto con diltiazem como con TBA, resultó en una disminución sustancial del dolor, lo que se mantuvo en la mayoría de los pacientes durante su seguimiento alejado. Aunque los resultados no son suficientes para mostrar curación después de los 12 meses, parece ser probable que los pacientes con mejora en el puntaje de dolor >50%, eventualmente curarán en un futuro cercano, si se continúa con el tratamiento.

De los 686 pacientes que eran potencialmente elegibles para el estudio, 552 pacientes no fueron incluidos porque no entraban en los criterios de inclusión, la mayoría debido a que presentaba una fisura aguda (<4 semanas) o porque no deseaba participar en el estudio. Un total de 15 pacientes (11,1%) se perdió durante el seguimiento alejado. Permanece sin aclarar si su fisura anal curó o si estaban insatisfechos con el tratamiento y, por lo tanto, no retornaron para el seguimiento. Para cumplir con el principio de intención de tratamiento, los cálculos fueron efectuados con todos los pacientes perdidos durante el seguimiento alejado, considerando  que habían curado o no su fisura. En ambos escenarios, no hubo ventajas de un tratamiento sobre el otro.

En este ensayo, el prurito perianal fue el único efecto colateral de la crema de diltiazem. En estudios previos, el prurito perianal también fue reportado como un efecto colateral de la crema de diltiazem en el tratamiento de la fisura anal crónica [10]. Una reciente revisión de Cochrane de la terapia no quirúrgica para la fisura anal, reportó la cefalea como efecto colateral del TNG en el 27% de los pacientes [14]. Festen y col., reportaron cefaleas en el 26% de los pacientes tratados con DNI. En el presente estudio, en concordancia con otros previos, no se reportó la cefalea como efecto colateral en los pacientes del grupo de diltiazem [11]. Los autores hallaron una incidencia más alta de prurito en dicho grupo. No hubo correlación entre la incidencia alta de prurito en el grupo de diltiazem y el escurrimiento fecal. Por lo tanto, la incidencia más alta del prurito pudo haber sido causada por la aplicación perianal del diltiazem. Cuando se comparan los perfiles de los efectos colaterales del TNG, DNI y diltiazem tópico, este último resulta en menos efectos colaterales como las cefaleas y, en consecuencia, puede ser beneficioso, dado que es probable que menos pacientes abandonen el tratamiento. La TBA tiene aún menos efectos colaterales que el diltiazem y tiene la ventaja añadida de una única administración, en oposición a las aplicaciones frecuentes y duraderas de la crema de diltiazem.

Al comparar los costos del diltiazem con la TBA, los autores hallaron en este ensayo que esta última puede ser más onerosa para el tratamiento de 1 paciente. Asimismo, en la práctica clínica, no siempre se pueden usar las 100 unidades de 1 ampolla, cuando sólo se necesitan 20 unidades para tratar a un paciente, porque no está garantizada por el fabricante la preservación luego de varias horas de haberse abierto la ampolla. Esto podría hacer a la TBA mucho más costosa, en comparación con el diltiazem, en el tratamiento de los pacientes con fisuras anales crónicas, en la práctica diaria.

Un inconveniente de este estudio es la falta de exámenes de manometría anal para determinar la presión en reposo y la reducción de la contracción voluntaria. Los resultados de un estudio reciente, sugieren que la relación entre la presión de reposo / contracción voluntaria puede ser predictiva de curación en la fisura anal crónica, permitiendo  –  en consecuencia – la selección de pacientes con alto riesgo de falla de la esfinterotomía química [19]. No obstante, se ha demostrado que la vasta mayoría de los pacientes con fisura anal tienen una presión de reposo aumentada [5], lo que indica una relación de presión de reposo / contracción voluntaria alta en esos pacientes. Gil y col., sugieren que esos pacientes tienen más probabilidad de curar con esfinterotomía química, comparado con los pacientes con una relación reposo / contracción voluntaria baja [19].

En conclusión, el tratamiento de la fisura anal crónica sigue siendo un desafío. Aunque existe una tendencia hacia las tasas altas de curación en el corto plazo, tanto la TBA como el diltiazem resultan en tasas iguales de curación a largo plazo. Cuando se consideran los costos del tratamiento, el diltiazem parece ser más beneficioso comparado con la TBA. Por el otro lado, cuando se usa la TBA, está garantizado el cumplimiento del paciente, porque no existe necesidad de aplicar la crema por varios meses. Asimismo, la incidencia de prurito perianal es más baja en el tratamiento con TBA. Este estudio no muestra ventajas de una opción de tratamiento comparada con la otra. En la práctica clínica, la comparación de las ventajas y desventajas de cada agente farmacológico, debería llevar al médico a elegir la mejor opción de tratamiento para el paciente.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

► Para acceder a las referencias bibliográficas, haga clic aquí