La infección viral del tracto respiratorio superior (IRS) es una de las enfermedades más comunes entre los niños pequeños y niños preecolares. En los Estados Unidos, aproximadamente 25 millones de pacientes con IRS se tratan en los establecimientos de atención ambulatoria anualmente. En 1996, casi 2 millones de visitas a las salas de emergencia en Estados Unidos se debieron a IRS.

En una encuesta entre niños pequeños canadienses, durante el otoño y el invierno, se observó que los niños sufren síntomas de resfrío el 23,4% del tiempo. Uno de cada cuatro niños menores de 5 años informó haber tenido IRS en las 2 semanas anteriores. El promedio de duración de un episodio de IRS oscila entre 6,65 y 12,1 días. Casi la mitad de los niños de 4 a 5 años sufren más de 2 episodios de IRS al año.  Actualmente, no hay medidas preventivas efectivas para la IRS. Debido a que muchos agentes virales pueden causar IRS, no se encuentra disponible una vacuna única, y debido a que no hay ningún antígeno en común conocido de estos virus, es poco probable que dicha vacuna se desarrolle.

El Montelukast es un antagonista selectivo del receptor de leucotrienos que inhibe el receptor de cisteinil leucotrienos 1. Es bien tolerado en los niños jóvenes. Es un tratamiento efectivo del asma y de la rinitis alérgica en pacientes adultos y pediátricos. Las infecciones por virus que causan IRS, como por ejemplo el virus influenza A, rinovirus, y  virus sincicial respiratorio (VSR), aumentan los niveles de leucotrienos en las secreciones nasales. El efecto del montelukast como tratamiento específico del resfrío no ha sido suficientemente estudiado, y no hay estudios sobre el efecto del montelukast en la prevención de la IRS.

La hipótesis del estudio fue que el tratamiento profiláctico con montelukast reduciría la incidencia y la gravedad de la IRS en los niños.

Métodos

- Diseño
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 3 clínicas pediátricas ambulatorias principales del centro de Israel. El estudio fue aprobado por el hospital y las juntas éticas del Ministerio de Salud de Israel y se registró como clinicaltrials.gov NCT00551382.

- Pacientes
Se reclutaron niños sanos de 1 a 5 años. Los pacientes fueron excluidos si tenían una historia previa de enfermedad reactiva de las vías aéreas (definida como una historia de tratamiento con broncodilatadores en los últimos 3 meses o más de 1 tratamiento en el último año, ingreso hospitalario debido a enfermedad reactiva de las vías respiratorias, o uso profiláctico de montelukast o esteroides), enfermedad cardíaca o respiratoria crónica, antecedentes de rinitis alérgica, o estaban tomando medicamentos crónicos de cualquier tipo. También se excluyeron los pacientes que tenían alergia conocida al montelukast o que tenían una IRS activa dentro de los 7 días previos a ser considerados para el estudio.

- Intervención
Se realizó una exploración física por el pediatra y se evaluó la elegibilidad. Se creó una secuencia de asignación utilizando un sistema informatizado generador de números aleatorios. La secuencia de asignación se mantuvo en sobres numerados en serie, opacos y cerrados. Los pacientes elegibles fueron asignados al azar en una relación 1:1 para recibir el tratamiento de 12 semanas con montelukast 4 mg por vía oral (Singulair, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ) (como comprimido o granulado) o placebo que luce similar. Los cuidadores y los investigadores estaban cegados al producto del estudio.

Al comienzo del estudio, los padres recibieron una caja conteniendo  montelukast o placebo de aspecto similar. También recibieron una tarjeta diaria para registrar cualquier síntoma agudo de IRS, cualquier otro síntoma específico (fiebre, rinitis, y tos), el uso de antitérmicos y antibióticos, la ausencia al jardín de infantes, y las visitas no programadas al consultorio del médico. El coordinador del estudio instruyó a las familias en el uso de los diarios, que fueron recogidos al final del estudio.

Un coordinador del estudio contactó a los padres por teléfono una vez a la semana para obtener información sobre la ocurrencia de episodios respiratorios agudos y para asegurar el cumplimiento. También revisó los libros de turnos de los pediatras y las historias electrónicas de los niños para identificar citas médicas no programadas y para registrar medicaciones administradas durante el período de estudio.

La IRS se definió como la aparición de por lo menos 2 de los siguientes 5 síntomas: estornudos, tos, congestión nasal, secreción nasal, o fiebre (temperatura >38.0°C). La duración de la IRS fue medida desde el primer día hasta el último día antes de que todos los síntomas hubieran desaparecido por lo menos durante 2 días consecutivos.

- Medidas de resultado
La medida de resultado primario fue el número y la duración de los episodios de IRS. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la incidencia de infecciones del sistema respiratorio (otitis media aguda, neumonía, amigdalitis o faringitis). Otras medidas secundarias fueron el número de semanas en las que el niño tuvo fiebre, el uso de antibióticos o antitérmicos, haber tenido visitas médicas no programadas, ausentismo a la guardería o al jardín de infantes, número de días de ausencia de los padres al trabajo por enfermedad del niño, ingresos hospitalarios, y reacciones adversas a la droga.

- Análisis estadístico
Se utilizaron la prueba de t de Student o la prueba de Mann-Whitney (según corresponda) para las variables continuas. Se utilizó el X2 o la prueba exacta de Fisher para la comparación de variables categóricas. La posibilidad de diferente eficacia por edad y/o sexo fue analizada por análisis de varianza (para variables continuas) o por el test de Breslow- Day (para variables categóricas).

- Tamaño de la muestra
Debido a que los autores suponen que la duración media de un episodio no tratado de IRS es de 5 a 7 días, con un DS de 6 días, se necesitaban aproximadamente 500 niños para detectar una diferencia de 1,5 a 2 días en la duración de la IRS entre los pacientes tratados con montelukast y los tratados con placebo, con un poder del 80% (nivel α a 2 colas de 0,05). La diferencia de 1,5 a 2 días en la duración de la IRS fue elegida como una diferencia importante basada en la experiencia clínica de los autores.

Resultados

Se llevó a cabo un análisis intermedio debido a las dificultades en el reclutamiento de los pacientes.

Trescientos niños fueron reclutados y se asignaron aleatoriamente a los grupos montelukast (n=153) o placebo (n=147). Ciento treinta y uno (85,6%) de los niños tratados con montelukast y 129 (87,7%) de los niños tratados con placebo completaron las 12 semanas de tratamiento. La media de edad de los pacientes fue de 3,33 ± 1,43 años y 3,4 ± 1,46 años en los grupos montelukast y placebo, respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características clínicas y demográficas entre los dos grupos.

Para todos los niños que completaron el estudio, los datos obtenidos por el coordinador de la investigación estuvieron disponibles a las 12 semanas. Los datos se presentaron como semanas en que los padres reportaron la ocurrencia de síntomas. El número de semanas en las que se informó IRS fue 30,4% en los niños tratados con montelukast y 30,7% en los niños tratados con placebo (p=0,83). La mediana del número de episodios de IRS fue similar en ambos grupos. No hubo diferencias significativas entre los grupos en cualquiera de las variables secundarias.

Sólo 53 (34,6%) de los padres de los niños tratados con montelukast y 55 (37,4%) de los padres de los niños tratados con placebo completaron los diarios. No hubo diferencias significativas en la edad, sexo y número de hermanos en la familia entre los que completaron los diarios y los que no lo hicieron. El número de episodios de IRS informados durante el período de estudio fue de 2,7 ± 2,2 en los niños tratados con montelukast y de 2,4 ± 2,9 en los niños tratados con placebo (p=0,14). La duración de los episodios de IRS no difirió entre los  grupos (7,4 ± 7 días y 6,1 ± 5,5 días, respectivamente, p=0,37). El número de episodios de fiebre y el número de días en que se utilizaron antibióticos y antitérmicos fue mayor en los niños tratados con montelukast en comparación con aquellos niños tratados con placebo.

Se reportaron eventos adversos en 18 (12,7%) niños tratados con montelukast y en 17 (12,1%) niños tratados con placebo. Un niño tratado con montelukast experimentó una erupción. El tratamiento con montelukast fue suspendido por la madre del paciente después de 2 días de terapia. Cinco días más tarde, el paciente tuvo convulsiones y fue hospitalizado. Se le diagnosticó epilepsia y fue retirado del estudio. Otros tres niños (uno con diarrea, vómitos, y fiebre, el segundo con sibilancias, y el tercero con agitación) fueron ingresados en el hospital durante el período de estudio. Estos pacientes estaban tratados con montelukast. Todas las demás reacciones adversas fueron leves y no fue necesario suspender el fármaco.

Discusión

En un amplio estudio aleatorizado y controlado de niños en edad preescolar, 12 semanas de tratamiento con montelukast no redujo la incidencia o duración de los episodios de IRS. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el número de visitas médicas no programadas o en el número de días en que los padres faltaron al trabajo debido a que su hijo sufría de IRS.

La IRS viral es muy común entre los lactantes y los niños en edad preescolar. Los bebés no se incluyeron debido a que el límite inferior de edad aprobada para el uso de montelukast en Israel es de 1 año. La IRS está asociada con complicaciones tales como infección respiratoria baja, otitis media, y asma. También hay importantes costos incurridos como resultado de la IRS viral en niños. La ocurrencia de enfermedades sintomáticas por rinovirus durante la infancia se asocia con un aumento del riesgo de sibilancias en edades más avanzadas. Actualmente, no hay un tratamiento efectivo de la IRS.

Los leucotrienos son mediadores lipídicos de la inflamación, y los niveles de leucotrienos se incrementan en las infecciones virales del sistema respiratorio. En ratones infectados con el virus de la influenza, los niveles de leucotrieno B4 en los pulmones alcanzaron un nivel máximo a las 36 horas de la infección.

Se encontraron niveles elevados de leucotrienos C4 en los lactantes con bronquiolitis por VSR e IRS. Las concentraciones de leucotrienos en el líquido de lavado nasal fueron significativamente mayores en los bebés con bronquiolitis por VSR que en controles sanos, y los niveles permanecieron elevados un mes después de la infección aguda.

La interleucina-8 estimula la secreción de leucotrienos. En adultos infectados con rinovirus, los niveles de interleuquina 8 en secreciones nasales fueron significativamente mayores en los pacientes sintomáticos que en los asintomáticos. Hubo una correlación significativa entre la interleucina 8 y la gravedad de los síntomas de IRS.

En un modelo experimental, voluntarios sanos fueron infectados con influenza A, rinovirus, y VSR. Los niveles de leucotrieno 4 en las secreciones nasales se incrementaron, y hubo una asociación temporal entre los síntomas y los niveles de leucotrienos. En un análisis retrospectivo de pacientes asmáticos adultos, el tratamiento con el antagonista del receptor de leucotrieno se asoció con menor incidencia de síntomas de resfrío común.

Estos hallazgos son la base del presente estudio. Los autores no midieron los niveles de leucotrienos en los participantes, por lo que no está claro si montelukast redujo los niveles sistémicos o locales de leucotrienos. Sin embargo, los resultados indican claramente que el inhibidor de los leucotrienos montelukast no reduce el número de episodios de IRS en niños en edad preescolar y no redujo la incidencia de cualquiera de las complicaciones que se evaluaron.

Se ha postulado que montelukast puede tener un papel en el tratamiento de niños con otitis media.  Aunque el objetivo del presente estudio no fue la otitis media, era uno de los resultados secundarios. El tratamiento no redujo significativamente la incidencia de otitis media.

Aunque no hubo diferencia entre los grupos en la incidencia de IRS, en base a los diarios de los padres, los niños tratados con montelukast tuvieron más episodios de fiebre y fueron a menudo tratados con antibióticos. Las diferencias entre los grupos eran pequeñas con importancia estadística marginal, y su implicancia clínica no es clara.

Montelukast es un tratamiento profiláctico efectivo del asma. En el presente estudio, los niños con antecedentes de enfermedad reactiva de las vías respiratorias fueron excluidos para reducir posibles factores de confusión. Hay numerosos estudios sobre el efecto de montelukast en niños con condiciones que no sean asma. En niños con bronquiolitis, montelukast arrojó resultados mezclados. En un estudio doble ciego de niños de 3  a 24 meses con bronquiolitis, montelukast no mejoró los síntomas respiratorios de la bronquiolitis post-VSR. En contraste con estos hallazgos, Kim y colaboradores informaron un riesgo significativamente menor de episodios recurrentes de sibilancias a los 12 meses en los niños con bronquiolitis tratados con montelukast.

En pacientes con fibrosis quística, el montelukast reduce la inflamación eosinofílica y está asociado con una disminución de la tos y las sibilancias.

El número de eventos adversos informados fue bajo y no difirió entre los niños tratados con montelukast y los tratados con placebo. Todos los efectos adversos reportados fueron leves. La baja incidencia de efectos adversos es similar a la de estudios previos y es otra indicación de la seguridad de la droga, incluso en niños pequeños.

El estudio se llevó a cabo en varias comunidades en el centro de Israel que se caracterizan por el bajo perfil socioeconómico y las familias numerosas. Fumar era relativamente común en estas familias. Los resultados del estudio deben ser interpretados con precaución en otros entornos.

El presente estudio tiene varias limitaciones. La adherencia al tratamiento se basaba en el informe de los padres, sin una verificación objetiva; una limitación importante fue el hecho de que sólo el 35% de los padres completaron los diarios. La razón para la pobre adherencia de los padres a completar los diarios no es clara. Podría deberse a la complejidad de los diarios y a la larga duración del estudio. Debido a que los autores previeron que algunos padres no completarían los diarios, el protocolo de estudio incluía otras medidas para la determinación de la frecuencia de las IRS. Las características de los pacientes en los que los padres completaron los diarios fueron similares en ambos grupos y no difirieron de manera significativa de las de todos los demás pacientes, lo que sugiere que este grupo es representativo de la muestra entera.

Los datos de los informes del coordinador se presentaron como porcentaje de semanas donde la respuesta fue "sí". Se trata de un promedio que puede dar el mismo valor para diferentes situaciones. Sin embargo, es poco probable que el resultado principal (es decir, semanas con IRS) se viera afectado debido a que la media de episodios de IRS fue similar en ambos grupos.

El cálculo del tamaño de la muestra se basó en datos que no podían obtenerse por el seguimiento semanal del coordinador de la investigación. Sin embargo, como no hubo una tendencia para un mejor resultado con montelukast, es poco probable que una muestra mayor evidencie beneficios significativos de la droga.

Conclusión

En un amplio estudio, aleatorizado, controlado con placebo de niños en edad preescolar, el tratamiento de 12 semanas con montelukast no redujo la incidencia de IRS.

Comentario: Las infecciones virales de las vías aéreas superiores son una de las patologías más frecuentes en pediatría.  No hay evidencia disponible hasta el momento de drogas efectivas para su prevención, siendo el tratamiento de sostén el único recomendado actualmente. 

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa