Las hormonas tiroideas tienen una gran influencia en el cerebro y el comportamiento humano, y la interrelación entre las alteraciones de la disfunción tiroidea y las afecciones  psiquiátricas han sido bien documentadas. Tanto las alteraciones tiroideas leves como las graves pueden presentarse con diversos síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo la depresión del ánimo, la manía, la psicosis aguda y la demencia. Por lo tanto, dicen los autores, no es de extrañar que el estudio de la función tiroidea se halle entre los análisis de laboratorio más comúnmente solicitados para los pacientes hospitalizados, tanto psiquiátricos como con síntomas neuropsiquiátricos. En efecto, la función tiroidea es una de las pruebas endocrinas requeridas para el diagnóstico diferencial de los trastornos del humor.

Sin embargo, aclaran, no todas las  pruebas anormales  de la función tiroidea en esos pacientes significan una enfermedad tiroidea verdadera. La enfermedad no tiroidea se caracteriza por la presencia de parámetros alterados de la función tiroidea que no se corresponden con una enfermedad de la glándula sino más bien es una respuesta a enfermedades sistémicas subyacentes o psiquiátricas agudas. Este síndrome puede observarse en una variedad de enfermedades sistémicas y estados de estrés, incluidos la infección grave, los traumatismos, el infarto de miocardio, la cirugía mayor, el cáncer, los trastornos inflamatorios y la inanición, como así la enfermedad  psiquiátrica aguda. Por otra parte, la enfermedad no tiroidea ha sido descrita en pacientes tratados con ciertos medicamentos, como los que comúnmente prescriben los psiquiatras.

Epidemiología y fisiopatología de la enfermedad no tiroidea en las enfermedades psiquiátricas

La enfermedad no tiroidea es frecuente en los pacientes hospitalizados por trastornos psiquiátricos; su prevalencia estimada es del 7% al 33%. La enfermedad psiquiátrica y su tratamiento afectan mucho los resultados de las pruebas de la función tiroidea. Como en los pacientes que sufren de una enfermedad médica sistémica, el grado de anormalidad de los niveles de la hormona tiroidea en los pacientes con enfermedades psiquiátricas tiende a correlacionarse con la gravedad de su psicopatología de base. Asimismo, los resultados de laboratorio se suelen normalizar espontáneamente con la resolución de la enfermedad subyacente (por lo general, en un plazo de 1-4 semanas en la población psiquiátrica). No obstante, los patrones de los resultados de las pruebas bioquímicas de la función tiroidea de los pacientes con enfermedades psiquiátricas difieren de los observados en los pacientes con enfermedades médicas sistémicas.

Los hallazgos más comunes observados en los pacientes con enfermedades no tiroideas y enfermedades médicas sistémicas son los niveles bajos de T3, las concentraciones normales a bajas de T4 y un nivel elevado de T3 inversa (rT3); estos resultados anormales pueden verse hasta en un 75% de los pacientes hospitalizados por enfermedades médicas. Los niveles séricos de TSH también pueden estar alterados, francamente suprimidos en las formas más graves del síndrome, o elevados en la fase de recuperación.

La fisiopatología de las alteraciones hormonales es compleja y en parte puede ser mediada en el eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo (HHT) por citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6), la IL-1 y el factor de necrosis tumoral, además de otros mediadores inflamatorios. Los parámetros alterados de la función tiroidea se observan en los pacientes con enfermedades psiquiátricas agudas pero varían con los diagnósticos psiquiátricos.

En contraste con el estado habitual de niveles bajos de T4 observados en los pacientes con enfermedad no tiroidea secundaria a una afección médica, los pacientes con trastornos psiquiátricos agudos pueden presentar hipertiroxinemia. Un estudio de una gran población de pacientes psiquiátricos hospitalizados por diversos diagnósticos (incluyendo trastornos del humor, psicosis y abuso de sustancias) comprobó una gran variación de patrones de enfermedad no tiroidea (hipertiroxinemia, hipotiroxinemia, niveles de TSH ligeramente elevados y TSH suprimida). El patrón más frecuente en los pacientes con trastornos del estado de ánimo fue el de "hipertiroxinemia eutiroidea" mientras que los niveles elevados de TSH se hallaron más en los  pacientes con abuso de sustancias. En los pacientes con depresión, los niveles de T4 pueden aumentar como resultado de la disminución periférica de la conversión de T4 a T3, lo que ha sido atribuido al mantenimiento de un mecanismo compensador de adaptación de la homeostasis de la función cerebral.  En los pacientes con remisión del episodio depresivo, los niveles de T4 y T4 libre tienden a normalizarse.

Aún no se ha establecido la razón de la variedad de alteraciones que presentan los parámetros de la hormona tiroidea—particularmente la prevalencia de hipertiroxinemia y de niveles elevados de la TSH en las enfermedades no tiroideas asociados a una enfermedad psiquiátrica. Un mecanismo fisiopatológico propuesto es la alteración de la secreción de TSH inducida por alteraciones en los neurotransmisores específicos, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. Como en la enfermedad no tiroidea asociada a una enfermedad médica sistémica, las modificaciones de la secreción pulsátil y nocturna de la TSH no tiroidea pueden provocar la anormalidad de los niveles de esa hormona. Los factores fisiopatológicos potenciales que contribuyen a la hipertiroxinemia en esos pacientes son la redistribución de la T4 fuera de los tejidos (particularmente el hígado), la resistencia hipofisaria temporal a T4 o la alteración de la depuración de T4. Existen algunas pruebas de que en estos pacientes hay una hipersecreción de TSH mediada centralmente.

El consumo abusivo de drogas en los pacientes psiquiátricos también puede influir de diversas maneras en las pruebas de función tiroidea. Los estimulantes como las anfetaminas pueden aumentar la secreción de TSH y se asocian con concentraciones elevados de T4 total. Los opioides también pueden causar un aumento de los niveles de T4 y T3. En el caso de la enfermedad no tiroidea hipotiroxinémica observada en los pacientes psiquiátricos agudos, la inhibición de la secreción de TSH y el deterioro de las respuestas de retroalimentación normales pueden deberse a la producción de citocinas y otros factores humorales o locales. Por último, ciertos medicamentos prescritos por los psiquiatras pueden ocasionar alteraciones en las pruebas de la función tiroidea que no necesariamente indican una enfermedad tiroidea real. Sin embargo, los autores destacan que el litio y a carbamazepina pueden causar alteraciones verdaderas de la función tiroidea. Se ha  comprobado que el litio induce un hipotiroidismo verdadero. La carbamazepina induce el metabolismo hepático de las hormonas tiroideas, por lo que los pacientes tratados con hormona tiroidea que reciben carbamazepina pueden presentar un hipotiroidismo y requieren aumentar las dosis de la hormona. Así, como en los pacientes hospitalizados por enfermedades médicas no tiroideas, también la evaluación del estado tiroideo en los pacientes hospitalizados por trastornos psiquiátricos agudos puede inducir a error.

Pruebas de detección

A menos que haya evidencia clínica de enfermedad tiroidea, en general, el cribado sistemático de la función tiroidea es inútil. En la población psiquiátrica, son pocas las pruebas tiroideas de laboratorio anormales que tengan significado clínico, y pocos de esos hallazgos será motivo de una modificación real del manejo clínico.

Cuando se hace la evaluación de las enfermedades no tiroideas en los pacientes en riesgo es útil considerar cualquier dato clínico de la historia o del examen físico que pueda indicar la presencia de enfermedad tiroidea, como la bradicardia o la taquicardia inexplicables, la hipotermia, el bocio o la glándula tiroides no palpable, el mixedema, la pérdida de peso, la debilidad muscular y las arritmias auriculares. Asimismo, el antecedente de cirugía o irradiación del cuello, los trastornos inmunológicos, la enfermedad tiroidea familiar o el consumo de litio deben despertar la sospecha de enfermedad tiroidea primaria. En general, las mujeres tienen más probabilidad que los hombres de sufrir una disfunción tiroidea mientras que los ancianos sufren mayor riesgo que los pacientes jóvenes. Ciertos grupos de pacientes con enfermedades médicas, como los pacientes con cáncer en tratamiento inmunológico con Il-2, y los pacientes con hepatitis C que reciben interferón α recombinante, tienen mayor riesgo de desarrollar una disfunción tiroidea verdadera. Al mismo tiempo, algunos pacientes con hipotiroidismo verdadero, particularmente de la población geriátrica, tienen una superposición importante de cualquiera de los síntomas de la enfermedad tiroidea con los de la enfermedad médica subyacente y de la afección psiquiátrica. La ausencia de estos cuadros clínicos disminuye la probabilidad pretest de enfermedad tiroidea y por lo tanto hace que el cribado sea menos útil.

Recomendaciones para el cribado en los pacientes hospitalizados con enfermedades médicas y síntomas psiquiátricos

Según la evidencia antes mencionada, en los pacientes con enfermedades médicas hospitalizados que no presentan cuadros clínicos sugestivos de enfermedad hipofisaria o tiroidea, las pruebas de la función tiroidea deben ser postergadas, por lo menos hasta que se recuperen de la enfermedad aguda subyacente. Sin embargo, en los ancianos es necesario establecer un umbral inferior para las pruebas de detección, dado que pueden tener una enfermedad tiroidea verdadera sin signos o síntomas típicos. Los autores recomiendan que las decisiones para realizar el cribado tiroideo sean tomadas considerando cada caso en particular. Por ejemplo, un paciente de mediana edad que sufre un delirio agudo en el contexto de una sepsis bacteriana es un mal candidato para el cribado tiroideo, porque sus síntomas neuropsiquiátricos están explicados por la enfermedad subyacente. Por otra parte, los pacientes candidatos para el cribado serían los ancianos con signos y síntomas neurovegetativos de depresión en ausencia de alteraciones del sensorio.

Ante una elevada sospecha clínica de enfermedad tiroidea se justifica la determinación de los niveles de TSH mediante un análisis sensible de tercera generación. En estos casos, los endocrinólogos  recomiendan que junto con el nivel de TSH se determine el nivel de T4 libre y que el valor de T4 libre anormal sea confirmado por un método de diálisis. Por otra parte, se considera que los análisis de estimulación de la hormona liberadora de tirotrofina, T3 sérica y T3 reversa no son de utilidad en estos pacientes. En los casos en que se sospecha un hipotiroidismo secundario, se recomienda evaluar la función hipofisaria. Por último, las mediciones de los anticuerpos antitiroideos como el anticuerpo antiperoxidasa tiroidea y la inmunoglobulina inhibidora de la unión de la tirotrofina también pueden ayudar en los casos en que se sospecha un hipotiroidismo primario (por ej., la tiroiditis de Hashimoto), o la enfermedad de Graves, aunque se debe tener en cuenta que en ciertos casos el tratamiento con litio puede inducir la producción de esos anticuerpos.

Recomendaciones para el cribado de pacientes psiquiátricos sin enfermedad médica aguda

Debido a que los trastornos psiquiátricos pueden ser una manifestación de la enfermedad tiroidea, la evaluación clínica de los signos y síntomas de la enfermedad tiroidea constituyen un elemento de rutina en la evaluación psiquiátrica. Como en los pacientes hospitalizados por enfermedades médicas, la decisión para solicitar el cribado de enfermedades tiroideas debe considerar cada caso en particular y los resultados interpretados con suma precaución. Por ejemplo, un paciente con esquizofrenia paranoide crónica que típicamente se presenta en el departamento de emergencias psiquiátricas con estado de agitación cuando no está bajo los efectos de fármacos antipsicóticos no es un candidato ideal para el cribado tiroideo. Existe una clara etiología de su agitación, haciendo que el grado de sospecha de enfermedad tiroidea previo a las pruebas sea bajo. Por otra parte, la psicosis aguda del paciente podría ser la causa de los resultados alterados de la función tiroidea, dando lugar a un error diagnóstico en la evaluación clínica. Del mismo modo, se posible que el cribado no se lleve a cabo en la población joven aparentemente sana que presenta alteraciones reactivas del humor después de haber estado sometidos a una situación psicosocial estresante. Por otra parte, una mujer anciana en tratamiento ambulatorio con diagnóstico de depresión resistente al tratamiento también puede sufrir una enfermedad tiroidea verdadera y debe ser sometida al cribado. Sin embargo, aun en tales casos, los resultados de las pruebas deben ser interpretados cuidadosamente ya que la depresión por sí misma ejerce un efecto sobre el eje hipotálamo-hipofisario provocando la alteración de los resultados de las pruebas de la función tiroidea.

Ante la sospecha de enfermedad tiroidea, el estudio se iniciará midiendo el nivel de TSH con una prueba sensible de tercera generación. En los pacientes psiquiátricos considerados por lo demás sanos, la determinación simultánea de los niveles de T3 libre es redundante y costosa. Esta prueba debe reservarse para los pacientes con TSH anormal. En estos casos, los hallazgos deben ser interpretados cuidadosamente ya que pueden ayudar a distinguir la enfermedad no tiroidea de la enfermedad tiroidea verdadera.

Intervención

El patrón de anormalidades de la función tiroidea observado en los resultados de las pruebas puede ayudar a distinguir la enfermedad no tiroidea de la enfermedad tiroidea. La enfermedad de la glándula tiroides y de la hipófisis conduce una relación concordante y predecible entre la TSH y la T4 libre (relación inversa en el caso de la enfermedad tiroidea primaria) producto de mecanismos de retroalimentación, mientras que las alteraciones de estos parámetros en la enfermedad no tiroidea son, en general, discordantes y no diagnósticas. En el hipertiroidismo primario, lo característico es que el nivel de TSH medido mediante un análisis de tercera generación sea indetectable mientras que en los pacientes con enfermedad no tiroidea sucede en <1%. El hipotiroidismo puede también ser un diagnóstico difícil de realizar en los pacientes hospitalizados por enfermedades médicas y psiquiátricas; hasta el 12% de los pacientes con enfermedad no tiroidea puede tener valores elevados de TSH. Sin embargo, <3% de ellos tiene valores >20 U/ml. Mientas que en la fase de recuperación de las enfermedades no tiroideas pueden hallarse concentraciones elevadas de TSH, los niveles >25–30 U/ml despiertan una fuerte sospecha de hipotiroidismo primario, en particular cuando se acompaña de niveles extremadamente bajos de T4 y T3. Asimismo, un nivel bajo de T4 libre en ausencia de tratamiento con fármacos inhibidores de la TSH también indica hipotiroidismo. Los pacientes con anormalidades de la función tiroidea relacionados con un cuadro característico de enfermedad tiroidea verdadera deben ser enviados al endocrinólogo para su tratamiento apropiado.

Intervenciones en los pacientes internados por enfermedades médicas con síntomas psiquiátricos

Debido a que la mayoría de los pacientes con enfermedad no tiroidea se recupera de las anormalidades del eje hipotálamo hipofisario una vez resuelta la enfermedad sistémica subyacente, en general no se requiere tratamiento. Otro argumento en contra del tratamiento incluye la posibilidad de que el síndrome de T4 baja constituya un hecho adaptativo o que esta anormalidad hormonal sea secundaria a un proceso primario mediado por otros agentes como las citocinas o los glucocorticoides. No obstante, el debate sobre los riesgos y los beneficios de la intervención en estos pacientes sigue siendo importante. El hecho de que se piense que las anormalidades de la concentración de la hormona tiroidea estén relacionadas con una enfermedad más grave ha dado lugar a muchos estudios de intervención clínica en estos pacientes. Se ha documentado que en tales pacientes, el reemplazo de T3 y T4 es generalmente seguro y bien tolerado. Algunas investigaciones, en particular en los pacientes con afecciones cardiopulmonares, han demostrado que la administración de T3 se acompañó de cierta mejoría de los parámetros hemodinámicos como el gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica. Sin embargo, los hallazgos no son coincidentes en todos los estudios. Por otra parte, no hubo una clara indicación de que tales intervenciones realmente tengan efectos clínicos importantes en la morbilidad y mortalidad. A esto se agrega que la administración exógena de hormonas tiroideas entraña el riesgo de la posterior supresión de los niveles circulantes de TSH. En los casos específicos de enfermedad no tiroidea secundaria a la inanición, la declinación de los niveles de T3 suele ser considerada una adaptación beneficiosa y se ha comprobado que reemplazo hormonal es inútil y más aún, peligroso. También es cierto para la enfermedad renal terminal. Un estudio comprobó que un nuevo enfoque terapéutico de la enfermedad no tiroidea que utiliza la infusión continua de la hormona liberadora de tirotrofina junto con un secretagogo de la hormona de crecimiento dio como resultado la restauración de la pulsatilidad tiroidea con una mejoría concomitante de las mediciones catabólicas. Este enfoque puede ser más seguro que la administración de hormona tiroidea, ya que tiene menor posibilidad de alcanzar niveles de hormona tiroidea superiores a los fisiológicos, lo cual puede asociarse con arritmia, isquemia coronaria e infarto de miocardio.

Intervención en pacientes psiquiátricos agudos

Como en el caso de los pacientes con enfermedades médicas, las anormalidades bioquímicas en los pacientes psiquiátricos agudos con enfermedades no tiroideas se resuelven cuando lo hace la mejoría de los síntomas psiquiátricos agudos. Por lo tanto, en esta población no se deben tratar los trastornos hormonales que acompañan a las enfermedades no tiroideas. Otro argumento en contra de la intervención es la posibilidad de que las alteraciones hormonales puedan representar una respuesta protectora homeostática ante la enfermedad aguda. Hay casos específicos en los que los pacientes en estado de eutiroidismo pueden beneficiarse con el tratamiento con hormona tiroidea (con T3). Los autores dan como ejemplo que las mujeres en particular pueden experimentar un aumento y aceleración de la respuesta al tratamiento antidepresivo mientras que los pacientes bipolares con ciclo rápido pueden presentar una reducción de la frecuencia cíclica con la suplementación con hormona tiroidea. La práctica psiquiátrica de suplementar con hormona tiroidea el tratamiento de los trastornos del humor es diferente del tratamiento de la enfermedad no tiroidea y por lo tanto escapa al alcance de este artículo. 
 
Comentarios sobre el hipotiroidismo clínico

Un nivel elevado de TSH con resultados  ambiguos  de T4 puede ser la expresión de un hipotiroidismo subclínico, una entidad endocrinológica diferente de la enfermedad no tiroidea, muy estudiado en los pacientes psiquiátricos. En estos pacientes, un nivel elevado de TSH con un valor de T4 libre normal a bajo puede dificultar la distinción entre la enfermedad no tiroidea y el hipotiroidismo subclínico. Si estos pacientes muestran otros signos y síntomas de enfermedad tiroidea verdadera, poco se puede argumentar en contra del tratamiento de reemplazo hormonal. Sin embargo, si no hay evidencia de enfermedad tiroidea y el paciente ha sido hospitalizado recientemente por una enfermedad médica o está cursando un episodio psiquiátrico agudo, es conveniente diferir el tratamiento supletorio hormonal hasta que se haya estabilizado la función tiroidea y se hayan repetido las pruebas funcionales.

Conclusiones

En la población psiquiátrica es común hallar una enfermedad no tiroidea y la anormalidad de las pruebas de la función tiroidea se debe más a una respuesta de adaptación a una enfermedad aguda que a una enfermedad tiroidea verdadera. Por lo tanto, las pruebas tiroideas anormales deben ser interpretadas con precaución y dado que estos resultados anormales suelen resolverse en forma espontánea con el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica subyacente, la intervención del endocrinólogo es innecesaria. Sin embargo, dicen los autores, los datos actuales son inadecuados para establecer definitivamente si el tratamiento activo de la enfermedad no tiroidea mejora o empeora la morbilidad, la mortalidad y los síntomas psiquiátricos. Hasta tanto se obtengan más resultados de futuras investigaciones, el enfoque más adecuado es estudiar la enfermedad tiroidea cuando hay indicios clínicos de ella pero abstenerse de tratar a la mayoría de los pacientes psiquiátricos cuyas pruebas de función tiroidea son anormales y no presentan enfermedad tiroidea verdadera.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

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