Introducción

La causa más frecuente de morbilidad y mortalidad es la enfermedad cardiovascular (CV). Si bien hay factores de riesgo claramente establecidos, están surgiendo otros nuevos a partir de los resultados de diversos estudios epidemiológicos.

Las investigaciones recientes indican que la deficiencia de vitamina D se asociaría con mayor riesgo de enfermedad CV, por su asociación con la hipertensión arterial, la arteriopatía periférica, la diabetes, el síndrome metabólico, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca.

La prevalencia de la deficiencia de vitamina D en la población general varía entre el 30% y 50%. A pesar de los datos que señalan la importancia de la vitamina D en la salud CV, es poco lo que se conoce acerca de los efectos de la suplementación en casos de deficiencia.

Los autores de este estudio analizaron la relación entre la deficiencia de vitamina D y la morbilidad y la mortalidad CV, así como los efectos de la suplementación sobre la supervivencia.

Métodos

El estudio presentado fue de observación y retrospectivo; incluyó una cohorte de pacientes seguidos por el servicio de atención CV de un importante centro académico. Se seleccionaron sujetos con determinaciones de los niveles de vitamina D entre el 1 de enero de 2004 y el 8 de octubre de 2009.

Se determinaron los niveles tanto de 25-hidroxi-D2 como de 25-hidroxi-D3. Se consideraron niveles óptimos los de 30 ng/ml o más, y la deficiencia de vitamina D se definió a partir de valores menores de 30 ng/ml. En la base de datos del centro médico se revisaron los datos demográficos de los pacientes, los antecedentes médicos, las medicaciones (incluso estatinas, suplementos de vitamina D y aspirina) y las variables fisiológicas y de enfermedad. Los diagnósticos se obtuvieron de las listas de problemas registradas en las historias clínicas de acuerdo con los códigos de la novena edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades.

La suplementación con vitamina D se definió como la administración de suplementos de vitamina D o sus análogos. Si bien no todas las dosis fueron adecuadamente informadas, las habituales variaron entre 1.000 UI/día y 50.000 UI cada 2 semanas (media de 2.254 ± 316 UI). El uso de multivitamínicos no se consideró suplementación de vitamina D. Los datos referidos a la mortalidad por todas las causas se obtuvieron del Social Security Death Index.

Los niveles de vitamina D se analizaron como una variable continua o dicotómica (normal [> 30 ng/ml] o bajos [< 30 ng/ml]). En la mayoría de los casos, se contempló como dicotómica, aunque al analizarlos como variable continua, los resultados no se modificaron.

Se efectuaron análisis univariados, análisis de regresión logística multivariados para los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC), análisis de supervivencia y análisis por el modelo de Cox. Se estudiaron las interacciones entre la deficiencia de vitamina D y su suplementación. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

En total se analizaron 24.895 muestras de 14.261 pacientes para la determinación de los niveles de vitamina D. En los sujetos con determinaciones múltiples, se consideraron los valores más bajos. La investigación de la base de datos aportó datos de 11.017 pacientes control. Una vez excluidos los sujetos < 18 años, el análisis final comprendió 10.899 pacientes.

La media de edad de la cohorte fue de 58.3 ± 14.9 años; el 71% eran mujeres (n = 7 758), y el índice de masa corporal (IMC) fue de 29.9 ± 7.7 kg/m2.

La fracción de eyección media (determinada por ecocardiografía) fue de 57 ± 10%. Las medias y medianas de los niveles de vitamina D fueron de 24.1 ± 13.6 ng/ml y 22.5 ng/ml, respectivamente; en total, 3 234 (29.7%) pacientes tenían niveles considerados normales (> 30 ng/ml) y 7 665 (70.3%) tenían deficiencia (< 30 ng/ml).

En el análisis univariado, la deficiencia de vitamina D, contemplada como variable dicotómica, mostró una asociación significativa con mayor riesgo de enfermedad CV, incluso de enfermedad coronaria (OR: 1.16; IC: 1.012 a 1.334), de diabetes (OR: 2.31; IC: 2.081 a 2.633), de miocardiopatía (OR: 1.29; IC: 1.019 a 1.633) y de hipertensión (OR: 1.4; IC: 1.285 a 1.536) y de mortalidad por todas las causas (OR: 2.95; IC: 2.135 a 4.073). Además, la deficiencia de vitamina D mostró una asociación negativa con el riesgo de fibrilación auricular (OR: 0.83; IC: 0.693 a 0.984).

Los análisis multivariados de regresión logística indicaron que la deficiencia de vitamina D fue un fuerte predictor independiente de la mortalidad para todas las causas (OR: 2.64; IC: 1.901-3.662; p < 0.0001).

La supervivencia se calculó a partir del intervalo entre la fecha de la toma de la muestra y el fallecimiento o el final del período de estudio. Se estimaron los hazard ratios mediante el modelo de Cox, con la deficiencia de vitamina D como variable dicotómica, y el resultado obtenido fue de 2.48 (p < 0.0001) para una disminución de la supervivencia.

Al reiterar los análisis junto con las otras variables predictivas (enfermedades, edad, IMC, fracción de eyección, sexo), la deficiencia de vitamina D se mantuvo como predictor de menor supervivencia, con los mayores OR (2.29).

La suplementación con vitamina D aumentó la supervivencia general, pero en grado significativo sólo en los pacientes con deficiencia de ella.

En el análisis univariado, el riesgo general de mortalidad por todas las causas se redujo en quienes tomaron los suplementos, con OR de 0.62 (IC: 0.469 a 0.806; p = 0.0004). En los multivariados, el OR para la suplementación de vitamina D fue de 0.44 (p < 0.0001), lo que sugiere una asociación con una mortalidad más baja. En el modelo de Cox, el HR para mortalidad fue de 0.40 (IC: 0.335 a 0.576) para los pacientes que recibieron suplementos (p < 0.0001). Esta relación mantuvo su fortaleza con la inclusión de las otras variables predictoras.

El uso de suplementos de vitamina D fue más habitual en los pacientes con deficiencia; el 31.6% de éstos recibió los suplementos, mientras que entre quienes no presentaban deficiencia, lo hizo el 21.3% (OR: 1.71; p < 0.0001).

La deficiencia de vitamina D y la suplementación se encontraron fuertemente asociadas. Con la suplementación, los OR para mortalidad en el grupo con deficiencia fueron de 1.46 (IC: 0.760 a 8.799; p = NS); sin la suplementación, fueron de 3.72 (IC: 2.563 a 5.396; p < 0.0001).

Al efectuar controles por la suplementación de vitamina D, los OR más comunes para mortalidad en el grupo con deficiencia fueron de 3.07 (IC: 2.222 a 4.228; p < 0.0001). La prueba para homogeneidad de los OR de Breslow-Day resultó significativa (p = 0.01).

Se señaló una interacción importante entre la deficiencia de vitamina D y la suplementación cuando la variable de interacción se agregó a los modelos, con diferencias significativas en la supervivencia evidentes sólo en los pacientes con deficiencia de vitamina D (p < 0.0001).

Los análisis de regresión lineal con los niveles de vitamina D como variable continua demostraron una asociación negativa muy significativa (beta: -0.3134; p < 0.0001) con el IMC, es decir, que un IMC más elevado se asocia con niveles bajos de vitamina D.

La asociación entre los niveles de vitamina D y los de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad también resultó significativamente negativa (beta: -0.1956; p = 0.0005), y con los de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, una positiva (beta: 0.1734; p < 0.0001).

También, hubo una asociación entre los niveles de vitamina D con los de triglicéridos (beta: -1.126; p < 0.0001); por cada UI que aumentaba los primeros, los segundos descendían > 1 UI.

Discusión

La vitamina D cumple funciones fisiológicas importantes más allá de las relacionadas con el metabolismo del calcio y el hueso. Los receptores participan en la expresión de cerca de 3.000 genes humanos, y la deficiencia de vitamina D podría afectar diversos procesos patológicos.

A esta deficiencia se asociaron trastornos CV, oncológicos e inmunológicos. En el estudio presentado, se demostró una vinculación entre la deficiencia de vitamina D y diversas enfermedades CV, hipertensión, enfermedad coronaria, miocardiopatía y factores de riesgo CV, como hipertensión, diabetes e hiperlipidemia.

Numerosos estudios y metanálisis sugirieron que la deficiencia de vitamina D tendría una asociación negativa con la supervivencia; sin embargo, no se estudiaron los efectos de la suplementación con vitamina D en este sentido.

Los hallazgos presentados coinciden con estos trabajos previos, lo que implicaría una peor evolución en los pacientes con esta deficiencia. Además, también se demostró una mejora significativa en la supervivencia con la suplementación con vitamina D, independientemente del uso concomitante de otros fármacos con efectos protectores cardíacos, como estatinas y aspirina.

Los resultados de este estudio tendrían consecuencias clínicas en relación con las dosis diarias recomendadas de vitamina D. La ingesta habitualmente sugerida es de 400 UI/día y podría ser suficiente para evitar la deficiencia en muchas personas; para lograr niveles óptimos, podría necesitarse la suplementación con > 1 000 UI/día.

Los niveles de vitamina D también demostraron ser predictores fuertes e independientes de mortalidad por todas las causas. Esta relación se había informado previamente. Debido a que la prevalencia de obesidad se encuentra en aumento en diversos países desarrollados y en vías de desarrollo, la deficiencia de vitamina D podría ser mucho más frecuente en el futuro. Además, los autores encontraron una asociación entre la mencionada deficiencia y las alteraciones desfavorables en los niveles de lípidos plasmáticos.

La deficiencia de vitamina D está ampliamente distribuida, por lo que una estrategia dirigida a fomentar programas de suplementación podría ser beneficiosa. Hasta el momento, los estudios prospectivos que analizaron la suplementación con vitamina D son pocos y no mostraron un beneficio sustancial.

Es posible que esto responda al uso de dosis subóptimas o a otros factores desconocidos. Algunos estudios previos usaron dosis de 400 a 800 UI/día y, tal vez, las dosis de 1.000 a 2.000 UI/día podrían ser más adecuadas para lograr niveles óptimos. No obstante, la cantidad creciente de indicios derivados de trabajos de observación que señalan índices altos de niveles bajos de vitamina D en plasma destacan la necesidad de estudios adicionales bien diseñados para analizar la relación entre la vitamina D y la salud CV, prospectivos y que incluyan tanto personas sanas como enfermas. En el estudio presentado se demostró un beneficio de la suplementación con vitamina D en términos de supervivencia en quienes presentaban deficiencia.

Conclusión

Este fue un estudio retrospectivo y de observación, con una población seleccionada, lo que implica la posibilidad de sesgos de selección. Los pacientes analizados tenían determinaciones de vitamina D y fueron seguidos por un servicio de atención CV. Esto dificulta la extrapolación a otras poblaciones. Asimismo, una determinación aislada no necesariamente refleja el estado a largo plazo en ausencia de suplementación. En el estudio no se pudo correlacionar el momento de la determinación con el inicio de la suplementación. Tampoco se definieron las dosis ni la adhesión de los pacientes.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica