Introducción
Los episodios maníacos suelen asociarse con episodios de depresión y su presencia define el trastorno bipolar, enfermedad recurrente que constituye una de las principales causas de incapacidad a nivel mundial, sobre todo en personas de entre 15 y 44 años. La manía afecta a alrededor del 1% de la población.

Los estabilizadores del estado de ánimo y los antipsicóticos han sido considerados desde hace mucho tiempo como fármacos de elección para el tratamiento de la manía aguda. Si bien cada una de estas drogas ha demostrado ser más eficaz que el placebo, las pautas actuales no parecen brindar resultados concluyentes con respecto a la eficacia relativa de los distintos tratamientos.

Por lo tanto, se decidió llevar a cabo una revisión sistemática de todos los estudios controlados y aleatorizados que compararon la eficacia y la aceptabilidad de las drogas antimaníacas en el tratamiento de la manía aguda, ya sea en relación con el placebo como respecto de las distintas drogas entre sí. Con este objetivo, se realizó un metanálisis de tratamientos múltiples para poder integrar la información de las comparaciones directas e indirectas a fin de brindar información clínicamente significativa que sirva de guía para tomar decisiones terapéuticas.

Métodos
Se consultaron las principales bases de datos de información científica para identificar todo estudio relevante publicado entre 1980 y 2010 que pudiera ser incluido en el metanálisis. Se seleccionaron todos los ensayos aleatorizados y a doble ciego que compararon una droga antimaníaca activa en dosis terapéuticas con otra droga antimaníaca activa o con placebo como tratamiento por vía oral en pacientes adultos con un cuadro de manía aguda. También se incluyeron estudios que investigaran combinaciones de drogas. Los participantes fueron hombres y mujeres mayores de 18 años con diagnóstico de trastorno bipolar de tipo I (episodios maníacos o mixtos). Se incluyeron ensayos que utilizaban tanto dosis fijas como flexibles.

El tratamiento agudo se estableció antes 3 semanas de duración, tanto para el análisis de eficacia como para el de aceptabilidad. Los principales criterios de valoración considerados fueron los cambios producidos en los puntajes de la Young Mania Rating Scale y la tasa de interrupción del tratamiento. Ambos factores se escogieron para representar la eficacia y la aceptabilidad terapéutica, respectivamente. La tasa de interrupción del tratamiento se definió como el número de pacientes que abandonó el estudio tempranamente por cualquier razón durante las primeras 3 semanas de tratamiento del total de pacientes asignados a un grupo de tratamiento. En un análisis secundario, también se calculó la proporción de pacientes que respondieron a la terapia.

Resultados
El metanálisis de tratamientos múltiples incluyó 68 ensayos. Se analizaron los resultados de 14 fármacos: aripiprazol, asenapina, carbamazepina, valproato, gabapentín, haloperidol, lamotrigina, litio, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, topiramato y ziprasidona. El 79% de los estudios utilizó 2 grupos de tratamiento, mientras que el resto utilizó 3 grupos, en los cuales el comparador activo fue generalmente el haloperidol. Diecisiete ensayos utilizaron terapias combinadas, en cuyo caso la droga antimaníaca de interés fue agregada al litio o al valproato.
En total, 16 073 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir uno de los 14 tratamientos antimaníacos o placebo. Los participantes de 63 estudios (15 673) contribuyeron al análisis de eficacia y los de 65 ensayos (15 626), al análisis de aceptabilidad. La duración promedio de los ensayos fue de 3.4 semanas, y el tamaño promedio de la muestra, de 105.6 pacientes. Asimismo, la mayoría de los estudios considerados incluyó pacientes con síntomas maníacos moderados a graves. De hecho, el 76% de los participantes se encontraba hospitalizado.

El metanálisis de comparación directa demostró que todos los tratamientos antimaníacos tuvieron una eficacia significativa en comparación con el placebo, excepto el topiramato y el gabapentín. En cuanto a la comparación entre las drogas, la olanzapina, el litio y la carbamazepina resultaron ser más eficaces que el valproato; el haloperidol, más eficaz que el litio, la quetiapina y la ziprasidona; la olanzapina, más eficaz que la asenapina, y el litio, más eficaz que el topiramato. Asimismo, la risperidona, la olanzapina y la quetiapina presentaron menor número de interrupciones del tratamiento que el placebo, y el placebo, menos que el topiramato. El haloperidol presentó menos interrupciones del tratamiento que la quetiapina; la quetiapina que el litio y la olanzapina, que la risperidona y la asenapina.

Por lo tanto, el haloperidol, la risperidona, la olanzapina, el litio, la quetiapina, el aripiprazol, la carbamazepina, la asenapina, el valproato y la ziprasidona fueron significativamente más eficaces que el placebo, mientras que el gabapentín, la lamotrigina y el topiramato no lo fueron. Al considerar la tasa de interrupción del tratamiento, la olanzapina, la risperidona y la quetiapina obtuvieron resultados significativamente mejores que el placebo.

El haloperidol obtuvo el número más alto de diferencias significativas en comparación con otras drogas antimaníacas, en parte porque con frecuencia fue utilizado como comparador activo. Este fármaco resultó ser significativamente más eficaz que el litio, la quetiapina, el aripiprazol, la carbamazepina, la asenapina, el valproato, la ziprasidona, la lamotrigina, el topiramato y el gabapentín. La risperidona y la olanzapina obtuvieron un perfil muy similar de eficacia comparativa y fueron más eficaces que el valproato, la ziprasidona, la lamotrigina, el topiramato y el gabapentín. El topiramato y el gabapentín fueron significativamente menos eficaces que todas las demás drogas antimaníacas. Asimismo, el haloperidol fue significativamente inferior a la olanzapina en términos de aceptabilidad, mientras que el litio fue inferior a la olanzapina, la risperidona y la quetiapina; la lamotrigina, inferior a la olanzapina y la risperidona; el gabapentín, inferior a la olanzapina, y el topiramato, inferior a muchas de las otras drogas antimaníacas.

Por último, al analizar las drogas en estudio, ordenándolas según la probabilidad de ser el mejor tratamiento en términos de eficacia y aceptabilidad, el haloperidol, la risperidona y la olanzapina resultaron ser los tratamientos más eficaces, mientras que la olanzapina, la risperidona y la quetiapina fueron mejores que las otras drogas en términos de aceptabilidad.

Discusión y conclusión
El presente trabajo demostró diferencias estadísticas y clínicamente significativas entre los distintos tratamientos para la manía aguda. En términos de eficacia, el haloperidol, la risperidona y la olanzapina superan a las otras drogas. En términos de aceptabilidad, la olanzapina, la risperidona y la quetiapina son mejores que el haloperidol. Estos resultados tienen importante repercusión desde el punto de vista clínico, por lo que deberían tenerse en cuenta para la elaboración de normativas para la práctica clínica.

En términos generales, los antipsicóticos resultaron significativamente más eficaces que los estabilizadores del estado de ánimo. De los antipsicóticos, la risperidona y la olanzapina fueron superiores en eficacia y aceptabilidad que otros antipsicóticos (asenapina y ziprasidona), que el valproato y que el litio, por lo que estos últimos no deberían encontrarse dentro de las opciones iniciales del tratamiento de la manía aguda. La lamotrigina, el topiramato y el gabapentín no fueron superiores al placebo en términos de eficacia, por lo que no hay razón para usarlos en el tratamiento de la manía.

Con el gran número de opciones terapéuticas disponibles, los metanálisis de comparación directa se ven limitados por el número relativamente escaso de estudios que evalúan cada tratamiento en particular. Un metanálisis de tratamientos múltiples minimiza esta cuestión, ya que permite realizar comparaciones indirectas que sintetizan la información y pueden ayudar a identificar el tratamiento más eficaz.

De todos modos, los autores señalan que la extrapolación de información de los ensayos sobre manía a la práctica clínica debe realizarse con precaución. Por un lado, todos los ensayos disponibles fueron a corto plazo (alrededor de 3 semanas). Por otra parte, dado que sólo los pacientes que no se encontraban gravemente afectados fueron capaces de prestar su consentimiento, aquellos con enfermedad más grave fueron excluidos del análisis. Asimismo, no se investigaron los efectos adversos, ni el funcionamiento social o la calidad de vida de los pacientes, lo cual limita la posibilidad de determinar que la risperidona y la olanzapina tengan el equilibrio más favorable entre beneficios y aceptabilidad. Por su parte, el haloperidol resultó ser el mejor tratamiento en términos de eficacia, pero tuvo baja aceptabilidad.

Asimismo, se debe tener presente que los resultados del trabajo son aplicables sólo a la fase aguda del trastorno bipolar y no brindan información con respecto al mejor tratamiento en el mediano o el largo plazo. Se ha postulado que el litio parece el mejor tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar; también la lamotrigina y el valproato serían de utilidad. De todos modos, los hallazgos del presente estudio sugieren el uso de antipsicóticos para tratar la fase aguda de la manía y los estabilizadores del estado ánimo, probablemente combinados con litio, para el tratamiento a largo plazo.

En conclusión, el presente trabajo postula que los antipsicóticos son significativamente más eficaces que los estabilizadores del estado ánimo para el tratamiento de la manía aguda. La risperidona, la olanzapina y el haloperidol deberían ser considerados las mejores opciones disponibles para tratar los episodios maníacos. De todos modos, aún se requieren nuevos tratamientos que presenten mayor eficacia y aceptabilidad que las opciones disponibles. 

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica