Introducción
La enfermedad de Paget puede presentarse frecuentemente con eritema, cambios eccematosos o descamación del pezón [1], siendo responsable por sólo el 1% al 3% de todos los cánceres de mama [2,3]. Debido a su ocurrencia infrecuente, la enfermedad de Paget puede ser confundida con dermatitis u otras condiciones benignas, resultando en una demora en el diagnóstico. Una biopsia en sacabocado de la piel del pezón es diagnóstica.

La mayoría de los casos de enfermedad de Paget se asocian con un cáncer de mama subyacente, aunque un pequeño porcentaje de pacientes parece tener la enfermedad confinada al pezón [4,5]. Se cree que el número de casos diagnosticados de enfermedad de Paget, sin enfermedad invasora subyacente, puede estar en aumento [6]. Las teorías sobre el desarrollo de la enfermedad de Paget se relacionan con una transformación in situ, lo que sugiere un origen intraepidérmico para esas células [7,8]. Alternativamente, la teoría epidermotrófica sugiere que esas células se originan de un cáncer intraductal y migran hacia y dentro del pezón [9,10].

El exudado se ve clínicamente, cuando las células del tumor dentro de la epidermis rompen las estrechas uniones de las células escamosas y causan filtración del líquido intercelular. Éste forma la costra sobre el pezón y, por lo tanto, la ubicación del tumor se correlaciona altamente con la localización del exudado. Esas células estás típicamente asociadas con el carcinoma ductal in situ (CDIS) dentro de la mama y la costra exudativa se ve en el pezón, porque los conductos mamarios están en continuidad con la piel del pezón. En consecuencia, no es necesaria una invasión para observar esos hallazgos clínicos. Esto también puede ocurrir en un número pequeño de casos en donde la enfermedad de Paget se encuentra sólo en la piel, debido a la presencia de células de Toker en el pezón [11].

Debido a la preocupación sobre la malignidad subyacente y el potencial para multicentricidad (más de un sitio de enfermedad en más de un cuadrante) y multifocalidad (más de un sitio de enfermedad en el mismo cuadrante) de la enfermedad, a las pacientes con Paget se les recomendaba que se sometieran a una mastectomía como cirugía definitiva. En las últimas décadas pasadas, los resultados equivalentes de sobrevida entre la terapia conservadora de la mama y la mastectomía, han conformado un cambio hacia la terapia menos invasiva y eso se ha visto también en casos de enfermedad de Paget [12-14]. Aunque la biopsia del ganglio linfático centinela ha sido ampliamente aceptada en el escenario de un estadio temprano del cáncer de mama, es un área de interés en evolución en el escenario de la enfermedad de Paget [15,16]. La resonancia magnética (RM) ha sido usada cada vez más, como parte de la extensión de la evaluación de la enfermedad, para pacientes con imágenes tradicionales negativas o equívocas [17,18].

Para las pacientes que eligen o requieren una mastectomía, se les ofrece la reconstrucción inmediata de la mama, como a cualquier otra mujer con carcinoma mamario en estadio temprano. Para las pacientes sometidas a una lumpectomía central, puede prestarse atención a la reconstrucción del complejo areola-pezón [19].Tradicionalmente, ésta se realiza de manera diferida, con algunos reportes de reconstrucción inmediata [20].

El pequeño número de pacientes con enfermedad de Paget hace difícil elaborar un estándar para el tratamiento quirúrgico. Se ha sugerido que algunas pacientes cuidadosamente seleccionadas pueden ser candidatas para la conservación mamaria. Los autores de este trabajo buscaron identificar los factores preoperatorios que podrían seleccionar pacientes para una conservación exitosa de la mama, con una baja tasa de recidiva local.

Métodos
Se revisaron a pacientes consecutivas diagnosticadas con enfermedad de Paget de la mama, que fueron sometidas a terapia quirúrgica en el Brigham and Women´s Hospital o en el Massachusetts General Hospital, entre octubre de 1998 y enero de 2010. El comité institucional de revisión aprobó este estudio retrospectivo. Utilizando el Clinical Research Information System del Dana Farber Cancer Institute, se revisaron la presentación clínica de la enfermedad de Paget, imágenes preoperatorias, características anatomopatológicas del tumor, así como las terapias quirúrgica, radiante y adyuvante. Los datos del Clinical Research Information System fueron luego extraídos y confirmados con el registro médico longitudinal de la paciente. Las pacientes fueron seleccionadas para revisión basado en el diagnóstico anatomopatológico de enfermedad de Paget, ya sea por biopsia del pezón o por el informe anatomopatológico final de la cirugía. La estadificación fue determinada de acuerdo con la 6º edición del American Joint Committee on Cancer Staging Manual [21]. El informe anatomopatológico de la pieza quirúrgica fue leído por especialistas en patología de mama y radiólogos expertos en mama revisaron los estudios radiológicos. Cirujanos especialistas dedicados a la mama realizaron la cirugía.

Resultados

Características de las pacientes
Se identificaron 51 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Paget de la mama que fueron tratadas entre 1998 y 2010. La edad media al momento del diagnóstico fue de 53 años (rango, 26-84). El período medio de seguimiento alejado fue de 29 meses (rango, 4-139). Treinta y seis pacientes (71%) tuvieron hallazgos clínicos en el pezón al momento del diagnóstico. Doce pacientes (23%) presentaron una masa palpable en la mama. En todas las pacientes con una masa palpable se encontró que tenían un cáncer invasor. Las características de las pacientes de detallan en la Tabla 1.

• TABLA 1: Características de las pacientes con hallazgos clínicos en el pezón

En 15 pacientes se halló que tenían enfermedad de Paget después del examen microscópico de tejido del pezón. Esas pacientes fueron más jóvenes que el grupo diagnosticado a causa de cambios clínicos en el pezón (edad media, 48 años). Esas pacientes tuvieron una mayor probabilidad de tener una masa palpable en la mama al momento de presentación (60%). Las características clínicas de las pacientes se detallan en la Tabla 2.

• TABLA 2: Características de las pacientes con compromiso en la anatomía patológica final pero sin hallazgos clínicos antes de la cirugía

Imágenes y estudio diagnóstico
Se realizó estudio por imágenes a todas las pacientes. Una paciente con una masa palpable tuvo una ecografía anormal pero no se le realizó mamografía por estar embarazada. Una paciente sin hallazgos palpables tuvo una RM mamaria. El 47% de las pacientes tuvo mamografías anormales. Todas las pacientes en las que se halló una enfermedad de Paget sin hallazgos clínicos en el pezón, tuvieron mamografías anormales. Doce de 17 pacientes (70%) tuvieron una ecografía anormal y todas, excepto una, tenían una masa palpable. Las RM mamarias fueron realizadas en 23 pacientes y fueron anormales en el 78%. Las 5 pacientes con RM negativa tuvieron enfermedad confinada al complejo areola-pezón. En 12 pacientes con mamografía negativa, se identificó enfermedad en la RM (Tabla 3).

• TABLA 3: Resultados de las imágenes para las pacientes con enfermedad de Paget

Histología de la enfermedad
Doce pacientes tenían sólo un CDIS. Treinta y una pacientes tuvieron cáncer invasor junto con la enfermedad in situ. Las pacientes sin hallazgos clínicos en el pezón tuvieron más probabilidad de tener cáncer invasor, que aquellas con hallazgos clínicos en el pezón (93% vs 47%). El tumor estuvo confinado al centro de la mama en 20 pacientes. La enfermedad multicéntrica o multifocal se halló en 12 pacientes. Las metástasis en los ganglios linfáticos axilares fueron detectadas en 7 pacientes, todas con un cáncer de mama invasor. La histología y el estadio se detallan en la Tabla 1 para las pacientes con enfermedad clínica de Paget.

Cirugía
La terapia local fue realizada en todas las 51 pacientes. Diecinueve pacientes fueron tratadas con conservación mamaria mediante lumpectomía central y 32 pacientes fueron sometidas a mastectomía. Todas las pacientes que tenían masas palpables fueron mastectomizadas.

La reconstrucción mamaria se efectuó en el 65% de las pacientes que fueron sometidas a mastectomía y el 57% de ellas tuvo reconstrucción del pezón. En las pacientes con conservación mamaria, sólo el 11% fueron sometidas a reconstrucción del pezón.

La evaluación ganglionar no fue realizada en 18 pacientes de las que 13 fueron sometidas a lumpectomía central. La biopsia del ganglio linfático centinela se realizó en 26 pacientes. Once pacientes fueron sometidas a disección de ganglios axilares. Seis de esas disecciones fueron efectuadas por una biopsia de ganglio centinela positiva. Tres pacientes con lumpectomías centrales no habían tenido biopsias de ganglio linfático centinela y retornaron a la sala de operaciones para una evaluación exitosa del ganglio linfático centinela.

Terapia adyuvante
La radiación adyuvante se realizó en 17 pacientes que fueron sometidas a conservación mamaria (89%). Una paciente no recibió radioterapia debido a su edad avanzada y comorbilidades y una paciente rechazó la radiación. Cuatro pacientes recibieron radioterapia postmastectomía a causa del estadio anatomopatológico de la enfermedad. Doce pacientes (24%) recibieron terapia endocrina adyuvante. La quimioterapia adyuvante fue administrada a 15 pacientes (29%), 8 de las cuales recibieron terapia basada en trastuzumab.

Ninguna paciente desarrollo recidiva locorregional. Una paciente que tuvo conservación de mama y 1 paciente que fue mastectomizada desarrollaron metástasis a distancia.

Comentarios
Como se detalla en la literatura, la mayoría de las pacientes que se presentaron con diagnóstico de enfermedad de Paget tenían un cáncer de mama subyacente [4,22,23]. Todas las pacientes que se presentaron con masa palpable tenía una enfermedad invasora subyacente y todas ellas fueron sometidas a mastectomía en el presente estudio. Pacientes seleccionadas con masas palpables pueden ser candidatas a conservación de la mama si la masa es central y el volumen del tejido mamario es adecuado para alcanzar márgenes aceptables y resultado cosmético. El grupo de pacientes en las que se encontró enfermedad de Paget en el informe anatomopatológico final de la pieza, representa probablemente una enfermedad más avanzada dentro de la mama, que todavía tiene que manifestarse clínicamente en el pezón. Esas pacientes no son, probablemente, candidatas apropiadas para la conservación de la mama. Además de los hallazgos en el examen clínico, las imágenes parecen ser útiles para determinar las candidatas apropiadas para la conservación mamaria.

Las pacientes fueron inicialmente evaluadas mediante examen físico y mamografía. Una mamografía es útil para predecir la extensión de la enfermedad en la mama cuando es positiva, y puede ser usada para determinar la candidatura para la conservación mamaria. No obstante, en las pacientes con mamografía negativa, la RM fue útil en este estudio para evaluar la extensión de la enfermedad [24-27]. En el 71% de las pacientes que tenía una RM realizada después de una mamografía negativa, se identificó enfermedad en la misma. Esto fue levemente más alto que en los datos de Morrogh y col. [17], pero el número de pacientes con mamografía negativa en el presente estudio fue algo más pequeño. La RM no brinda información adicional para la evaluación de las pacientes con una mamografía positiva. Esta evaluación estuvo limitada por el hecho de que en 9 de 26 pacientes con mamografías negativas no se realizó una RM.

En las pacientes con enfermedad limitada en el examen y en las imágenes, la conservación mamaria con lumpectomía central y radiación, parece ser un tratamiento efectivo. Esto está en concordancia con los datos de otros estudios que examinaron esa opción quirúrgica [1,12,14,28]. El seguimiento alejado medio relativamente corto del presente estudio y el tamaño pequeño de la muestra, fueron limitaciones en la evaluación de los resultados en las pacientes después de la conservación mamaria. La investigación sobre la candidatura para la conservación de la mama, debería ser evaluada de manera similar a otras pacientes con cáncer de mama, en lo que atañe a la capacidad para obtener márgenes limpios y dejar un volumen adecuado de tejido mamario. Sin embargo, la preferencia de la paciente sigue siendo importante en el proceso de toma de decisión, porque algunas pacientes que son candidatas para la conservación mamaria pueden preferir la mastectomía.

Aunque la biopsia del ganglio linfático centinela es aún controversial en esta población de pacientes, parece razonable tomar un enfoque sobre dicha biopsia que refleje el tomado para la población general de pacientes con cáncer de mama [17,18].

Los datos de este trabajo sugieren que, en las pacientes sometidas a lumpectomía central sin un cáncer invasor previo, se puede omitir la biopsia del ganglio linfático centinela, a menos que se halle una enfermedad invasora en el informe anatomopatológico final. Aunque el número de pacientes a las que se les realizó biopsia del ganglio linfático centinela después de la lumpectomía es pequeño, todas ellas tuvieron un mapeo exitoso. La biopsia del ganglio linfático centinela debería aún ser efectuada rutinariamente para las pacientes con axila clínicamente negativa, cuando se conoce que existe un cáncer invasor y en las pacientes sometidas a mastectomía con diagnóstico de CDIS [29,30].

Los datos de los autores del presente trabajo relacionados con la reconstrucción, revelaron que cerca de los dos tercios de las pacientes que fueron sometidas a mastectomía tuvo reconstrucción y que más de la mitad de ellas tuvo reconstrucción del pezón. Eso sugiere que esas pacientes estaban preocupadas por el resultado cosmético, lo que pudo haber contribuido en su decisión de someterse a mastectomía, aún si eran candidatas para la conservación mamaria. Existen datos que sugieren que las pacientes con conservación mamaria están conformes con los resultados cosméticos, en tanto y en cuanto el contorno de la mama y el tamaño relativo sean preservados [31]. Muy pocas pacientes que fueron sometidas a lumpectomía (11%) tuvieron reconstrucción del pezón en el presente estudio. Ello fue similar a los hallazgos del estudio de Marshall y col. [12]. Algo de eso puede deberse a que la paciente promedio sometida a conservación mamaria fue de más edad que aquellas sometidas a mastectomía, o que esas pacientes pusieron menos énfasis en la cosmética. Sin embargo, la tasa baja de reconstrucción del pezón puede deberse a la falta de conciencia de las pacientes sobre la potencialidad para ese procedimiento. Aumentar la consulta sobre cirugía reconstructiva para las pacientes, puede eventualmente ayudar a incrementar el número de pacientes que tengan reconstrucción del pezón, después de la conservación mamaria. Podría ser interesante una investigación adicional sobre el proceso de toma de decisión en esas pacientes.

Este trabajo estuvo limitado por el tamaño pequeño de la muestra y por el período relativamente corto de seguimiento alejado. No obstante, todos los estudios sobre esta enfermedad han estado limitados en tamaño, dada la rareza relativa de la enfermedad de Paget. Sin embargo, los datos obtenidos sugieren que la conservación mamaria y el uso juicioso de la biopsia del ganglio linfático centinela, pueden ser guiados por los hallazgos clínicos y por imágenes.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi