La ictericia causada por hiperbilirrubinemia no conjugada puede observarse en la mayoría de los recién nacidos durante el período de adaptación a la vida extrauterina. Generalmente es una condición benigna que resuelve espontáneamente. En ocasiones, la concentración sérica de bilirrubina se eleva a niveles graves e incluso extremos, pudiendo causar encefalopatía aguda y crónica por bilirrubina. El reporte de la incidencia de hiperbilirrubinemia severa en lactantes de término y prematuros tardíos en los países industrializados ha sido constante durante los últimos 20 años.

La encefalopatía aguda por bilirrubina puede dividirse en 3 fases: temprana, intermedia, y avanzada. La fase temprana se caracteriza por letargo, hipotonía, y disminución de la ingesta; la fase intermedia se caracteriza por tono alternante, irritabilidad, llanto agudo, distonía cervical y opistótonos; y la fase avanzada se caracteriza por el signo del sol naciente, convulsiones, coma y finalmente, muerte.

Está bien descripto que los neonatos de término y prematuros tardíos con hiperbilirrubinemia severa o extrema que presentan encefalopatía aguda intermedia o avanzada por bilirrubina en el período neonatal pueden desarrollar secuelas crónicas; sin embargo, sigue siendo controversial si los recién nacidos con hiperbilirrubinemia severa o extrema sin o con síntomas neurológicos menores en el período neonatal pueden desarrollar lesiones cerebrales más sutiles, causando problemas en el desarrollo.

El objetivo de este estudio fue evaluar el estado de desarrollo de recién nacidos de término y prematuros tardíos con hiperbilirrubinemia neonatal severa y extrema (nivel de bilirrubina sérica total [BST] ≥ 25 mg/dl [nota: 1mg/dl = 17 µmol/l]) y sin síntomas de encefalopatía por bilirrubina de nivel intermedio o avanzado en el período neonatal, en comparación con un grupo control.

Métodos

Este estudio de cohorte nacional danés incluyó datos sobre 250.047 recién nacidos vivos durante el período de estudio del 1 de enero de 2004 al 31 de diciembre de 2007. En Dinamarca, a todos los ciudadanos se les asigna un número de registro civil al nacimiento. Utilizando este número de registro civil, pueden cruzarse datos a través de los diferentes registros y bases de datos. El sistema garantiza datos completos para fines de investigación.

El grupo expuesto consistió en todos los lactantes nacidos vivos con una edad gestacional ≥ 35 semanas y con hiperbilirrubinemia severa en el período neonatal, definida como al menos una medición del nivel de BST ≥ 25 mg/dl durante los primeros 21 días de vida. El grupo se identificó a partir de los datos de laboratorio almacenados en forma electrónica, y las historias clínicas se obtuvieron utilizando el número de registro civil. Se recogieron datos sobre síntomas de encefalopatía en el período neonatal. Los lactantes con encefalopatía por bilirrubina aguda intermedia o avanzada, isoinmunización Rhesus, e hiperbilirrubinemia conjugada fueron excluidos. Se identificó en el Registro Danés de Nacimientos un grupo control de niños que se parearon 1:1 con el grupo expuesto en cuanto a sexo, edad (+/-30 días), edad gestacional (+/-10 días), y municipio de residencia.

Los autores obtuvieron datos estadísticos de la cohorte completa para ajustar el sesgo de selección. Se extrajeron datos del Registro Nacional de Educación sobre el nivel de educación materna y el origen étnico, y del Registro Nacional Danés de Pacientes sobre los diagnósticos neurológicos en la atención médica de segundo nivel (Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión, códigos G80-83 y G40). A las familias de los niños de ambos grupos se les envió vía mail el Cuestionario de Edades y Etapas (CEE) y otro cuestionario sobre el nivel educativo y el origen étnico de los padres. Ante la falta de devolución de los cuestionarios dentro de las 2 semanas, se envió un recordatorio. Las familias fueron contactadas por teléfono si los cuestionarios no fueron respondidos dentro del mes. El nivel educativo de la madre se utilizó como un indicador de la clase social y se clasificó en 3 grupos: (1) escuela primaria, (2) escuela secundaria /estudios superiores, y (3) educación universitaria.

Cuestionario de Edades y Etapas (CEE)
El CEE es un sistema de cuestionarios para ser completado por los padres y que evalúa el desarrollo en niños de 6 meses a 5 años de edad. Se compone de 19 cuestionarios diferentes que abarcan las edades de 4 meses a 60 meses. En este estudio, los autores utilizaron sólo 5 cuestionarios (18, 24, 33, 48 y 60 meses de edad). El CEE ha sido validado y comparado con la Escala Griffith de Desarrollo Mental, con la Escala Bayley de Inteligencia del Desarrollo Mental, y con la Escala McCarthy de Inteligencia Cognitiva General. En el 2004, fue traducido al danés y validado y comparado con la Escala Wechsler de Inteligencia Preescolar y Primaria revisada por Klameret y col. con un resultado bastante bueno. Los cuestionarios son completados por los padres en base a sus conocimientos sobre el desarrollo del niño y después de realizar ciertas actividades con el mismo. El cuestionario se completa en alrededor de 30 a 60 minutos.

Cada uno de los 19 cuestionarios consiste en 6 preguntas con respecto a 5 dominios diferentes: comunicación, habilidades motoras gruesas, habilidades motoras finas, resolución de problemas, y habilidades personales y sociales. Cada pregunta puede ser respondida como "sí" (10 puntos), "a veces" (5 puntos), o "no" (0 puntos). La calificación bruta total varía de 0 a 300 puntos. Cuando el CEE se utiliza como un programa de cribado, los niños que lo realizan mejor que el promedio califican cerca del máximo, lo que resulta en una subestimación de la media. Para proporcionar una distribución normal de la puntuación del CEE, se envió a las familias un cuestionario destinado a niños mayores de 6 meses.

Ética
El estudio fue aprobado por la Agencia de Protección de Datos danesa y por los Comités de Ética en Investigación Biomédica de la Región de Dinamarca Central.

Análisis estadísticos
Para estimar la diferencia en las puntuaciones totales del CEE entre el grupo de expuestos y el grupo control, se realizaron 2 análisis principales: un análisis pareado basado en el diseño del estudio y un análisis no pareado incluyendo a todos los participantes. El tamaño del efecto de cada dominio y de la puntuación total se calculó a partir de la diferencia ajustada en el puntaje bruto entre los grupos dividida por el desvío estándar (DE) del CEE de la población común de referencia. El cálculo del DE común se realizó mediante un análisis de regresión lineal múltiple, con el grupo (expuestos / no expuestos) y el número de cuestionario del CEE como variables categóricas y la edad ajustada (es decir, la edad al momento del cuestionario corregida para los partos prematuros hasta la edad gestacional de 40 semanas) como variable continua, permitiendo la interacción entre la edad y el número del cuestionario.

Análisis pareado
La diferencia en el puntaje bruto entre los grupos se calculó utilizando t test pareado. En base al diseño pareado del estudio, el puntaje bruto se ajustó automáticamente para la edad, la edad gestacional, el sexo, y el municipio de residencia.

Análisis no pareado
La diferencia en el puntaje bruto se estimó utilizando un análisis de regresión lineal múltiple ajustado por el número de cuestionario del CEE, la edad gestacional (35-37 semanas/38-42 semanas), el sexo, la edad ajustada, el nivel de educación de los padres (escuela primaria, escuela secundaria/estudios superiores, educación universitaria), y la etnia (caucásico/no caucásico).

En ambos análisis, pareado y no pareado, se utilizó el DE mencionado anteriormente como el DE del CEE de la población de referencia. Se realizó una comparación entre participantes y no participantes con respecto al nivel máximo de BST (sólo el grupo expuesto), el sexo, y la edad gestacional mediante t test no pareado. El nivel de educación materna y la etnia se compararon mediante análisis de x2 utilizando los datos del Registro Nacional de Educación. Mediante análisis de x2, también se comparó el número de niños con un diagnóstico neurológico entre el total del grupo expuesto y el grupo control completo. El nivel de significación estadística fue del 5%. Los datos fueron analizados mediante el uso del Software Stata versión 11.

Resultados

Durante el período de estudio, se identificaron 258 lactantes con edad gestacional ≥ 35 semanas y con un nivel de BST ≥ 25 mg/dl; esto es equivalente a una incidencia de 103 por cada 100.000 recién nacidos. Debido al estricto criterio de apareamiento, no fue posible parear con precisión los grupos 1:1, por lo que 232 niños expuestos fueron comparados con un grupo control de 224 neonatos. En base a los datos recuperados de las historias clínicas, se excluyeron 5 lactantes del grupo expuesto: 2 niños tenían encefalopatía por bilirrubina aguda intermedia o avanzada, un niño tenía hiperbilirrubinemia conjugada; 1 niño tenía una edad gestacional < 35 semanas (por error de registro en el Registro Danés de Nacimientos); y 1 niño tenía isoinmunización Rhesus. Los cuestionarios fueron enviados por mail a las familias de 206 niños expuestos y 208 no expuestos. La tasa de respuesta global fue del 74%: 79% (n = 162 de 206) en el grupo de expuestos y 70% (n = 146 de 208) en el grupo de no expuestos.

La mediana del nivel máximo de BST fue de 26 mg/dl, y la mediana de tiempo para alcanzar el nivel máximo de BST fue de 4 días. Al momento de la fototerapia, 89 de los niños (55%) tenían encefalopatía aguda por bilirrubina en fase temprana, y todos menos uno recibieron fototerapia (n = 161). El lactante que no recibió fototerapia no fue remitido al hospital por el médico de cabecera.

Los principales resultados del CEE se presentan en 2 análisis: uno pareado y otro no pareado. El análisis pareado se basó en pares de 102 niños en cada grupo. La media +/- DE de la puntuación bruta total del CEE fue de 224,71 +/- 43,84 para el grupo expuesto y de 223,19 +/- 43,90 para el grupo no expuesto. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la puntuación total o en cualquiera de los 5 dominios. El tamaño del efecto de la puntuación total fue de 0,04, media (Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.24 a 0,32). De manera similar, el análisis no pareado no mostró diferencias estadísticamente significativas en la puntuación total y en la puntuación de los 5 dominios entre el grupo expuesto y el grupo no expuesto. El tamaño del efecto de la puntuación total fue de -0.04, media (IC 95%: -0,26 a 0,19).

Los datos del análisis no pareado se estratificaron en cinco grupos de edad diferentes (18, 24, 33, 48 y 60 meses). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los niños expuestos y no expuestos en la puntuación total o en los 5 dominios (datos no presentados). Los niños tuvieron puntuaciones significativamente más bajas que las niñas (P < 0,001), y los hijos de padres con un alto nivel de educación tuvieron puntuaciones significativamente más altas en comparación con los hijos de padres sin o con un menor nivel de educación (P = 0,04). Cuando se compararon los participantes y no participantes dentro de ambos grupos en cuanto al nivel de BST (sólo el grupo expuesto), el sexo, la edad gestacional, el nivel de educación materno y el origen étnico, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas. La mediana de los niveles máximos de BST fueron de 26 mg/dl (IC 95%: 25,8 - 26,5) para los participantes y 26,5 mg/dl (IC 95%: 26 – 27) para los no participantes.

Utilizando los datos del Registro Nacional Danés de Pacientes en diagnósticos neurológicos, los autores hallaron un niño con un trastorno del sistema nervioso y un niño con epilepsia en el grupo expuesto (n = 227) en comparación con ningún niño con estos diagnósticos en el grupo no expuesto (n =224) (P = 0,35 y P = 0,35, respectivamente, al comparar los dos grupos). Los 2 niños con diagnóstico neurológico participaron en el estudio.

Discusión

El objetivo de este estudio fue demostrar los posibles efectos adversos en el desarrollo de la hiperbilirrubinemia neonatal severa y extrema en una cohorte nacional de niños daneses de 1 a 5 años de edad con una edad gestacional ≥ 35 semanas y un nivel máximo de BST ≥ 25 mg/dl; los niños no presentaban síntomas neurológicos o sólo tenían encefalopatía aguda por bilirrubina en fase temprana en el período neonatal. Un efecto general en el desarrollo psicomotor podría ser tomado como una indicación de daño cerebral sutil causado por hiperbilirrubinemia asintomática y podría tener amplias implicancias para la práctica neonatal y para la práctica de litigio e indemnización. Los autores evaluaron el desarrollo general utilizando la puntuación total del CEE, y no hallaron evidencias de un efecto general en el desarrollo de los niños expuestos a niveles severos y extremos de bilirrubina en comparación con un grupo control. No hubo signos de problemas de desarrollo más específicos cuando se compararon las puntuaciones del CEE en los 2 grupos en los 5 diferentes dominios: comunicación, habilidades motoras gruesas, habilidades motoras finas, resolución de problemas y habilidades personales y sociales.

Los resultados de los autores coinciden con la mayoría de los estudios previos que investigan las complicaciones a largo plazo de la hiperbilirrubinemia con respecto al desarrollo, el coeficiente intelectual, y el estado neurológico de niños que cumplen los mismos criterios que en el presente estudio. La edad de los niños durante el seguimiento varió de 3 meses  a 18 años. La mayoría de los autores hallaron un desarrollo y un coeficiente intelectual normales, aunque Seidman y col. observaron un aumento del riesgo de un CI < 85 entre pacientes masculinos de 17 años de edad,  con un nivel de BST neonatal > 20 mg/dl (340 µmol/l). Los resultados en relación con la disfunción neurológica menor son más variados: algunos muestran un efecto; otros no. Estos diferentes hallazgos pueden estar relacionados con el diseño del estudio.

A excepción del estudio de Newman y col., sólo un pequeño número de niños tenía un nivel de BST > 25 mg/dl en los estudios mencionados anteriormente. En su estudio controlado de 140 niños de 5 años de edad con un nivel de BST neonatal > 25 mg/dl, Newman y col. no hallaron asociaciones entre la exposición a la bilirrubina y las alteraciones neurológicas, el CI, los problemas de conducta, y la frecuencia de preocupación de los padres. Los datos de la presente investigación apoyan los resultados de este estudio de gran alcance.

Los estudios previos se basaron en exámenes clínicos o en registros de datos.  En el estudio de los autores se utilizaron cuestionarios, ya que se esperaba que este método fuera adecuado para la evaluación de una cohorte nacional de niños repartidos en un área geográfica amplia. Además, la participación de los padres en la evaluación del desarrollo de los niños es importante porque ellos tienen un profundo conocimiento de sus hijos, y sus preocupaciones son indicadores útiles del nivel de desarrollo del mismo. Se ha demostrado que los cuestionarios para padres generan evaluaciones del desarrollo similares a las de las pruebas formales.

Los autores consideraron como fortalezas de este estudio su base en población y la muy alta tasa de respuesta. El grupo expuesto fue bien descripto. La cohorte fue de base poblacional, y no hubo diferencias entre los participantes y no participantes, lo que apoya la generalización de los resultados. También es relevante que el CEE es una vía para evaluar el desarrollo general de los niños, y que incluye una evaluación del desarrollo motor. Esto es especialmente importante para este estudio, debido a que el síntoma principal de la encefalopatía crónica por bilirrubina es el deterioro de la función motora. Sin embargo, los autores no fueron capaces de sacar conclusiones sobre problemas del desarrollo más específicos tales como el trastorno de déficit de atención/hiperactividad y el autismo; se ha sugerido en otros estudios que estas condiciones se asocian con la hiperbilirrubinemia neonatal. Tampoco fueron capaces de sacar conclusiones sobre la pérdida menor de la audición, que se sabe está relacionada con la encefalopatía crónica por bilirrubina.

Una limitación del estudio podría ser que los padres de los niños en el grupo expuesto estuvieran ansiosos de que su hijo pudiera experimentar secuelas debido a la hiperbilirrubinemia neonatal severa, y por lo tanto, sobreestimaran las capacidades del niño. Sin embargo, los autores no consideraron que esta opción fuera probable, debido a que es generalmente aceptado que la hiperbilirrubinemia severa es reversible si el niño no tiene síntomas neurológicos o tiene muy pocos síntomas en el período neonatal. Además, existe una distancia desde la experiencia del período neonatal para los padres debido a que los episodios de hiperbilirrubinemia ocurrieron entre 1 y 5 años atrás. La encefalopatía crónica por bilirrubina está relacionada más estrechamente con la concentración sérica de albúmina de reserva para la unión de la bilirrubina; sin embargo, la medición de esta concentración es todavía experimental, y el nivel de BST es el parámetro utilizado en la práctica clínica.

Los datos más recientes de Dinamarca revelan que la incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal extrema se ha incrementado durante los últimos 10 años. Debido a que esta condición todavía conlleva un gran riesgo de secuelas neurológicas a largo plazo, los lactantes con encefalopatía por bilirrubina aguda intermedia o avanzada deben ser controlados estrechamente.

Conclusiones

Utilizando el CEE para ser completado por los padres, los autores no observaron ninguna asociación entre la exposición a la bilirrubina y el desarrollo integral en niños entre 1 y 5 años de edad con un nivel de BST neonatal ≥ 25 mg/dl y sin síntomas o sólo con síntomas menores de encefalopatía aguda por bilirrubina.

Comentario: La hiperbilirrubinemia suele ser frecuente en el periodo neonatal y su origen puede ser multifactorial. Un examen clínico adecuado y la medición oportuna del nivel de bilirrubina sérica suelen ser suficientes para indicar el tratamiento oportuno de los pacientes con riesgo de desarrollar encefalopatía. Si bien el riesgo de secuelas neurológicas debido a encefalopatía por bilirrubina es bien conocido, se requerirán nuevos estudios que evalúen el desarrollo integral a largo plazo de aquellos pacientes que cursan con hiperbilirrubinemia severa o extrema sin o con síntomas menores de encefalopatía aguda por bilirrubina.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol