Introducción
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una entidad prevalente y discapacitante que se caracteriza por la presencia de ánimo deprimido o pérdida de interés o placer por la realización de actividades. En niños y adolescentes, el síntoma principal puede ser la irritabilidad. Otros síntomas que integran el síndrome depresivo incluyen, por ejemplo, cambios relacionados con el apetito, el peso, el sueño y la actividad psicomotriz. Más allá de los síntomas, los pacientes presentan un malestar significativo y una disfunción que afecta las esferas social y laboral, entre otras.
La prevalencia y gravedad elevadas del TDM lo convierten en una de las causas de discapacidad más importantes. Según lo estimado en Estados Unidos mediante el National Comorbidity Survey (NCS), la prevalencia anual del TDM es del 8.6%. Los criterios para el diagnóstico de TDM fueron modificados con el fin de evitar el diagnóstico erróneo de la entidad. Estos criterios se incluyeron en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Un vez incorporada dicha modificación, se llevó a cabo el National Comorbidity Survey Replication (NCS-R), cuyos resultados indicaron una prevalencia anual de TDM del 6.6%. Los resultados del Global Burden of Disease Study indicaron que el TDM es la entidad que genera más años de vida transcurridos con discapacidad (YLD). Asimismo, el TDM se incluyó entre las causas principales de aumento de los años de vida ajustados por discapacidad (DALYs). Finalmente, se destaca que, a pesar de la frecuencia de mortalidad relativamente baja observada en pacientes con depresión, la entidad es grave y genera una carga significativa para los sistemas de salud.
La desvenlafaxina es un antidepresivo dual que fue aprobado en forma reciente para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor. Además de ser un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), el fármaco inhibe en menor medida la recaptación de dopamina. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información sobre la seguridad y la eficacia de la desvenlafaxina que promovió su aprobación por la US Food and Drug Administration (FDA) y efectuar una comparación frente a otros antidepresivos.
Métodos
Se llevó a cabo una búsqueda de estudios en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library, EMBASE, BIOSIS, National Institute for Health and Clinical Evidence (NICE) y York University Center for Reviews and Dissemination.
Generalidades sobre el tratamiento del trastorno depresivo mayor
En la actualidad, existen diferentes recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con TDM, como las elaboradas por la American Psychiatric Association (APA) o las incluidas en el Texas Medication Algorithm Project (TMAP). La APA divide el tratamiento en las fases aguda, de continuación, de mantenimiento y de interrupción y considera que la eficacia general de las diferentes clases de antidepresivos es comparable. Por este motivo, la sustancia por administrar deberá escogerse según el antecedente personal y familiar de respuesta, el perfil de tolerabilidad y el costo. En el TMAP se describe un algoritmo detallado que orienta la elección del antidepresivo según el nivel de resistencia al tratamiento y la presencia de síntomas psicóticos.
Antes de 1980, solo se contaba con los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO). Estos agentes actúan sobre numerosos receptores y sistemas de neurotransmisión, lo cual afecta su perfil de tolerabilidad y seguridad. La creación de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) permitió lograr un efecto antidepresivo más selectivo al actuar casi exclusivamente sobre los transportadores de serotonina. Si bien los ISRS son bien tolerados, su nivel de eficacia frente a los ATC parece ser algo inferior. La venlafaxina fue el primer IRNS introducido en el mercado, seguido por la duloxetina y la desvenlafaxina.
Más allá de los síntomas depresivos, los antidepresivos son empleados para el tratamiento de los pacientes que presentan dolor, ya que las vías noradrenérgicas se encuentran implicadas en la fisiopatología de dicho síntoma. En la mayoría de los cuadros de dolor neuropático, los ATC son considerados agentes terapéuticos de primera línea. Su efecto se debería a la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina en el asta dorsal de la médula espinal. El perfil de tolerabilidad inadecuado de los ATC suscitó el empleo de IRNS como la duloxetina y la venlafaxina en casos de fibromialgia, neuropatía diabética y dolor asociado con el TDM, entre otras entidades. El efecto de la desvenlafaxina en pacientes con TDM y dolor se evaluó en diferentes estudios mediante la aplicación de la Visual Analog Scale - Pain Intensity (VAS-PI). Los resultados indicaron una disminución significativa del puntaje ante el tratamiento con desvenlafaxina en comparación con la administración de placebo. Los autores destacan que el dolor es un síntoma frecuente asociado con el TDM, que agrava el cuadro clínico y aumenta la utilización de servicios de salud.
Si bien existen numerosas opciones para el tratamiento de los pacientes con TDM, lograr la remisión completa no resulta sencillo. Según los resultados del proyecto Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), el primer tratamiento administrado, en este caso la monoterapia con citalopram, permite lograr la remisión en un tercio de los pacientes. La aplicación de opciones terapéuticas alternativas se asoció con una disminución progresiva de los índices de remisión. Otro inconveniente relacionado con el tratamiento antidepresivo es su tolerabilidad, cuya importancia aumenta a medida que se prolonga el tratamiento. La acción completa de los antidepresivos generalmente tiene lugar en semanas, lo cual se vincularía con la regulación de la expresión genética responsable de los efectos terapéuticos y constituye otra limitación del tratamiento. Lo antedicho pone de manifiesto la necesidad de contar con antidepresivos que permitan alcanzar índices de remisión y tolerabilidad mayores y tengan un inicio de acción rápido. La desvenlafaxina se suma a las opciones terapéuticas disponibles y brinda ventajas relacionadas con su mecanismo de acción y tolerabilidad.
Información clínica sobre la desvenlafaxina
La aprobación del empleo de desvenlafaxina en caso de TDM por parte de la FDA tuvo lugar luego de la realización de diferentes estudios clínicos. En un estudio en fase III, llevado a cabo en 480 adultos con TDM, se comparó el efecto de la administración de 100, 200 y 400 mg de desvenlafaxina o placebo mediante la 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17). Luego, se consideró el resultado de las escalas Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) y VAS-PI, así como los índices de respuesta y remisión. Los resultados del estudio permitieron indicar la eficacia de la desvenlafaxina en comparación con otros antidepresivos. Su empleo resultó bien tolerado y su perfil de efectos adversos fue el esperado ante la administración de un IRNS. Los índices de respuesta y remisión asociados con el tratamiento fueron 45% a 51% y 28% a 32%, respectivamente.
En otro estudio multicéntrico en fase III, aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, y controlado con placebo, se evaluó el tratamiento con 200 o 400 mg de desvenlafaxina durante 8 semanas. El parámetro principal de eficacia fue el cambio del puntaje de la HAM-D17. Ambas dosis de desvenlafaxina resultaron significativamente superiores en comparación con el placebo desde la semana 4 hasta el final del estudio. El tratamiento con 200 o 400 mg de desvenlafaxina o placebo se asoció con índices de respuesta del 60%, 56% y 38%, respectivamente. Además, la administración de 200 mg del agente se asoció con una frecuencia significativamente superior de remisión en comparación con la administración de placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron las náuseas, la xerostomía, la sudoración, los mareos, la fatiga y la constipación, y tuvieron lugar, principalmente, durante la primera semana de tratamiento para luego disminuir. Tanto en este estudio como en el estudio descrito con anterioridad, el tratamiento se asoció con un aumento leve, pero significativo, de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial diastólica, y con una disminución considerable del peso corporal. Asimismo, se observaron cambios significativos del nivel de enzimas hepáticas, bilirrubina y colesterol HDL, que retornaron a la normalidad ante la interrupción del tratamiento y no generaron síntomas clínicos. Por último, la desvenlafaxina generó cambios electrocardiográficos (ECG) no significativos desde el punto de vista clínico.
Un tercer estudio en fase III, a doble ciego, aleatorizado y efectuado en 247 pacientes ambulatorios no arrojó diferencias significativas entre el tratamiento con desvenlafaxina o placebo. Los parámetros de eficacia aplicados fueron los mismos que se emplearon en los estudios descritos con anterioridad. Dado que no se observaron ventajas ante la administración de dosis elevadas de desvenlafaxina, se llevó a cabo un estudio destinado a evaluar la dosis eficaz mínima de la sustancia, en el cual se comparó el tratamiento con 100 mg, 50 mg o placebo. El diseño del trabajo fue similar en comparación con los estudios anteriores en términos de criterios de inclusión y exclusión y de parámetros de eficacia. El tratamiento con 50 mg de desvenlafaxina superó significativamente al placebo al evaluar el cambio del puntaje de la HAMD-17, lo cual no se observó ante la administración de 100 mg del fármaco. No obstante, esta última dosis superó significativamente al placebo al considerar otros parámetros de eficacia como la 6-item Hamilton Depression Rating Scale y la VAS-PI. En este estudio se incluyó la escala Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (DESS) con el fin de evaluar la aparición de síntomas durante la interrupción del tratamiento. Los resultados de la DESS fueron similares en comparación con lo encontrado en estudios sobre el tratamiento con otros IRNS o con ISRS y no indicaron la presencia de un síndrome de suspensión. Ambas dosis fueron bien toleradas y se asociaron con una frecuencia baja de náuseas y de interrupciones vinculadas con la aparición de eventos adversos. El tratamiento con dosis bajas de desvenlafaxina también fue evaluado en otro estudio cuyos resultados indicaron la superioridad frente al placebo y una eficacia similar en comparación con la observada ante la administración de dosis mayores. No obstante, la tolerabilidad del tratamiento fue mayor ante el empleo de dosis bajas. Hasta el momento, no se cuenta con estudios sobre el tratamiento con dosis de desvenlafaxina inferiores a 50 mg.
Los autores indican que el tratamiento con 50 mg de desvenlafaxina es superior en comparación con la administración de placebo en pacientes con TDM. No se cuenta con información que indique ventajas ante el empleo de dosis mayores de 50 mg/día. De hecho, en algunos estudios se observaron ventajas en comparación con el placebo únicamente ante el tratamiento con dosis bajas. Esto podría relacionarse con la aparición de eventos adversos al administrar dosis mayores. Los eventos adversos más frecuentes de la desvenlafaxina fueron las náuseas, la xerostomía, la somnolencia, la sudoración, la constipación, la disminución del apetito y la consiguiente disminución ponderal. Se recomienda monitorear la presión arterial ante la administración de desvenlafaxina. Asimismo, los pacientes con disturbios hepáticos o del perfil lipídico que reciben el fármaco deben ser monitoreados mediante análisis de laboratorio. Hasta el presente, no se informó un aumento del riesgo de suicidio en pacientes tratados con desvenlafaxina. No obstante, cualquier paciente que inicia el tratamiento con antidepresivos debe ser monitoreado con el fin de detectar dicho riesgo, especialmente si la depresión es grave.
Posología y administración
Se recomienda iniciar el tratamiento con 50 mg/día de desvenlafaxina. Dicha dosis también es recomendada para la terapia de mantenimiento. No existe información que indique ventajas ante el empleo de dosis mayores del agente. En cambio, el aumento de la dosis se asocia con un riesgo mayor de eventos adversos, especialmente de náuseas. De todos modos, algunos pacientes pueden requerir dosis mayores, las cuales podrían ser más eficaces en presencia de dolor. La disminución de 50 mg/día no generó un síndrome de interrupción, aunque el empleo de dosis mayores requerirá una suspensión más paulatina.
Papel terapéutico de la desvenlafaxina
Dado que cada paciente con TDM requerirá un antidepresivo que se adapte a sus necesidades y que dichas necesidades son cambiantes en un mismo paciente, es necesario contar con diferentes opciones. La acción dual de los IRNS podría otorgarles un nivel mayor de eficacia en comparación con los ISRS. En la actualidad, no se cuenta con estudios de comparación entre la desvenlafaxina y los ISRS. Los estudios de comparación entre la venlafaxina y los ISRS indicaron cierta ventaja para el IRNS sin diferencias significativas de tolerabilidad, aunque el cese del tratamiento con venlafaxina, debido a la aparición de eventos adversos, fue más frecuente en comparación con el abandono del tratamiento con ISRS.
La falta de respuesta al tratamiento antidepresivo es frecuente. En este caso se puede agregar una segunda sustancia o cambiar de antidepresivo. Esta última estrategia brinda ventajas en términos de cumplimiento y tolerabilidad del tratamiento. Si el antidepresivo inicial fue un ISRS, es posible reemplazarlo por otro ISRS o por un fármaco con otro mecanismo de acción. En el estudio STAR*D, los pacientes que no respondieron al tratamiento con citalopram durante 14 semanas recibieron sertralina, bupropión o venlafaxina. Los índices de remisión fueron 17.6%, 21.3% y 24.8%, respectivamente. También, se llevó a cabo un metanálisis de estudios clínicos realizados en pacientes que no habían respondido al tratamiento con ISRS. En este caso, los pacientes fueron distribuidos para recibir otro ISRS o venlafaxina, mirtazapina o bupropión. La administración de un antidepresivo de otra clase se asoció con una probabilidad significativamente superior de remisión en comparación con la administración de un antidepresivo de la misma clase. Hasta el momento, no se cuenta con estudios sobre el empleo de desvenlafaxina en pacientes que no responden a otro antidepresivo. Si bien su papel podría asemejarse al de la venlafaxina, es necesario contar con estudios al respecto para obtener conclusiones definitivas.
La desvenlafaxina tiene un efecto equilibrado sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina ante la administración de dosis bajas. En cambio, el efecto noradrenérgico de la venlafaxina solo tiene lugar ante la administración de dosis elevadas, con lo cual muchos de los pacientes que reciben este agente solo experimentan un efecto de tipo ISRS. Es necesario contar con más estudios sobre el empleo de desvenlafaxina en pacientes con TDM.
Conclusión
La desvenlafaxina es el metabolito activo de la venlafaxina. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Dicha inhibición tiene lugar a pesar del inicio del tratamiento con dosis bajas, a diferencia de lo observado ante la administración de venlafaxina. El tratamiento con 50 mg/día de desvenlafaxina se asoció con un perfil de eficacia y tolerabilidad similar en comparación con otros IRNS. El aumento de la dosis no se vinculó con un nivel mayor de eficacia, pero afectó la tolerabilidad del tratamiento. La información disponible permite indicar que los antidepresivos duales presentan ventajas en comparación con los ISRS en términos de respuesta y remisión, y pueden ser eficaces en pacientes con dolor neuropático. Por lo tanto, la desvenlafaxina podría constituir una opción terapéutica valiosa.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica