Introducción y objetivos

La elección del antipsicótico por administrar en pacientes con esquizofrenia es un tema discutido debido, entre otros factores, al costo de los antipsicóticos atípicos. Si bien se cuenta con fármacos nuevos, como la asenapina, la iloperidona, la lurasidona y la paliperidona, la disponibilidad de formulaciones genéricas de los antipsicóticos atípicos más antiguos implica la necesidad de evaluar la rentabilidad del tratamiento. Hasta el momento no fue posible clasificar a los agentes de acuerdo con su nivel de eficacia y tolerabilidad debido a la falta de información al respecto, entre otras cuestiones.

El presente estudio se llevó a cabo con el fin de comparar los antipsicóticos típicos haloperidol y clorpromazina frente a 13 antipsicóticos atípicos empleados en casos de esquizofrenia. El objetivo de los autores fue clasificar las sustancias de manera fundamentada según la información disponible sobre la eficacia, el riesgo de interrupción y la tolerabilidad del tratamiento.

Métodos

Se llevó a cabo un metanálisis de estudios efectuados en pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados, tratados con alguno de los antipsicóticos de interés. Las bases de datos consultadas incluyeron el registro del Cochrane Schizophrenia Group, Medline, Embase, PsycInfo, el Cochrane Central Register of Controlled Trials y el sitio ClinicalTrials.gov. También, se evaluó la base de datos de la Food and Drug Administration de los EE.UU., entre otras fuentes. Los estudios incluidos fueron aleatorizados y controlados, publicados o no, con un diseño simple o a doble ciego.

El criterio principal de valoración fue el cambio medio del nivel de síntomas evaluado mediante la Positive and Negative Syndrome Scale o la Brief Psychiatric Rating Scale. Además, se tuvo en cuenta la interrupción del tratamiento, el aumento ponderal, la necesidad de utilizar fármacos antiparkinsonianos, el aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, la sedación y la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) en el electrocardiograma.

Se prestó atención al tratamiento de la etapa aguda de le enfermedad, es decir, a los resultados obtenidos luego de 6 semanas de administración de los fármacos. De no contarse con dicho parámetro, se consideró la información obtenida entre las 4 a 12 semanas de tratamiento.

Resultados

Se incluyeron 212 estudios que incorporaron 43 049 pacientes con una media de edad de 38.4 años, cuya enfermedad tuvo una media de duración de 12.4 años. El 94% de los estudios tuvo un diseño a doble ciego. En coincidencia con lo observado en la mayoría de los estudios efectuados en pacientes con esquizofrenia, el 35% de los sujetos abandonó el tratamiento.

La mayoría de las diferencias observadas entre los fármacos fueron graduales. Todos los fármacos evaluados fueron superiores en comparación con el placebo, en tanto que la clozapina fue superior en comparación con el resto de los fármacos. Luego, se ubicaron, en orden decreciente de eficacia, la amisulpirida, la olanzapina y la risperidona.

La aceptación del tratamiento se evaluó en términos de interrupción. Con excepción de la zotepina, todas las drogas analizadas fueron significativamente superiores al respecto en comparación con el placebo. La suspensión del tratamiento fue significativamente menos frecuente entre los pacientes tratados con amisulpirida, olanzapina, clozapina, paliperidona y risperidona en comparación con el resto de las sustancias. En términos de abandono, los resultados correspondientes al haloperidol fueron desfavorables en comparación con aquellos respecto de la quetiapina y el aripiprazol.

Todos los fármacos, excepto el haloperidol, la ziprasidona y la lurasidona, generaron mayor aumento ponderal en comparación con el placebo. Dicho aumento fue significativamente mayor ante la administración de olanzapina en comparación con el resto de los agentes.

En segundo lugar se ubicó la zotepina. Tanto la clozapina como la iloperidona, la clorpromazina, el sertindol, la quetiapina, la risperidona y la paliperidona generaron aumento ponderal significativo en comparación con el haloperidol, la ziprasidona, la lurasidona, el aripiprazol, la amisulpirida y la asenapina. Finalmente, la iloperidona generó un nivel mayor de aumento ponderal en comparación con la paliperidona, la risperidona y la quetiapina.

La aparición de síntomas extrapiramidales asociados con el tratamiento no difirió significativamente ante la administración de clozapina, sertindol, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, iloperidona, amisulpirida y asenapina en comparación con el placebo.

La clozapina provocó menos síntomas extrapiramidales que el resto de los fármacos y el placebo, seguida por el sertindol, la olanzapina y la quetiapina. En cambio, el haloperidol generó una cantidad significativamente superior de síntomas extrapiramidales en comparación con el resto de las sustancias con excepción de la zotepina y la clorpromazina, de las cuales no difirió en forma significativa al respecto. Los agentes peor tolerados fueron la zotepina, la clorpromazina, la lurasidona, la risperidona y la paliperidona.

El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina no fue significativo ante la administración de aripiprazol, quetiapina, asenapina, clorpromazina e iloperidona en comparación con lo observado al administrar placebo. El aumento del nivel de prolactinemia fue significativo ante la administración de paliperidona y risperidona en comparación con lo observado para el resto de los fármacos, en tanto que el tratamiento con haloperidol se asoció con un nivel plasmático de prolactina significativamente superior en comparación con el resto de los agentes, con excepción de la clorpromazina y el sertindol.

No se encontró una prolongación significativa del intervalo QTc asociada con el tratamiento con lurasidona, aripiprazol, paliperidona y asenapina. La droga que generó una mayor prolongación del intervalo QTc fue el sertindol. La sedación no fue significativa ante la administración de amisulpirida, paliperidona, sertindol e iloperidona.

Tanto la evaluación de la eficacia como de los síntomas extrapiramidales asociados con el tratamiento arrojaron resultados sólidos ante la realización de análisis de sensibilidad y metarregresión. La dosis de haloperidol influyó sobre la aparición de eventos adversos extrapiramidales. Concretamente, esta última fue más frecuente entre los pacientes tratados con las dosis más elevadas, aunque la administración de dosis bajas también se vinculó con un perfil desfavorable de tolerabilidad en comparación con el resto de los antipsicóticos. No se encontró una variación significativa de la eficacia del haloperidol según la dosis administrada. En cuanto a la clorpromazina, la administración de dosis mayores de 600 mg/día se asoció con un nivel mayor de eficacia en comparación con la administración de dosis inferiores. Dichas dosis no influyeron significativamente sobre la aparición de síntomas extrapiramidales.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que los antipsicóticos son un grupo heterogéneo de fármacos en términos de eficacia en pacientes con esquizofrenia. La diferencia de eficacia entre las sustancias fue baja, pero potencialmente importante desde el punto de vista clínico. Los hallazgos vinculados con la interrupción del tratamiento coincidieron con lo observado en términos de eficacia. Es decir, los agentes más eficaces fueron los que se asociaron con los índices más bajos de abandono.

La aparición de efectos adversos extrapiramidales fue más elevada ante la administración de haloperidol, seguido por la zotepina y la clorpromazina, en comparación con el resto de los fármacos en estudio. Debe considerarse que algunos antipsicóticos atípicos se asociaron con una incidencia significativamente superior de síntomas extrapiramidales en comparación con el placebo. Por lo tanto, los síntomas extrapiramidales no son útiles para dividir los antipsicóticos de primera y segunda generación.

Entre los obstáculos principales del tratamiento con antipsicóticos atípicos se incluyen el aumento ponderal y los trastornos metabólicos. Los agentes más problemáticos en este sentido fueron la olanzapina, la zotepina y la clozapina. En cambio, la ziprasidona y la lurasidona no generaron un aumento ponderal significativo. Además, puede sugerirse que los antipsicóticos típicos sedativos y de baja potencia también provocan incremento de peso, lo cual impide la clasificación de los antipsicóticos en típicos o atípicos sobre la base de dicho efecto adverso.

En cuanto a la sedación, los resultados obtenidos fueron coherentes con lo esperado. Tanto la clozapina como la clorpromazina tuvieron un perfil sedativo, en tanto que la amisulpirida no generó dicho cuadro, posiblemente debido a que no bloquea a los receptores histaminérgicos. Debe considerarse que la sedación puede ser transitoria y que el tratamiento concomitante con benzodiazepinas puede empeorarla.

El sertindol fue el antipsicótico que generó con mayor frecuencia prolongación del intervalo QTc, lo cual se asocia con el aumento de la mortalidad de origen cardíaco. Si bien la amisulpirida fue considerada una droga favorable en términos de prolongación del intervalo QTc, los resultados obtenidos no coinciden con dicho hallazgo, aunque no se contó con comparaciones directas frente al placebo.

El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina puede asociarse con efectos adversos como la amenorrea, la disfunción sexual y la galactorrea. No obstante, algunos de dichos cuadros son de origen multifactorial y pueden vincularse en forma directa con la esquizofrenia. La variación del nivel de prolactina fue heterogénea según las sustancias administradas. Mientras que la paliperidona y la risperidona aumentaron la prolactina en forma notoria, el aripiprazol disminuyó el nivel de la hormona gracias a su efecto agonista dopaminérgico parcial.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionan que no se incluyeron numerosos antipsicóticos típicos. Los resultados obtenidos no pueden generalizarse a los pacientes esquizofrénicos jóvenes o que presentan síntomas predominantemente negativos, cuadros clínicos refractarios al tratamiento o estabilidad clínica. Por último, los estudios considerados en el presente análisis fueron de corto plazo.

Conclusión

Los fármacos antipsicóticos difieren respecto de numerosas propiedades, lo cual no coincide con la clasificación en agentes de primera y segunda generación. La clasificación de los antipsicóticos en términos de diferentes parámetros puede ser de utilidad para los profesionales a la hora de elegir el agente de acuerdo con las características del paciente a tratar.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica