Introducción

La azitromicina es un antibiótico macrólido de amplio espectro. Se ha informado que la eritromicina y la claritromicina, drogas estrechamente relacionadas con la azitromicina, pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares graves y han sido asociadas con un aumento en el riesgo de muerte súbita cardíaca. La información disponible sugiere que la azitromicina también podría favorecer la aparición de arritmias. En este sentido, se han comunicado casos de pacientes con intervalo QT inicialmente normal en los que dicho antibiótico tuvo efectos adversos a nivel cardíaco asociados con arritmias, entre los cuales se incluyen la prolongación del intervalo QT, la torsade de pointes y la taquicardia ventricular polimórfica en ausencia de QT prolongado. Sobre la base de esta información, se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo para evaluar la mortalidad de pacientes que utilizaron azitromicina. La hipótesis del trabajo consistió en que los pacientes medicados con este antibiótico, en comparación con aquellos que no recibieron antibióticos o que fueron tratados con otros antibióticos seleccionados, tendrían un incremento en el riesgo de mortalidad de origen cardiovascular, especialmente, de muerte súbita cardíaca.

Métodos

La cohorte analizada incluyó pacientes tratados con azitromicina entre 1992 y 2006. Los criterios de inclusión fueron formulados con el fin de excluir las personas con alto riesgo de mortalidad por causas no relacionadas con el efecto a corto plazo de una medicación proarritmogénica. Para ser incluidos en el estudio, los participantes debían tener entre 30 y 74 años, no presentar enfermedades graves no cardiovasculares, no haber sido hospitalizados en los 30 días previos al inicio del estudio y carecer de antecedentes de abuso de sustancias. Por otra parte, el estudio incluyó períodos de control apareados (de similar duración que la de los ciclos de antibioticoterapia) durante los cuales los participantes no utilizaron antibióticos. Por cada prescripción de azitromicina se identificaron cuatro períodos de control. Asimismo, también se utilizaron grupos control adicionales cuyos integrantes recibieron uno de los siguientes antibióticos: amoxicilina, ciprofloxacina o levofloxacina. La amoxicilina, principal antibiótico utilizado como control, tiene indicaciones similares a las de la azitromicina y no ha demostrado tener efectos adversos sobre el aparato cardiovascular. Las indicaciones de la ciprofloxacina y la levofloxacina se superponen con las de la azitromicina. Aparentemente, la ciprofloxacina tendría mínimos efectos adversos electrofisiológicos, aunque se han informado casos de torsades de pointes. Por su parte, se considera que la levofloxacina tiene mayor potencial proarritmogénico que la ciprofloxacina, y ha sido involucrada en numerosos casos de torsades de pointes. Los principales criterios de valoración fueron la mortalidad de origen cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa. La hipótesis de los autores señala que la incidencia de mortalidad cardiovascular debería aumentar si la azitromicina es proarritmogénica, sobre todo si se tiene en cuenta que se seleccionó específicamente una cohorte con menor probabilidad de mortalidad por enfermedades graves. Asimismo, se analizó la mortalidad asociada a muerte súbita cardíaca.

Resultados

La cohorte en estudio incluyó un total de 347.795 prescripciones de azitromicina, 1.391.180 períodos de control apareados sin tratamiento antibiótico, 1.348.672 prescripciones de amoxicilina, 264 626 prescripciones de ciprofloxacina y 93.906 de levofloxacina. Los usuarios de azitromicina eran principalmente de sexo femenino (77.5%) y tenían una edad promedio de 49 años. Las características de base de los pacientes que recibieron azitromicina eran similares a las de los participantes del grupo control no medicado. No obstante, aquellos tratados con ciprofloxacina o levofloxacina presentaban una mayor probabilidad de tener complicaciones de la diabetes, incontinencia o uso de andador o silla de ruedas. Asimismo, el puntaje de riesgo cardiovascular global de los pacientes tratados con amoxicilina, ciprofloxacina y levofloxacina resultó ser ligeramente más elevado que el de los medicados con azitromicina. Tanto para azitromicina como para amoxicilina, las indicaciones más comunes fueron las infecciones otorrinolaringológicas y las bronquitis. La indicación más frecuente para ciprofloxacina fue la infección de las vías genitourinarias, mientras que la levofloxacina fue más frecuentemente prescrita para infecciones otorrinolaringológicas, respiratorias y genitourinarias. Al comparar un ciclo de tratamiento de 5 días con azitromicina con un período de control sin tratamiento antibiótico, el uso de azitromicina se asoció con un incremento en el riesgo demortalidad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa. El riesgo de mortalidad cardiovascular se incrementó tanto por la presencia de casos de muerte súbita cardíaca como por otras causas de muerte de origen cardiovascular. Asimismo, el riesgo de muerte por cualquier causa se incrementó a pesar de que no hubo un aumento en el riesgo de mortalidad por causas no cardiovasculares. Por el contrario, el uso de amoxicilina no se vio asociado con un incremento significativo en el riesgo de muerte de origen cardiovascular o no cardiovascular ni de muerte por cualquier causa durante los primeros 5 días de tratamiento ni durante la terapia completa de 10 días. Asimismo, en comparación con los primeros cinco días de tratamiento con amoxicilina, el ciclo de terapia de cinco días con azitromicina se asoció con un incremento significativo en el riesgo de mortalidad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa.

Según el análisis de la información, los pacientes que recibieron azitromicina presentaron un riesgo estimado de 47 muertes cardiovasculares adicionales por millón de ciclos de terapia de cinco días. Por otra parte, en comparación con los pacientes que recibieron amoxicilina, aquellos medicados con ciprofloxacina no obtuvieron un incremento en el riesgo de mortalidad cardiovascular ni de mortalidad por cualquier causa durante los diez días de tratamiento; en cambio, se observó una tendencia no significativa hacia el incremento en el riesgo de mortalidad cardiovascular con el uso de levofloxacina. Al comparar los primeros cinco días de tratamiento con ciprofloxacina, un ciclo de terapia de cinco días con azitromicina se asoció con un incremento en el riesgo de muerte cardiovascular y con una tendencia no significativa hacia el incremento en la mortalidad por cualquier causa. No obstante, la mortalidad con azitromicina no difirió significativamente de la hallada con levofloxacina.

Por último, el exceso de riesgo absoluto de mortalidad cardiovascular entre los pacientes medicados con azitromicina, en comparación con aquellos que recibieron amoxicilina, varió de acuerdo con el puntaje de riesgo basal para enfermedad cardiovascular. Los pacientes con mayor puntaje de riesgo basal obtuvieron un riesgo estimado de 245 muertes cardiovasculares adicionales por millón de ciclos de terapia de cinco días con azitromicina.

Discusión y conclusión

El presente estudio halló que un ciclo de tratamiento de cinco días con azitromicina se asocia con un ligero incremento absoluto en el riesgo de mortalidad cardiovascular, el cual fue de mayor magnitud en aquellos pacientes que tenían mayor riesgo basal de enfermedad cardiovascular. Asimismo, si bien se halló un incremento en el riesgo de mortalidad por cualquier causa, los pacientes tratados con azitromicina no obtuvieron un incremento significativo en el riesgo de mortalidad por causas no cardiovasculares. Además, el riesgo de mortalidad cardiovascular fue significativamente más elevado con azitromicina que con amoxicilina o ciprofloxacina, pero no difirió significativamente del riesgo obtenido con levofloxacina. Con el fin de minimizar el efecto de distintos factores de confusión, en el presente estudio se utilizaron varios tipos de grupos control. Un grupo comprendió períodos de control apareados con los ciclos de tratamiento con azitromicina en los que no se utilizó ningún antibiótico. Otro de los grupos control incluyó el tratamiento con amoxicilina, antibiótico con indicaciones similares a las de la azitromicina. No se observó un aumento en el riesgo de mortalidad cardiovascular ni de mortalidad por cualquier causa entre los pacientes que recibieron amoxicilina, lo cual concuerda con estudios previos. Al comparar directamente el tratamiento con azitromicina y aquel con amoxicilina, el incremento en el riesgo persistió para el primero. Por otra parte, los pacientes tratados con azitromicina obtuvieron un incremento en el riesgo de muerte súbita cardíaca. Sin embargo, también se observó un incremento similar en el riesgo de otros tipos de muerte de origen cardiovascular. De hecho, el efecto proarritmogénico de la azitromicina podría aumentar el riesgo de otros tipos de muerte cardiovascular. Por lo tanto, si bien la información obtenida demuestra un efecto desfavorable a nivel cardíaco para la azitromicina, no puede establecerse con precisión el mecanismo patogénico específico. Es importante destacar que el incremento en el riesgo de mortalidad cardiovascular durante los cinco días de tratamiento con azitromicina no persistió luego del final de la terapia. Aunque la concentración del antibiótico siguió siendo elevada en los tejidos por varios días, una vez interrumpido el tratamiento las concentraciones séricas descendieron rápidamente. En cuanto a los grupos medicados con fluoroquinolonas, el riesgo de mortalidad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa para ciprofloxacina durante el período en estudio fue similar al hallado para amoxicilina, hallazgo que concuerda con la opinión actual de que la ciprofloxacina tendría un limitado efecto proarritmogénico. En cambio, la levofloxacina, droga con reconocido potencial proarritmogénico, se asoció con una tendencia hacia el incremento en el riesgo de mortalidad cardiovascular, aunque con valores que no alcanzaron significación estadística. De todos modos, hay que tener en cuenta que al comparar los resultados de la azitromicina con los de la levofloxacina, no se hallaron diferencias significativas en el riesgo de mortalidad cardiovascular ni en el de mortalidad por cualquier causa. En conclusión, durante los cinco días de terapia con azitromicina se observó un leve incremento absoluto en la mortalidad cardiovascular. Este incremento fue más pronunciado en aquellos pacientes con mayor riesgo basal de enfermedad cardiovascular. 
 
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica