Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno muy frecuente cuyas posibles complicaciones son las ulceraciones esofágicas, las estenosis, la metaplasia de Barrett y el adenocarcinoma. Actualmente existe una importante cantidad de fármacos eficaces para el tratamiento de la ERGE y, al elegir uno de ellos, deben considerarse sus efectos adversos, las posibles interacciones farmacológicas y los costos.

Con respecto a los efectos adversos, es importante su consideración especialmente en la población pediátrica, mientras que las posibles interacciones con otros fármacos deben ser evaluadas fundamentalmente en los pacientes ancianos que, habitualmente, reciben múltiples drogas para tratar otras enfermedades crónicas.

En el presente artículo se analizaron los mecanismos de acción, los efectos adversos y las interacciones farmacológicas de los distintos medicamentos utilizados para tratar la ERGE, como los antiácidos, los proquinéticos, los antagonistas de los receptores H2 y los inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Antiácidos
El magnesio y el aluminio presentes en el sucralfato y en los antiácidos pueden quelar drogas en el tubo digestivo superior y los fármacos afectados con más frecuencia incluyen las quinolonas, la azitromicina, la tetraciclina, la didanosina y los antagonistas de los receptores H2.

Con respecto a las quinolonas, se observó que los antiácidos no afectan la absorción de la ciprofloxacina cuando se administran 6 horas antes o 2 horas después de este antibiótico. Asimismo, diversos estudios demostraron que los antiácidos pueden disminuir la biodisponibilidad de la pefloxacina, enoxacina y lomefloxacina. Además, los fármacos con magnesio y aluminio pueden disminuir la concentración plasmática máxima de sotalol, lo que se asocia con un menor efecto de esta droga en la frecuencia cardíaca del paciente; esta interacción no aparece si la administración del antiácido y la del sotalol se produce con un intervalo de 2 horas. Se plantea que los antiácidos afectan la absorción de los antagonistas de los receptores H2, aunque en menor magnitud que en el caso de las quinolonas.

Un estudio aleatorizado demostró que el consumo simultáneo de un antiácido potente y 40 mg de famotidina por vía oral ocasiona una disminución significativa de la concentración plasmática de esta última; si bien la secreción ácida no fue estudiada, no se observaron interacciones significativas cuando el antiácido se administró 2 horas después de la famotidina.

Es importante mencionar que son pocos los estudios que evaluaron las consecuencias farmacodinámicas de las interacciones entre los antiácidos y los antagonistas de los receptores H2 y que la mayoría se realizó en individuos saludables, que por lo general recibieron dosis únicas de antiácidos.

Los autores sostienen que, si bien es prudente administrar los antiácidos como mínimo 2 horas antes y 2 horas después de la famotidina, ranitidina, cimetidina y nizatidina, es necesario determinar si las interacciones farmacocinéticas tienen consecuencias clínicas en los pacientes.

Con respecto a la aspirina, sus posibles interacciones con los antiácidos fueron evaluadas en pacientes urémicos en hemodiálisis; los resultados sugirieron que los antiácidos interfieren la absorción de la aspirina administrada por vía oral 2 horas después, pero esto no se produce si ambos fármacos se administran simultáneamente.

Proquinéticos
Si bien la metoclopramida y la cisaprida son fármacos eficaces para el tratamiento de las formas leves de ERGE, se utilizan muy frecuentemente y presentan importantes interacciones con otras drogas.

Todos los proquinéticos aceleran el vaciado gástrico y la motilidad intestinal, lo que se asocia con una absorción más rápida de varias drogas, aunque esto rara vez afecta la biodisponibilidad general.

Es importante mencionar que no es lógico administrar proquinéticos junto con drogas que disminuyen la motilidad intestinal, como los anticolinérgicos (atropina), los antidepresivos tricíclicos, los agonistas opiáceos (morfina), los antihistamínicos (difenhidramina, escopolamina, clorfeniramina) y las fenotiazinas antieméticas (clorpromazina, proclorperazina, prometazina).

La metoclopramida bloquea el subtipo D2 de los receptores para la dopamina; la dosis recomendada de este fármaco es 10 mg a 20 mg, administrados por vía oral, cuatro veces por día y no se recomienda su uso durante más de 12 semanas.

Entre las drogas que bloquean el mismo receptor que la metoclopramida se encuentran los antipsicóticos como el haloperidol, la clorpromazina y la tioridazina y ciertos antieméticos como la proclorperazina y la prometazina.

La cisaprida actúa mediante la secreción local de acetilcolina y por su unión con los receptores para la serotonina presentes en el plexo mientérico. Varios estudios demostraron que este agente puede bloquear los canales cardíacos de potasio y sus interacciones con otras drogas pueden ocasionar la muerte del paciente. La cisaprida está contraindicada en individuos con un intervalo QT prolongado en el electrocardiograma y en aquellos que reciben otras drogas que puedan disminuir su metabolismo. Es importante mencionar que no está claro si la prolongación del intervalo QT depende de la dosis de la cisaprida o si otras drogas como la eritromicina y el ketoconazol pueden contribuir mediante su propia capacidad de bloquear los canales de potasio.

La biodisponibilidad de la cisaprida es del 40% al 50% y es metabolizada a norcisaprida por el CYP3A4 y el CYP2C8; esta biodisponibilidad relativamente alta hace que las interacciones farmacológicas no aumenten más de 2 a 3 veces la exposición a la droga. La cisaprida aumenta la tasa de absorción del diazepam y acelera la absorción de alcohol, ciclosporina, levodopa, morfina y nifedipina.

Antagonistas de los receptores H2
Las interacciones de los antagonistas de los receptores H2 con la teofilina (fármaco utilizado para tratar pacientes con asma bronquial) son importantes dado el riesgo de convulsiones y de muerte asociado con las concentraciones excesivas de teofilina. De acuerdo con los datos publicados, las interacciones de la cimetidina con la teofilina se producen principalmente en los pacientes ancianos.

Debido al estrecho rango terapéutico de la teofilina, es necesario actuar con cautela cuando se prescribe concomitantemente teofilina y cimetidina, dado que existe una disminución de la depuración de la teofilina del 20% al 30% causada por la cimetidina y es necesario disminuir 20% a 30% la dosis de teofilina.

Con respecto a la ranitidina, parece no tener un efecto tan importante como el de la cimetidina en la farmacocinética de la teofilina, además de ser independiente de la edad de los pacientes.

En cuanto a las benzodiazepinas, un estudio demostró que la cimetidina puede aumentar un 57% las concentraciones de diazepam y desmetildiazepam pero, por ejemplo, no afecta los efectos clínicos evaluados mediante la prueba del tiempo de reacción.

Si bien los betabloqueantes tienen un rango terapéutico amplio y las interacciones con otros fármacos rara vez son riesgosas para el paciente, merece atención la administración concomitante con drogas que causan bradicardia y depresión en el caso de los pacientes ancianos.

La cimetidina modifica la farmacocinética del propranolol y del metoprolol, pero las consecuencias farmacodinámicas no son importantes.

Por otra parte, la cimetidina, y posiblemente la ranitidina, afectan la farmacocinética de la fenitoína, ya que pueden aumentar la concentración de este anticonvulsivo; esto es importante en los pacientes con epilepsia.

IBP
Son, sin duda, los fármacos más eficaces para el tratamiento de la ERGE. Actúan mediante la conversión de la droga madre (catalizada por el ácido) en la sulfenamida activa, que se une de manera covalente e inactiva la bomba K+, H+ ATPasa. El proceso de la formación y el transporte a la membrana de una nueva bomba se produce en un período de 12 a 24 horas, más prolongado que la vida media farmacocinética de estas drogas (una a 3 horas). Como consecuencia, las interacciones farmacocinéticas con la droga madre son mínimas, pero pueden producirse interacciones con el ketoconazol y la ampicilina como consecuencia de la disminución del ácido gástrico.

Los IBP son metabolizados por el sistema enzimático citocromo (CYP), especialmente por el CYP2C19 –genéticamente polimórfico–, pero también por el CYP3A. Es posible que las interacciones farmacocinéticas no se produzcan en los individuos con el CYP2C19.

Se ha comunicado la interacción del omeprazol con el diazepam administrado por vía intravenosa, pero ésta no se produce con lansoprazol ni con pantoprazol; la interacción entre el omeprazol y el diazepam no parece ser relevante desde el punto de vista clínico.

Dado que el omeprazol es un potente inhibidor del CYP2C19 in vitro y que la fenitoína es metabolizada en parte por esta isoforma, podría esperarse que el omeprazol disminuya el metabolismo de la fenitoína, que es un anticonvulsivo con rango terapéutico estrecho. Entonces, señalan los autores, es importante controlar las concentraciones de fenitoína en los individuos que reciben omeprazol, especialmente cuando las dosis de este IBP son altas o en los pacientes con “mal metabolismo” a través del CYP2C19.

El lansoprazol y el pantoprazol no parecen causar cambios significativos en la farmacocinética de las dosis únicas de fenitoína.

Dado que el CYP3A4 participa en la sulfonación de todos los IBP conocidos, un grupo de investigadores evaluó los efectos de la carbamazepina en la farmacocinética de dosis únicas de omeprazol y demostró que la inducción fue mayor para el CYP3A4 que para el CYP2C19, aunque se concluyó que no existen consecuencias clínicas importantes.

Con respecto a la interacción entre el omeprazol y la warfarina, los datos disponibles sugieren que no es frecuente, pero que un subgrupo de pacientes puede encontrarse en riesgo por lo que necesita un ajuste de su esquema terapéutico con el anticoagulante.

Por último, concluyen los investigadores, los importantes efectos de los IBP en la secreción de ácido pueden disminuir la biodisponibilidad del ketoconazol y de la cianocobalamina.

 ♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica