Introducción
Tanto el alcoholismo crónico como el abuso de benzodiazepinas constituyen un grave problema para la salud pública. Esto se debe a la alta prevalencia de ambos cuadros y a sus consecuencias clínicas devastadoras. Por ejemplo, las benzodiazepinas producen tolerancia, dependencia y abstinencia, entre otros signos y síntomas, por lo que, debido a la complejidad de estas afecciones, los expertos recomiendan un enfoque integrado para su prevención y tratamiento. De todas maneras, señalan la importancia del tratamiento farmacológico, especialmente en el síndrome de abstinencia aguda y en la prevención de las recaídas.
Información general del mercado
Las intervenciones farmacológicas actuales para el síndrome de abstinencia alcohólica incluyen múltiples fármacos, como las benzodiazepinas, los anticonvulsivos (carbamazepina y topiramato), la clonidina y el baclofeno. Asimismo, para la prevención de recaídas en el alcoholismo, los expertos recomiendan el disulfiram, la naltrexona y el acamprosato. Se encuentran en fase de investigación el ondasetrón, el nalmefeno y el aripiprazol.
Para el tratamiento de la abstinencia de las benzodiazepinas o las recaídas se sugiere la interrupción gradual del fármaco. También se recomienda el uso de carbamazepina como coadyuvante, especialmente, en personas que reciban más de 20 mg/día de benzodiazepinas (dosis equivalente al diazepam).
De todas maneras, se continúan estudiando nuevos agentes farmacológicos para estos cuadros. Se sugiere que la pregabalina podría ser un fármaco novedoso utilizado como monoterapia en la dependencia del alcohol (DA) y de las benzodiazepinas (DB).
Características de la pregabalina
La pregabalina se utiliza en numerosas enfermedades clínicas y psiquiátricas, como la fibromialgia, el trastorno de ansiedad generalizada y la neuralgia postherpética.
Mecanismo de acción
El efecto clínico de esta droga se debe a su interacción selectiva con las subunidades a2-delta-1 y a2-delta-2 de los canales de calcio dependientes del voltaje. De esta manera, inhibe la actividad dependiente del flujo de calcio en las neuronas presinápticas. A través de este mecanismo, la pregabalina disminuye la liberación de los neurotransmisores excitatorios, especialmente del glutamato, la noradrenalina y la sustancia P. La pregabalina se une fuertemente a la corteza, el hipocampo, la amígdala, el cerebelo y el asta dorsal de la médula espinal.
En estudios recientes, los expertos demostraron que tanto las benzodiazepinas como la pregabalina atenúan la activación de la amígdala y la ínsula en el proceso de ansiedad anticipatorio. Por lo tanto, éste podría ser el mecanismo por el cual estos fármacos ejercen su actividad ansiolítica. Además, el alcohol, las benzodiazepinas y la pregabalina disminuyen las oscilaciones del circuito entre el hipocampo y la amígdala, lo que atenúa los niveles de ansiedad. Por lo tanto, se produce un aumento de la ansiedad cuando los pacientes con DA y con DB abandonan el consumo.
Metabolismo y farmacocinética
La pregabalina es rápidamente absorbida luego de la administración por vía oral y llega a un pico plasmático luego de una a 1.5 hora. Tiene una vida media plasmática de 6 horas, y alcanza su concentración plasmática máxima entre 24 a 48 horas después del inicio del tratamiento.
Eficacia clínica
La pregabalina en el alcoholismo. En un estudio preclínico reciente, la administración de pregabalina produjo una disminución del consumo de alcohol en ratas genéticamente modificadas que preferían el alcohol. En otra investigación preclínica previa, en ratones adultos, la pregabalina redujo las convulsiones con el abandono del consumo de alcohol.
Se efectuaron en Italia 4 estudios clínicos que pusieron de manifiesto que la pregabalina puede ser un fármaco novedoso, seguro y eficaz en el tratamiento de la DA. El primero, fue un estudio abierto de 16 semanas en el que participaron 15 individuos de ambos sexos con diagnóstico de DA. El diagnóstico fue efectuado con la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR). Luego de una fase de desintoxicación con diazepam por 5 a 10 días, los participantes recibieron entre 150 y 450 mg/día de pregabalina. Al finalizar el estudio, 10 pacientes no volvieron consumir, mientras que 5 recayeron. Durante el tratamiento con pregabalina los participantes presentaron una mejora de muchos de los marcadores de la función hepática (GGT, AST, ALT), de los niveles de colesterol y del VCM. El único efecto adverso informado que motivó el abandono del tratamiento fue la confusión. Los autores reconocen como una limitación del estudio el número pequeño de pacientes incluidos en la muestra.
La segunda investigación fue un estudio a doble ciego, de 16 semanas. Participaron 59 pacientes de ambos sexos con diagnóstico de DA según los criterios del DSM-IV-TR. Los participantes fueron tratados con 6 a 40 mg/día de diazepam, por 5 a 10 días. Luego se asignó aleatoriamente a 28 individuos a recibir naltrexona (hasta 50 mg/día) y a 31 personas a ser tratadas con 150 a 450 mg/día de pregabalina. Cuarenta y ocho pacientes completaron el estudio, 21 personas del grupo de naltrexona (75%) y 27 individuos del grupo de pregabalina (84%). Los investigadores comprobaron que los pacientes tratados con pregabalina presentaron una mejora de los síntomas de abstinencia. También este fármaco resultó más eficaz en pacientes con enfermedad dual. No se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la naltrexona y la pregabalina, en cuanto a las mejorías clínicas. Por último, la pregabalina fue superior en relación con la tolerancia y la seguridad.
La tercera investigación fue un estudio de 2 semanas de duración, prospectivo y abierto, en el cual se evaluó la eficacia y la seguridad de la pregabalina en pacientes con síndrome de abstinencia, leve a moderado.
Participaron 40 individuos de ambos sexos con diagnóstico de DA según los criterios del DSM-IV. Los pacientes comenzaron con 150 mg de pregabalina en el primer día del estudio. Esta dosis fue ajustada hasta el día 7 y, a partir de allí, se disminuyó la dosis durante los siguientes 7 días. Treinta y cinco participantes finalizaron el estudio, pero a la semana de la interrupción de la pregabalina, 10 sujetos recayeron (37.5%). Los 25 pacientes restantes presentaron mejorías durante la siguiente semana. No se comunicaron efectos adversos graves. La mejoría de los participantes fue reflejada en escalas clínicas que fueron aplicadas durante el ensayo. Estas incluyen la Clinical Institute for Withdrawal Assessment of Alcoholism-Revised (CIWA-Ar), la Obsessive-Compulsive Drinking Scale (OCDS), la Symptom Check List-90-Revised (SCL-90-R) y una escala visual analógica (EVA). También mejoraron los marcadores de la función hepática.
El último estudio fue multicéntrico, aleatorizado y a simple ciego, de 2 semanas de duración. En él se compararon la pregabalina (con dosis máxima de 450 mg/día), con la tiaprida (800 mg/día) y el lorazepam (10 mg/día), en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica de moderado a grave. Los pacientes fueron evaluados con las mismas escalas mencionadas en el trabajo anterior. Completaron el estudio 68 pacientes. El fármaco con el cual más participantes finalizaron el estudio fue la pregabalina (62.2%). Todos los grupos presentaron mejorías en la primera evaluación de la CIWA-Ar. De todas maneras, los sujetos tratados con pregabalina tuvieron una mayor reducción en el puntaje correspondiente a cefalea/sensación de opresión en la cabeza y desorientación/obnubilación. Asimismo, estos pacientes continuaron en tratamiento por más tiempo que los que recibieron tiaprida y lorazepam. De todas maneras, la diferencia resultó estadísticamente significativa con tiaprida. Todos los participantes presentaron reducciones en el puntaje de la EVA, la OCDS, la SCL-90-R y el Quality of Life Index. El grupo tratado con pregabalina mostró la mayor mejoría en la SCL-90-R, particularmente en los puntos de sensibilidad interpersonal, ansiedad, depresión y hostilidad. Los biomarcadores de la función hepática mejoraron significativamente en todos los grupos de estudio. Los participantes no presentaron efectos adversos de relevancia.
Además de los estudios mencionados, recientemente fue publicado un ensayo a doble ciego, aleatorizado, con 41 participantes de ambos sexos con DA. En ese trabajo, la pregabalina no produjo mejores resultados que el placebo en el tratamiento del síndrome de abstinencia. Los pacientes mejoraron, pero sin diferencias estadísticas entre el placebo y la pregabalina. Asimismo, no se detectaron diferencias en cuanto a la seguridad y la tolerancia entre la pregabalina y el placebo.
El resultado de esta última investigación es discordante con los obtenidos en los estudios previos. Los autores consideran que esto puede atribuirse a la inclusión de individuos que recibieron placebo y a una evaluación metodológica más rigurosa. De todas maneras, reconocen que los síntomas iniciales en la investigación que describen fueron menos intensos que en los estudios italianos. Este hecho, admiten los autores, podría haber desencadenado una mayor respuesta en aquellos pacientes que recibieron placebo. También señalan diferencias en las dosis utilizadas de pregabalina.
La pregabalina en la DB
En un principio, la eficacia clínica de la pregabalina en la DB fue sugerida en un caso clínico y en una serie de 4 casos. Luego, se efectuó un estudio abierto con 15 pacientes de ambos sexos, con DB crónica y trastorno depresivo concomitante. En esta investigación, la benzodiazepina fue sustituida gradualmente por pregabalina. Todos los participantes abandonaron el consumo de benzodiazepinas y presentaron una reducción significativa de los signos y síntomas de ansiedad y depresión. También mejoró su función cognitiva. Estos resultados fueron evaluados con la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) y la Mini Mental State Examination (MMSE). Los efectos adversos de la pregabalina fueron pasajeros y remitieron dentro de las 2 semanas. Los más frecuentes fueron los mareos y la fatiga, mientras que la sedación, los calambres en los miembros inferiores y la disartria fueron menos comunes.
En un estudio reciente se halló que los pacientes en tratamiento con pregabalina disminuyeron su consumo de benzodiazepinas en un 48%. Aun más, el 24% de los pacientes que recibió pregabalina abandonó por completo el consumo de benzodiazepinas.
En otra investigación, un estudio abierto de 12 semanas, participaron 282 individuos de ambos sexos con diagnóstico de DB. El 52% de los participantes que recibió pregabalina, abandonó el consumo de benzodiazepinas. Los resultados fueron más exitosos en mujeres, y no variaron según la benzodiazepina consumida o ante la presencia de otro trastorno asociado con el consumo de otra sustancia. Los resultados iniciales de los pacientes con el BDZ Withdrawal Symptom Questionnaire disminuyeron en un 60%. Asimismo, los síntomas de ansiedad mejoraron en un 70%, y el estado clínico general mejoró casi un 50%.
Recientemente, se publicó el primer estudio a doble ciego, controlado con placebo, que evaluó el uso de pregabalina en la interrupción del uso crónico de benzodiazepinas. Participaron 138 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. A los participantes se les modificó la medicación a una dosis equivalente de alprazolam (de 1 a 4 mg/día), por 2 semanas. Treinta y dos pacientes abandonaron el ensayo. De las 106 personas que continuaron el estudio, 56 recibieron pregabalina y 50 recibieron placebo. Durante las primeras 3 a 6 semanas, se interrumpió progresivamente el alprazolam y los participantes comenzaron el tratamiento con pregabalina (desde 150 mg/día hasta 600 mg/día) o placebo según el grupo. Luego, durante las últimas 6 semanas, los pacientes continuaron con la pregabalina o el placebo, pero sin la benzodiazepina. Cuarenta y nueve pacientes completaron el estudio, 30 del grupo que recibió pregabalina y 19 del grupo que recibió placebo. Debido al índice de abandono, la diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa. De todas maneras, el odds ratio (OR) fue favorable a la pregabalina (OR: 1.39; intervalo de confianza del 95%: 0.87-2.16). El porcentaje de participantes que finalizó el estudio fue mayor para el grupo tratado con pregabalina (53.6%), en comparación con el grupo que recibió placebo (38%). Aquellos que recibieron pregabalina obtuvieron una mejora en la gravedad de la ansiedad, en los síntomas de abstinencia durante la interrupción de la benzodiazepina y en el estado clínico general. Ambos grupos mejoraron en un 20% el rendimiento cognitivo y la velocidad psicomotora. Esto último fue evaluado a través del Digit Symbol Substitution Test. No se encontraron diferencias con respecto a los efectos adversos. De todas maneras, los mareos transitorios, las parestesias, la visión borrosa y los edemas periféricos fueron más frecuentes en el grupo tratado con pregabalina.
En un caso informado recientemente, se sugiere que la pregabalina podría ser eficaz en el tratamiento de la dependencia grave del zolpidem.
Seguridad y tolerancia
Los efectos adversos más frecuentes con la pregabalina son los mareos y la somnolencia, la visión borrosa, la boca seca y el aumento de peso. También se destacan los edemas periféricos y las alteraciones de la atención y la concentración. A pesar de ser poco frecuente, algunos pacientes pueden presentar hepatotoxicidad y exantema eritematoso maculopapuloso.
Se destaca que la pregabalina está clasificada en los EE.UU. como una droga con bajo potencial de abuso y dependencia. Los pacientes con abuso de pregabalina son individuos con antecedentes de adicción a múltiples drogas. Se sugiere que el abuso de la pregabalina es debido a su potencial para generar euforia. Por lo tanto, se recomienda que el empleo de pregabalina en este tipo de pacientes sea con un control y un cuidado estrictos.
Otro aspecto preocupante está relacionado con las alteraciones en la cognición y en la conducta psicomotora que produce la pregabalina. En un estudio aleatorizado que utilizó como comparador activo 3 mg/día de alprazolam, se observó que la pregabalina, en dosis de 450 mg/día, causó pocos efectos adversos en la cognición y psicomotores, en relación con el placebo. De hecho, el efecto de la pregabalina sobre el tiempo de reacción, la vigilancia y la memoria a corto plazo no varió en comparación con el placebo. De todas maneras, los autores refieren que la pregabalina se asocia con el aumento de la sedación y atención dividida.
Sin embargo, en otro estudio aleatorizado con 30 voluntarios sanos, la pregabalina (600 mg/día) se asoció con efectos adversos graves sobre la función cognitiva.
Por último, recientemente se realizó un metanálisis de 38 ensayos aleatorizados en los que participaron 11.918 pacientes, de los cuales 8.235 recibieron pregabalina. En el 51% de los estudios (21/38), la pregabalina produjo más efectos adversos que los verificados en el grupo placebo. Los efectos adversos de la pregabalina dependieron de la dosis. En orden decreciente de aparición, los efectos adversos fueron somnolencia, alteraciones de la atención y “pensamientos anormales”. De esta forma, se sugiere que la pregabalina en dosis bajas o moderadas (entre 75 y 300 mg/día), no provoca alteraciones cognitivas. Más aún, en dosis más elevadas (450 mg/día) tiene un impacto menor en la función cognitiva que las benzodiazepinas. De todas maneras, en dosis mayores (> 600 mg/día), la pregabalina podría causar efectos adversos cognitivos, especialmente en lo relacionado con dirigir la atención, la rapidez mental y la fluidez verbal.
Conclusión
En resumen, los autores del presente estudio sugieren que la pregabalina, en dosis de entre 150 y 600 mg/día, puede resultar un fármaco eficaz y seguro para el tratamiento de la DA y la DB. De todas formas, reconocen que aún es necesaria una mayor investigación.
Opinión de los expertos
Tanto la DA como la DB son cuadros crónicos y complejos. Esto se debe a que afectan al individuo desde lo psicológico, lo biológico y lo social. Por lo tanto, su tratamiento debe ser integrado. De todas formas, la intervención farmacológica es esencial en el tratamiento de la abstinencia y la prevención de recaídas. La pregabalina es uno de los nuevos fármacos sugeridos para estas afecciones. La eficacia de esta droga en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada sustentaba indirectamente su utilidad en la DA y la DB. De hecho, esta hipótesis clínica fue demostrada en numerosos estudios. De todas maneras, se reconoce como desventaja que la mayoría de estas investigaciones fue con estudios abiertos y presentaron importantes problemas estadísticos. Aun más, en un estudio a doble ciego, controlado con placebo, el resultado de la pregabalina como monoterapia en el síndrome de abstinencia alcohólica agudo fue negativo.
A pesar de estas limitaciones, la información actual sugiere que la pregabalina, en dosis de entre 150 y 600 mg/día, puede resultar segura y eficaz como monoterapia en la prevención de recaídas en casos de DA y de DB. Por el contrario, su eficacia como monoterapia en el síndrome de abstinencia alcohólica agudo es aún discutible. La mayoría de los efectos adversos de la pregabalina es transitoria y pasajera. Se sugiere un aumento semanal de entre 75 y 150 mg/día.
Los investigadores señalan que los médicos clínicos deben ser especialmente cautos con el uso de pregabalina en pacientes con antecedentes de abuso o dependencia de múltiples sustancias.
De todas maneras, reconocen que es necesaria una mayor investigación y estudios más controlados. Destacan que de esta forma se puede llegar a una evaluación más concluyente sobre el potencial terapéutico de la pregabalina en el tratamiento de la DA y la DB.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica