Introducción
En condiciones de reposo, la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en la miocardiopatía hipertrófica (MH) se asocia con resultados adversos a largo plazo y progresión a insuficiencia cardíaca (IC). Otros pacientes con MH sólo presentan gradientes significativos del TSVI ante esfuerzos físicos, aunque la relevancia clínica de esta situación no está establecida. Sin embargo, la obstrucción provocada también sería causa de limitación funcional significativa e IC en pacientes con MH, que requerirían intervenciones terapéuticas con fármacos inotrópicos negativos y, en ocasiones, miectomía y ablación septal con alcohol. En los pacientes con MH e IC avanzada secundaria a la obstrucción del TSVI (en clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]), los beta bloqueantes (BB) son el tratamiento de primera elección según las recomendaciones internacionales. Además del alivio de los síntomas asociados con la obstrucción, controlan el aumento de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio y evitan taquiarritmias ventriculares que se asocian con isquemia microvascular en la MH. Sin embargo, no hay un tratamiento establecido para los casos de MH con síntomas leves o ausentes.
El presente estudio evaluó de manera prospectiva la eficacia del tratamiento con BB en la obstrucción del TSVI provocada por el ejercicio fisiológico en pacientes con MH con síntomas leves o ausentes ante el esfuerzo.
Métodos
Se seleccionaron 187 pacientes con MH en quienes se efectuó ecocardiograma con ejercicio, entre 2006 y 2009, de los cuales fueron incluidos 32 de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión: ritmo sinusal, gradiente del TSVA < 30 mm Hg en situación basal, en posición supina y erecta, en cicloergómetro y > 30 mm Hg después de una prueba de esfuerzo máxima limitada por la aparición de síntomas sin fármacos cardioactivos (BB, disopiramida o verapamilo) y con síntomas leves o ausentes de IC (clase funcional I-II de la NYHA).
Se excluyeron los pacientes en clase funcional III-IV porque ya recibían BB y aquellos con antecedentes de miectomía quirúrgica o ablación septal y a quienes sus condiciones clínicas impidiesen la realización de una prueba de esfuerzo.
De los 32 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión, 5 se negaron a participar del estudio, por lo que quedaron finalmente 27 sujetos con MH para el análisis final. De estos, 4 (15%) tenían síntomas leves de hipertensión, controlados con fármacos y no habían recibido BB antes.
Se efectuaron estudios ecocardiográficos. Se definió la obstrucción subaórtica como la impedancia mecánica al flujo por movimiento anterior sistólico y contacto mitro-septal y se graduaron semicuantitativamente. El gradiente máximo espontáneo del TSVI se determinó en reposo (y con maniobra de Valsalva). La regurgitación mitral se cuantificó de forma semicuantitativa como ausente o trivial (puntaje 0), leve (puntaje 1+) moderado (puntaje 2+) y grave (puntaje de 3+).
Las pruebas de ejercicio máximo se efectuaron en un cicloergómetro en posición erguida. Se inició con una carga de trabajo de 25 W que se aumentó en 25 W cada 2 minutos. Se acompañó de un control electrocardiográfico inicial, cada minuto durante la prueba y después de finalizada ésta. La presión arterial se determinó al inicio, cada 2 minutos y después del ejercicio.
Se les pidió a los participantes que hicieran su máximo esfuerzo para lograr la frecuencia cardíaca esperada. La frecuencia máxima predicha se calculó como 220 menos la edad del paciente, y el porcentaje predicho de la frecuencia se calculó dividiendo la frecuencia máxima por la máxima frecuencia predicha, multiplicada por 100. El ejercicio concluyó al lograrse la frecuencia predicha o ante la aparición de fatiga, disnea, precordialgia o hipotensión arterial. El ejercicio máximo se definió como la mayor carga de trabajo lograda antes de la interrupción. La máxima capacidad funcional se estimó en MET: 1 MET fue la energía estimada consumida en reposo, equivalente a un consumo de oxígeno de 3.5 ml/kg de peso/minuto, según lo recomendado. No se registraron eventos adversos o arritmias clínicamente relevantes durante el ejercicio.
El ecocardiograma con ejercicio se realizó con el paciente en posición sentada, en un cicloergómetro, en condiciones iniciales y cada 2 minutos durante el ejercicio con cada 25 W de incremento de carga. Se tomaron imágenes del ventrículo izquierdo con las vistas apical y paraesternal para identificar y cuantificar el gradiente del TSVI con Doppler continuo. Al terminar el ejercicio se colocó al paciente en decúbito lateral izquierdo y se determinaron las velocidades del TSVI nuevamente.
Posteriormente, se inició el tratamiento con BB y se tituló hasta lograr una frecuencia cardíaca en reposo < 60 latidos/minuto sin síntomas de hipotensión ni aparición de un bloqueo auriculoventricular de segundo grado o mayor. Los primeros 18 pacientes incluidos recibieron nadolol (dosis inicial 20 mg/día titulados a 40 y a 80 mg/día); como después el nadolol se retiró del mercado, los 9 pacientes siguientes recibieron bisoprolol (dosis inicial 2.5 mg/día, titulados a 5 y a 10 mg/día). Con las dosis propuestas como objetivos se logró un descenso en la frecuencia cardíaca de 10 latidos/minuto (o 13%) respecto de la inicial (67 ± 17 frente a 77 ± 11 latidos/minuto; p = 0.02). La frecuencia cardíaca en reposo en la última evaluación fue < 60 latidos/minuto en 11 pacientes (41%), de 61 a 70 latidos/minuto en 7 (26%) y > 70 latidos/minuto en 9 (33%). No hubo exclusiones porque no se detectaron efectos adversos y la tolerabilidad fue aceptable. Se efectuó un ecocardiograma con ejercicio de control a los 6 meses de iniciado el tratamiento con BB.
Los resultados se expresan en promedio ± desviaciones estándar. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
Sin BB
Los 27 participantes del estudio no tenían un gradiente del TSVI en reposo. El gradiente máximo determinado inmediatamente después del ejercicio fue de 87 ± 29 mm Hg (intervalo: 36 a 140). En 25 pacientes, la obstrucción provocada fue notable (gradiente del TSVI > 50 y hasta 140 mm Hg).
Con BB
Los ecocardiogramas con ejercicio de seguimiento se hicieron 12 ± 4 semanas después del inicial. Los BB atenuaron los gradientes del TSVI en el ejercicio máximo, después del ejercicio e incluso con la maniobra de Valsalva. El gradiente del TSVI posterior al ejercicio se redujo significativamente con el tratamiento con BB, en 51 ± 34 mm Hg (intervalo: +13 a -116). No hubo diferencias significativas entre en la magnitud de la reducción entre bisoprolol y nadolol (p = 0.23). El gradiente del TSVI posterior al ejercicio resultó nulo (de 0 a < 30 mm Hg) en 14 pacientes (52%), significativamente atenuado > 20 mm Hg de disminución) en 9 pacientes (33%) y se mantuvo sin cambios en 4 participantes (< 20 mm Hg de disminución). En 6 de estos individuos se observó la persistencia de gradientes elevados posteriores al ejercicio > 50 mm Hg (intervalo: 58 a 80) con el tratamiento con BB. Es más, en esos pacientes que presentaron obstrucción durante el ejercicio, en tratamiento con BB, los gradientes se produjeron tempranamente (< 5 MET en 8, (29%) en comparación con 17 (63%) sin tratamiento con BB (p = 0.029). Sin los BB, la regurgitación mitral posterior al ejercicio fue de 1.4 ± 0.6, incluso en los 13 pacientes en los que era moderada a grave. Con el tratamiento con BB, ésta se redujo significativamente a 0.9 ± 0.9 y fue moderada a grave sólo en 6 pacientes.
Los 23 pacientes en clase funcional I de la NYHA en la evaluación inicial se mantuvieron asintomáticos después del tratamiento con BB. De los 4 sujetos en clase funcional II, 2 mejoraron a clase funcional I y otros 2 se mantuvieron sin cambios. El único factor predictivo de falta de respuesta hemodinámica a los BB fue un mayor índice de masa corporal (IMC) (hazard ratio: 2.03 por cada kg/m2 de incremento; intervalo de confianza del 95%: 1.2-3.4; p < 0.05). Específicamente, sólo 2 de 12 pacientes con un IMC > 25 kg/m2 (17%) anularon su gradiente posterior al ejercicio con los BB, en comparación con 10 de los 15 con un IMC < 25 kg/m2 (67%; p < 0.01).
Discusión
Este estudio prospectivo evaluó los efectos del tratamiento con BB sobre el gradiente del TSVI inducido por ejercicio en pacientes con MH con síntomas leves o asintomáticos. Se halló que las dosis relativamente bajas y bien toleradas de BB fueron capaces de atenuar la obstrucción inducida por el ejercicio, incluso con gradientes notables > 50 mm Hg. El gradiente del TSVI posterior al ejercicio se redujo de un valor previo al tratamiento de 87 ± 29 mm Hg a 36 ± 22 mm Hg, lo que se acompañó de un descenso en el grado de regurgitación mitral funcional. Los gradientes inducidos por el ejercicio disminuyeron significativamente o se anularon (a menos de 30 mm Hg) en el 52% de los pacientes y se redujeron notablemente (> 20 mm Hg de descenso) en otro 33%. De los pacientes con un gradiente inicial > 50 mm Hg con el ejercicio, sólo el 24% mantuvo gradientes en ese rango con el tratamiento con BB.
El presente estudio se diseñó para evaluar los efectos de los BB sobre los gradientes de salida provocados más que sobre la duración y la capacidad de ejercicio. Como la mayoría de los pacientes tenía síntomas leves o estaba asintomática, no podía esperarse una mejora sintomática. No obstante, 2 de los 4 pacientes que se hallaban en clase funcional II mejoraron a clase funcional I, lo que sugiere que puede observarse una mejora sintomática con los BB, incluso en esta población. Asimismo, el tiempo hasta la obstrucción inducida por ejercicio se retrasó con el uso de BB. Los gradientes aparecieron temprano (con menos de 5 MET) en sólo el 30% de los pacientes tratados con BB frente a más del 60% de aquellos sin BB. La relevancia clínica de este hallazgo reside en que el tiempo de aparición del gradiente determina la capacidad de ejercicio, la cual se deteriora si surge tempranamente.
Los datos de grupos más amplios de pacientes identificaron la obstrucción del TSVI en reposo como un importante determinante de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con MH, lo que establece la importancia de abolir los gradientes subaórticos en pacientes muy sintomáticos. Los resultados presentados en este trabajo respaldan el uso de BB en pacientes con MH que tienen obstrucción del TSVI durante el ejercicio fisiológico, incluso en ausencia de síntomas de IC. Cabe destacar que los beneficios obtenidos se lograron con dosis bajas de BB, que fueron bien toleradas, hecho de importancia en una población de personas jóvenes y activas.
En los pacientes con MH sin obstrucción en reposo, el ejercicio provocó gradientes sustanciales que podrían resultar desfavorables con efectos en el largo plazo, en términos de capacidad funcional y pronóstico, como ya se señaló en trabajos anteriores. La corrección de esos gradientes provocados se asociaría con beneficios en el largo plazo, lo que respalda el uso de ecocardiogramas con ejercicio en pacientes físicamente activos con MH sin gradientes de TSVI en reposo; en caso de detectarse gradientes inducidos por el ejercicio, se justificaría el uso de BB.
Si bien la mayoría de los sujetos estudiados respondió favorablemente a los BB, se registró variabilidad individual en esa respuesta, que no se explica claramente. También se señala, como una limitación del estudio, la falta de un grupo controlado con placebo. Los autores señalan que una respuesta inadecuada a los BB fue predicha por un IMC elevado. Así, el papel de la obesidad en la aparición de los gradientes debería ser investigado más profundamente, aunque no se descarta la posibilidad de que las dosis usadas fuesen insuficientes en algunos casos.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica