Introducción

Los eventos cardiovasculares (CV), como el accidente cerebrovascular o el infarto agudo de miocardio, tienen lugar con más frecuencia por la mañana y, según un estudio reciente, aproximadamente el 65% de los pacientes hipertensos tratados presenta niveles elevados de presión arterial (PA) por la mañana.

Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) comprenden el uso de combinaciones de antihipertensivos cuando la monoterapia no logra los objetivos terapéuticos. Una combinación recomendada es la de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) con dosis bajas de tiazidas, ya que sus mecanismos de acción son complementarios, además de resultar eficaz y ser bien tolerada. Otra opción reside en el uso de dosis altas de un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). Sin embargo, hay pocos datos acerca de la combinación de un ARA II y una tiazida para el control de la HTA de la mañana.

En este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y multicéntrico, los autores analizaron la eficacia y la seguridad de una combinación fija de losartán e hidroclorotiazida en comparación con dosis altas de losartán en el tratamiento de pacientes con HTA matinal. Se seleccionaron pacientes con HTA en tratamiento antihipertensivo, pese a lo cual presentaban HTA por la mañana, que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 100 mg de losartán.

Métodos

El estudio fue prospectivo, de 3 meses de duración, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y multicéntrico. Los participantes eran pacientes ambulatorios con HTA matinal pese a encontrarse en tratamiento antihipertensivo.

La HTA matinal se definió antes un valor de PA sistólica (PAS) > 135 mm Hg, un valor de PA diastólica (PAD) > 85 mm Hg o ambas en 7 días distintos, en autocontroles domiciliarios, dentro de un período de al menos un mes (período de preinclusión). Los criterios de exclusión fueron HTA secundaria, HTA maligna o no controlada (por ejemplo, PAD > 120 mm Hg), diabetes no controlada con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 9% o antecedentes de gota o uricemia > 8 mg/dl, creatinina > 2 mg/dl, potasemia > 5.5 mmol/l, daño hepático (por ejemplo, niveles de alanino aminotransferasa o gamma glutamiltranspeptidasa por encima de 3 veces el límite superior normal), uso de tiazidas, ARA II o IECA por encima de las dosis estándares o contraindicaciones para el uso de tiazidas o de ARA II.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir la combinación de 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida (terapia combinada) o 100 mg de losartán (terapia de dosis altas), por la mañana. Si ya recibían IECA o ARA II, el fármaco empleado se cambió por la terapia combinada o la terapia de dosis altas; si no recibían ninguno de ellos, alguno de los fármacos previos se reemplazó por uno de las drogas en estudio. El resto del tratamiento previo no se modificó.

Al inicio del estudio se llevó a cabo una evaluación clínica (antecedentes médicos, medicaciones) y pruebas de laboratorio. Se registraron los valores de PA, la adhesión y los eventos adversos (EA) en cada visita (cada 4 semanas). Después de 3 meses de tratamiento se repitieron las pruebas de laboratorio. La adhesión se evaluó semicuantitativamente: un mes; 80% o más; 2 meses, 50% al 80%; 3 meses, < 50%. Los EA incluyeron PA elevada refractaria (por ejemplo PAD > 120 mm Hg), síntomas de hipotensión de difícil tratamiento (como desmayos, mareos), hiperpotasemia (potasio > 6 mmol/l), alteraciones en los parámetros de laboratorio (por ejemplo, duplicación de los niveles de creatinina o transaminasas) y otras situaciones que los médicos tratantes considerasen relevantes.

Los pacientes debían controlar diariamente su PA en su domicilio, temprano a la mañana (dentro de la hora de haber despertado), después de orinar, antes de tomar la medicación, antes de desayunar y después de un reposo de 1 a 2 minutos en posición sentada. Se registraron los valores de las primeras determinaciones tomadas cada mañana y cada tarde. Las determinaciones de los 7 días previos a cada visita clínica se promediaron para obtener valores matinales y vespertinos. La PA se determinó en el consultorio mediante un esfigmomanómetro después de 5 minutos de descanso, en posición sentada, con intervalos de 1 a 2 minutos, al menos en 2 oportunidades.

Las determinaciones bioquímicas y de albúmina urinaria se efectuaron al inicio y a los 3 meses de tratamiento. Se calculó la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) y el índice urinario de albúmina/creatinina.

Los criterios principales de valoración fueron los niveles de PAS matinales y el logro de los objetivos de PA por la mañana (PAS < 135 mm Hg y PAD < 85 mm Hg). Los criterios secundarios fueron los niveles vespertinos de PAS y el logro de los objetivos de PA vespertinos (PAS < 135 mm HG y PAD < 85 mm Hg); los niveles clínicos de PA y el logro de objetivos de PA en la clínica (PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg) y modificaciones en los niveles de potasio, ácido úrico, péptido natriurético auricular tipo B, TFGe y secreción urinaria de albúmina. Los criterios de seguridad fueron la adhesión al tratamiento y la prevalencia de EA.

Los resultados se expresaron como promedios ± desviación estándar. Se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

En total, 216 pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia combinada (n = 107) o la terapia de dosis altas (n = 109). La media de edad de los participantes fue de 67.8 años (intervalo: 37 a 92; el 50% fueron hombres). La PA matinal fue significativamente más alta que la vespertina (p < 0.001).

Inicialmente, los niveles de PA y las tasas de logro de objetivos de PA fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Los grupos tuvieron características semejantes, salvo la prevalencia del sexo masculino, los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y el uso de beta bloqueantes (BB), que fueron algo más elevados en el grupo de terapia combinada. Durante el período de preinclusión, el promedio de fármacos antihipertensivos fue de 1.63 ± 0.81 en el grupo de terapia combinada y de 1.57 ± 0.67 en el de terapia de dosis altas (diferencia no significativa [NS]). El 93.6% y el 94.4% de los participantes recibía IECA o ARA II en cada grupo, respectivamente (NS).

Durante el seguimiento, el 53.2% de los participantes del grupo que recibió terapia combinada y el 52.3% de los del grupo de terapia de dosis altas no recibían antihipertensivos concomitantes (NS). La frecuencia de coadministración de bloqueantes de los canales de calcio, alfa bloqueantes, BB, diuréticos de asa y bloqueantes de aldosterona fue similar en ambos grupos.

Seis pacientes (5.5%) en el grupo de terapia combinada y 5 (4.7%) sujetos del grupo de terapia de dosis altas se retiraron del estudio o se perdieron en el seguimiento, principalmente por cambios de residencia. El seguimiento se interrumpió por EA en 4 pacientes (3.7%) que recibían terapia combinada y en 5 (4.7%) asignados a terapia de dosis altas (NS). Sin embargo, no se detectaron EA graves en ninguno de los dos grupos.

La terapia combinada redujo de 150.3 ± 10.1 mm Hg a 131.5 ± 11.5 mm Hg (p < 0.001) la PAS matinal después de 3 meses de tratamiento. Los niveles de PAS matinal posteriores al tratamiento fueron más bajos en el grupo de terapia combinada en comparación con el de terapia de dosis altas (p < 0.001). La terapia combinada también elevó la tasa de logro de objetivos de PA matinal a 58.7%, y la de dosis altas, a 27% (p < 0.001).

Los niveles de PAS vespertina se redujeron de 141.6 ± 13.3 mm Hg a 125.3 ± 13.1 mm Hg (p < 0.001) con la terapia combinada y de 138.9 ± 9.9 mm Hg a 131.4 ± 13.2 mm Hg con la de altas dosis (p < 0.01). Si bien los niveles de PAS fueron similares entre ambos grupos, la terapia combinada generó un mayor descenso de la PAS vespertina (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA mejoraron de 24.2% a 79% con la terapia combinada y de 28.3% a 61.7% con la de altas dosis (p < 0.001 con ambas). Después del tratamiento, la tasa de logro de objetivos de PA vespertina fue mayor con la terapia combinada que con la de dosis altas (p < 0.05).

La terapia combinada redujo de 147.0 ± 14.3 mm Hg a 128.6 ± 14.7 mm Hg (p < 0.001) la PAS clínica y la de dosis altas, de 147.5 ± 13.8 mm Hg a 140.0 ± 15.2 mm Hg (p < 0.05). Los niveles de PAS posteriores al tratamiento fueron más bajos con la terapia combinada (p < 0.001). Las tasas de logro de objetivos de PA en la clínica aumentaron de 25.6% a 75.6% con la terapia combinada y de 22.8% a 51.3% con la de dosis altas (p < 0.001 para ambas). La terapia combinada mejoró las tasas de logro de objetivos de PA posterior al tratamiento más que la de dosis altas (p < 0.01).

El índice urinario de albúmina/creatinina disminuyó con la terapia combinada (p < 0.05), pero no se modificó con la de dosis altas. Los niveles de ácido úrico descendieron con la terapia de dosis altas (p < 0.001) y no se modificaron con la combinada. No hubo diferencias en la TFGe, los valores de HbA1c, potasio, péptido natriurético atrial tipo B u otros parámetros bioquímicos.

Discusión

Este estudio indicó que los pacientes con HTA matinal en tratamiento antihipertensivo, que recibieron terapia combinada con 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida o 100 mg de losartán, redujeron sus niveles de PAS matinal y mejoraron sus tasas de logro de objetivos de PA. La terapia combinada redujo la PAS matinal y la PAS clínica más que la de dosis altas. La terapia combinada también redujo el índice urinario de albúmina/creatinina, mientras que la terapia de dosis altas disminuyó los niveles de ácido úrico. Ambos tratamientos resultaron seguros y fueron bien tolerados. Este es el primer estudio que respaldó la eficacia y la seguridad de la combinación de losartán más hidroclorotiazida para pacientes con HTA matinal a pesar de su tratamiento antihipertensivo, según las determinaciones domiciliarias de PA.

Las determinaciones domiciliarias demostraron ser superiores a las de consultorio para predecir daño hipertensivo de órgano blanco y pronóstico. Un estudio reciente confirmó que la PA matinal determinada por autocontrol domiciliario es similar a la monitorización ambulatoria de la PA; es por ello que en Japón las recomendaciones de diagnóstico y tratamiento de la HTA incluyen esta estrategia. En las poblaciones de mediana edad y ancianas, la PAS muestra una asociación más congruente con el pronóstico cardiovascular que la PAD. La población que participó en este estudio tuvo un promedio de edad de 67.8 años y el 98% era mayor 45 años, por lo que se consideraron principalmente los niveles de PAS. Más del 90% de los participantes recibía previamente un IECA o un ARA II.

Si bien la terapia combinada y la de dosis altas redujeron la PA matinal y mejoraron el logro de los objetivos de PA, la primera se asoció con mejoras más notables. Esta superioridad también se reflejó en las determinaciones clínicas de PA. Entre las posibles razones de esta superioridad se propone, primero, que un ARA II y una tiazida ejercen efectos sinérgicos en el descenso de la PA por mecanismos de acción complementarios, y los efectos del ARA II no dependen de la dosis. Segundo, la combinación de 50 mg de losartán con 12.5 mg de hidroclorotiazida tiene mayor duración de acción y mayor índice pico-valle del efecto antihipertensivo en comparación con 100 mg/día de losartán. Además, la sensibilidad a la sal se asocia con un patrón non-dipper del ritmo circadiano de la PA y, en algunos pacientes, este patrón contribuye a la HTA matinal; así, la terapia combinada tiene la ventaja de controlar la HTA matinal.

La secreción urinaria de albúmina es un factor pronóstico reconocido de riesgo cardiovascular y daño renal. Diversos estudios a largo plazo demostraron un efecto antiproteinúrico del losartán. En éste, el tratamiento durante 3 meses con 100 mg/día de losartán no modificó este parámetro en los pacientes con HTA matinal. Esto podría explicarse porque la mayoría de los pacientes ya recibía previamente un IECA. Por el contrario, la terapia combinada modificó notablemente el índice. La hidroclorotiazida pudo haberlo afectado al disminuir la TFGe, aunque ésta no se modificó después de 3 meses de tratamiento. Entonces, el efecto podría atribuirse a una mayor acción antihipertensiva de la terapia combinada.

El aumento de los niveles de ácido úrico es una de las preocupaciones asociadas con las tiazidas, ya que un incremento mayor de 1 mg/dl es un factor de riesgo para eventos coronarios independiente del control de la PA. En el presente ensayo, los sujetos tratados con dosis altas de losartán mostraron un descenso del ácido úrico, y en su mayoría habían recibido un ARA II durante el período de preinclusión. Este hallazgo respalda que el losartán es el único ARA II que reduce la uricemia mediante efectos inhibitorios sobre la reabsorción tubular renal. La terapia combinada no incrementó los niveles de ácido úrico, lo que sugiere que el losartán inhibió el efecto de la hidroclorotiazida en este sentido.

La adhesión fue muy elevada en ambos grupos de tratamiento, lo que coincide con otros estudios. Además los autocontroles domiciliarios podrían incrementar la adhesión al tratamiento mediante el aumento de la motivación.

El grupo que recibió terapia combinada incluyó más hombres; esta diferencia pudo haber afectado los resultados del estudio; sin embargo, no se verificaron diferencias de sexo en los efectos de la terapia combinada o la de dosis altas en los criterios principales de valoración (niveles de PAS matinal y logro de objetivos de PA).

Como limitaciones se menciona que para confirmar la superioridad de la terapia combinada en términos de mayor reducción de eventos cardiovasculares que la de dosis altas en los pacientes con HTA matinal, se necesita un estudio a largo plazo, a gran escala y aleatorizado. Segundo, los EA de las tiazidas, como la intolerancia a la glucosa, son motivos de preocupación, por esto se requiere un tiempo de observación prolongado para evaluar los EA metabólicos. La administración nocturna de antihipertensivos parece mejorar el control de la PA con más eficacia que la administración matinal. La factibilidad de la administración nocturna de la terapia combinada deberá ser confirmada en estudios futuros.

En conclusión, la combinación de losartán en dosis habituales con dosis bajas de hidroclorotiazida es más eficaz para el control de la HTA matinal y para reducir la excreción urinaria de albúmina que las dosis altas de losartán. Estos beneficios pueden atribuirse a los efectos sostenidos de la terapia combinada.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica