Introducción

La hipocalcemia es la complicación más frecuente después de la tiroidectomía total y varía entre el 1,6% y el 59%, de acuerdo con una serie de estudios [1-4]. El diagnóstico se determina sobre la base de la biología (calcio corregido < 2 mmol/L), asociado con los síntomas clínicos, en el 14-29% [5,6]. Los niveles de calcio pueden disminuir hasta cinco días después de la tiroidectomía total [7]. Postoperatoriamente, las mediciones de calcemia al segundo día carecen de sensibilidad y llevan el riesgo de resultados negativos falsos.

En ausencia de factores de riesgo claramente identificados para la hipocalcemia, algunos autores [8] han propuesto un suplemento sistemático, profiláctico, de calcio y vitamina D. Amir y col. [9], propusieron administrar sistemáticamente suplementos a los pacientes con resultados corregidos de calcio preoperatorio menores a 2,27 mmol/L, porque el 63% desarrolló hipocalcemia postoperatoriamente, comparado con el 24% con niveles mayores de 2,27 mmol/L.

Para obtener un diagnóstico temprano de hipocalcemia, debe evaluarse un descenso en los niveles de calcio, pero no se ha establecido una correlación entre ese descenso y la presencia de hipocalcemia postoperatoria [5]. Otros autores destacan la relevancia de los niveles séricos de la hormona paratiroidea intacta (HPTi). No obstante, el uso del valor absoluto de la HPTi postoperatoria ha sido controversial, debido a la falta de sensibilidad o especificidad encontradas, dependiendo del umbral considerado [10,11].

El análisis de la disminución relativa entre los niveles pre y postoperatorios de la HPTi, debería haber aumentado la precisión diagnóstica. Sin embargo, no existe consenso para la disminución de los umbrales, el tipo de mediciones y el momento de la medición de la HPTi [12].

El objetivo de este estudio fue establecer prospectivamente la confiabilidad en la disminución de la HPTi para el diagnóstico temprano de la hipocalcemia después de una tiroidectomía total e identificar a los pacientes que no están en riesgo de hipocalcemia y que pueden ser dados de alta en el primer día postoperatorio (DPO) recibiendo suplementación.

Material y métodos

Ciento cuarenta y nueve pacientes consecutivos fueron sometidos a tiroidectomía total entre febrero de 2009 y febrero de 2010. Los criterios de exclusión fueron tener una loboistmectomía total, descubrimiento preoperatorio o a través de la histología de un adenoma paratiroideo, o pérdida de los datos de laboratorio (por ej., calcemia, albuminemia, HPTi).

De los 149 pacientes que fueron sometidos a una tiroidectomía total durante el período en estudio, se perdieron las mediciones en 10 pacientes y se descubrió un adenoma paratiroideo en dos pacientes, confirmado histológicamente. En consecuencia, 137 pacientes fueron incluidos prospectivamente en el estudio.

Muestras de sangre
La calcemia y la albuminemia fueron medidas preoperatoriamente el día anterior a la operación o antes de la incisión y luego, en el 2º DPO. La HPTi fue medida el día antes de la operación o antes de la incisión y luego, cuatro horas después de la tiroidectomía total.

Para los niveles de la HPTi, las primeras muestras de sangre (HPTiHO) fueron guardadas a 4ºC y enviadas luego, junto con la segunda muestra (HPTiH4), al laboratorio de medicina nuclear, de manera que los niveles pre y postoperatorio pudieran ser leídos simultáneamente. Los niveles de paratohormona fueron medidos usando una técnica de inmunoanálisis por quimioluminiscencia directa, tipo sándwich (técnica DiaSorin, LIAISON N-tac iPTH test).

Los niveles corregidos de calcio definidos por Cac (mmol/L) = (40 – albuminemia [g/L] + Ca (mmol/L). La declinación absoluta de la HPTi fue definida por HPTia = HPTiHO [pg/mL]  – HPTiH4 (pg/mL) x 100. La declinación relativa de la HPTi fue definida por HPTi = ([HPTiHO {pg/mL}  – HPTiH4 {pg/mL}] /  HPTiHO) x 100.

Tratamiento postoperatorio
El monitoreo clínico permitió la detección de los síntomas clínicos de la hipocalcemia (parestesias peribucales y digitales, ansiedad, tetania, distrés, confusión, calambres musculares, contracciones de la mandíbula, signo de Chvostek, signo de Trousseau). Si aparecía uno de esos síntomas, la calcemia y la albuminemia eran medidas.

Todos los pacientes que desarrollaron hipocalcemia recibieron un suplemento de calcio y vitamina D, aún si estaban asintomáticos: Ostram; 0,6 g, tres veces al día (fosfato tricálcico; LIPHA SANTE, Lyon, Francia) Unalfa 1 µg, a vez al día (alfacalcidol; Laboratoires Leo, St-Quentin-en-Yvelines, Francia). Si mostraban síntomas de hipocalcemia, se administró una inyección de gluconato de calcio al 10% (laboratorio AGUETTANT; Lyon, Francia) y readministrada luego si los síntomas persistían. Los pacientes fueron dados de alta al 2º DPO si la calcemia era normal o en el caso de hallazgos de hipocalcemia de laboratorio sin signos clínicos.

Recolección de datos
Los siguientes datos fueron recolectados para cada paciente: edad, sexo, duración del tratamiento, número de glándulas paratiroideas marcadas y observadas, posible reimplante paratiroideo, realización de una disección recurrente mediastinal o una disección de la cadena linfática cervical profunda, signos clínicos de hipocalcemia, resultados de la recolección de sangre y resultados anatomopatológicos (patologías benignas y malignas, peso de la pieza quirúrgica de la tiroidectomía y número de glándulas paratiroides halladas en el espécimen).

Análisis estadístico
Las características de los pacientes incluidos fueron descritas con números y porcentajes para los datos cualitativos y media (desvío estándar [DE]) o mediana (Q1-Q3) para los datos cuantitativos. Esas características fueron comparadas con las pruebas de chi-cuadrado o exacta de Fisher para datos cualitativos y con las pruebas t de Student o rank sum de Wilcoxon para datos cuantitativos. Un valor de P < 0,05 fue considerado significativo.

Los valores umbral para los datos de la HPTiH4 y de la declinación de la HPTi fueron determinados mediante análisis de las curvas ROC (receiver operating curves)- Las áreas por debajo de las curvas ROC fueron comparadas de acuerdo con el método DeLong (Biometrics, Sept 88). La sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos fueron luego estimados selectivamente por intervalo de confianza de esos umbrales.

El análisis de curva ROC se usó también para evaluar la discriminación entre hipocalcemia sintomática y asintomática. El análisis estadístico fue realizado con el programa R (R development core team 2009, R Foundation for statistical computing, Viena, Austria).

Resultados

Las características de los 137 pacientes se detallan en la Tabla 1. Treinta y nueve pacientes desarrollaron hipocalcemia (28,5%): 19 (13,9%) fueron asintomáticos y 20 (14,6%) fueron sintomáticos. No hubo diferencia significativa entre pacientes hipocalcémicos y normocalcémicos en relación con la edad, sexo, tipo de patología (benigna o maligna) y disección del cuello.

• TABLA 1: Características de los pacientes y hallazgos operatorios y anatomopatológicos

Hipocalcemia postoperatoria
Los pacientes que desarrollaron hipocalcemia postoperatoria tuvieron una HPTi postoperatoria significativamente más baja (HPTiH4) y una declinación relativa de la HPTi significativamente mayor (P < 0,001; Tabla 2). La Figura 1 muestra las curvas ROC que se corresponden con el nivel de HPTiH4, y las declinaciones absoluta y relativa de la HPTi.

La declinación relativa de la HPTi fue más discriminante que la declinación absoluta de la HPTi (P < 0,001) y que el nivel aislado de HPTiH4, para la predicción temprana de la hipocalcemia. La comparación de las áreas por debajo de las curvas no mostró diferencia significativa entre la disminución relativa y el nivel aislado de HPTiH4 (P = 0,06).

Los umbrales permitiendo la predicción de hipocalcemia obtenidos con las curvas ROC fueron 19,4 ng/L para la HPTiH4 y 68,5% para la declinación relativa de la HPTi. La sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos del nivel de HPTiH4, con un umbral de 19,4 ng/L, fueron, respectivamente, 84,6% (95% intervalo de confianza [IC] 69,5-94,1), 92,9% (95% IC, 85,8-97,1), 82,5% (95% IC, 67,2-92,7) y 93,8% (95% IC, 87,0-97,7), con una exactitud global del 90,5% (95% IC, 84,3%-94,3%; Tabla 3).

• TABLA 2: Comparación de los resultados medios de HPTi y declinación media de la HPTi entre pacientes hipocalcémicos y normocalcémicos.

• FIGURA 1: Análisis ROC de los resultados de la HPTi (HPTiH4) y de la declinación de la HPTi en la predicción de la hipocalcemia post tiroidectomía

• TABLA 3: Certeza de la HPTi postoperatoria (HPTiH4) en la predicción de la hipocalcemia post tiroidectomía.

En relación con la declinación relativa en los niveles de HPTi, un paciente con una disminución relativa de 22% tuvo una hipocalcemia (Cac = 1,955 mmol/L) con parestesias difusas. Los otros 94 pacientes con declinación relativa en la HPTi menor al 68,5% no tuvieron hipocalcemia: la sensibilidad y el valor predictivo negativo fueron del 97,4% (95% IC, 86,5-99,9) y 98,6% (95% IC, 94,3-100), respectivamente.

Entre los 42 pacientes con una declinación relativa de la HPTi mayor del 68,5%, 4 no tuvieron hipocalcemia. La especificidad y el valor predictivo positivo fueron del 95,9% (95% IC, 89,9-98,9) y 90,5% (95% IC, 77,4-97,3), respectivamente. La exactitud global fue del 96,4% (95% IC, 91,7-98,8; Tabla 4).

• TABLA 4: Exactitud de la declinación en la HPTi perioperatoria para predecir hipocalcemia post tiroidectomía

Hipocalcemia sintomática
El valor umbral de 80,6% para la declinación relativa de la HPTi fue determinado por el análisis de la curva ROC para distinguir pacientes presentándose con hipocalcemia sintomática de aquellos presentándose con hipocalcemia asintomática.

Entre los 20 pacientes con hipocalcemia sintomática, 18 tuvieron una declinación relativa de la HPTi mayor del 80,6%. Trece de los 115 pacientes asintomáticos tuvieron una declinación relativa de la HPTi  mayor del 80,6%. La sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos de la declinación relativa de la HPTi, con un umbral del 80,6% para predecir hipocalcemia sintomática fueron: 90% (95% IC, 68,3-98,8), 88,7% (95% IC, 81,4%-93,8), 58,1% (95% IC, 39,1-75,5) y 98,1% (93,2-99,8), respectivamente. La concordancia global fue de 88,9% (95% IC, 82,3-93,6; Tabla 5).

Discusión

Los resultados de los autores de este trabajo sugieren la relevancia de la declinación perioperatoria de la HPTi, que es más precisa que el nivel aislado de HPTiH4,en el diagnóstico temprano de hipocalcemia después de la tiroidectomía total. El umbral de declinación de la HPTi del 68,5% tuvo sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos del 97,4%, 95,9%, 98,9% y 90,5%, respectivamente.

En ausencia de algún predictor confiable de hipocalcemia clínicamente relevante después de la tiroidectomía total, el monitoreo de las concentraciones séricas de calcio ha sido considerado como el estándar [13]. La hipocalcemia típicamente se presenta dentro de los dos primeros días postoperatorios.

El monitoreo de la hipocalcemia es la razón más común por la que los pacientes siguen hospitalizados después de una tiroidectomía, más allá del 1º DPO. El diagnóstico temprano de hipocalcemia después de una tiroidectomía total ha sido tema de numerosos estudios [1,10,12-15].

Varios autores [12-18] hay subrayado la relevancia de los niveles de HPT para permitir un diagnóstico más temprano. Esos estudios varían ampliamente en términos de tipo de ensayo, metodología, técnica de medición, momento de la medición, protocolos y umbrales mantenidos.

Lo y col. [18], sugirieron en el año 2002 que el análisis rápido (quick) de la HPT (HPTq) podía tener algún valor. Desde ese estudio, los niveles de HPTi parecen ser más confiables y menos costosos que el análisis HPTq [13].

En relación con los estudios que investigaron el momento óptimo de la medición, no mostraron ninguna diferencia entre las mediciones tomadas a los 10 minutos, 1, 4, 6 o 24 horas [12]. Lombardi y col. [11], encontraron una precisión mayor con las mediciones tomadas a las 4 y 6 horas y ese fue el motivo por el que los autores de este trabajo usaron ese marco de tiempo.

Lombardi y col. [11], publicaron buenos resultados con la medición de la HPTi en una serie de 53 pacientes en el año 2004. Ellos no confirmaron sus conclusiones en el año 2006, en una serie de 523 pacientes [5]. En el presente estudio, la medición aislada de la HPTiH4 con un umbral de 10 ng/L, tuvo una sensibilidad de 64,8% y una especificidad de 89,5%.

En otros dos estudios [19,20], los autores concluyeron que la HPTi no predecía con certeza la hipocalcemia post tiroidectomía. En una revisión australiana de 458 pacientes [17], el 7% de los pacientes con un nivel de HPTi normal desarrolló hipocalcemia (hipocalcemias moderadas que necesitaron sólo suplementación oral de calcio, sin calcio parenteral, ni vitamina D).

La recomendación australiana apoyó el posible egreso hospitalario al 1º DPO, si los niveles de HPTi eran normales. En el presente estudio, sólo un paciente (0,7%) con un valor normal de HPTi desarrolló una hipocalcemia moderada.

Dependiendo del umbral mantenido, la medición aislada de la HPTi entra en conflicto con una falta de sensibilidad y especificidad. En este estudio, el nivel de HPTiH4 con el umbral de 19,4 ng/L obtenido con la curva ROC, tuvo una sensibilidad del 84,6% y una especificidad del 92,9% para predecir la hipocalcemia. Payne y col. [16], propusieron tomar umbral de HPTiH6 de 28 ng/L, junto con un nivel de calcio corregido mayor de 2,14 mmol/L, al mismo tiempo, para obtener una especificidad y un valor predictivo positivo del 100%. Sin embargo, su sensibilidad y factor predictivo negativo fueron de 38,1% y 13,3%.

Para resolver ese problema de umbrales, algunos autores estudiaron la declinación de la HPTi entre su valor preoperatorio y el postoperatorio [12,13,15,18,21-26]. En un análisis de 9 estudios observacionales [10], relacionados con la declinación de la HPTi, los investigadores hallaron que con un umbral de declinación de la HPTiH6 del 65%, los valores de sensibilidad y especificidad eran respectivamente del 96,4% y 91,4%. Con un umbral de declinación de la HPTiH1-2 del 70%, los valores de sensibilidad y especificidad fueron del 93,3% y 88%, respectivamente. Los umbrales de declinación de la HPTi hallados en diferentes publicaciones [12,13,15,18,21-25] variaron entre 62,5-75,7%.

En consecuencia, el cálculo de la declinación relativa de la HPTi es confiable para permitir que los pacientes sean egresados en el 1º DPO, sin riesgo de hipocalcemia. También permite distinguir entre los pacientes que desarrollarán hipocalcemia sintomática con una buena sensibilidad y especificidad.

La suplementación puede iniciarse también más tempranamente, para evitar la aparición de síntomas desagradables para algunos pacientes. En la presente serie, la frecuencia de hipocalcemia sintomática fue del 14,6%, lo que está en línea con las tasas reportadas en la literatura [1-4].

Con una declinación relativa del umbral de la HPTiH4 de 80,6%, los autores de este trabajo obtuvieron un excelente valor predictivo negativo (98,1%) para eliminar la hipocalcemia sintomática. Otros dos estudios han publicado resultados idénticos [5,6].

Luego de este estudio, los autores implementaron un nuevo protocolo de tratamiento para los pacientes. No midieron más, sistemáticamente, la calcemia al 2º DPO. Miden la HPTi preoperatoriamente y en la H4. En el caso de una declinación relativa de la HPTi menor del 68,5%, el paciente tiene un riesgo bajo de hipocalcemia y puede ser dado de alta al 1º DPO sin suplementación con calcio. En el caso de una declinación relativa de la HPTi mayor del 68,5%, la hipocalcemia es probable y se comienza con suplementos de calcio y vitamina D.

La declinación relativa de la HPTi entre H0 y H4 permite una identificación temprana de los pacientes que están en riesgo bajo de hipocalcemia (declinación relativa de la HPTi menor del 68,5%) y que pueden ser egresados al 1º DPO sin ninguna suplementación. Sin embargo, otros pacientes tienen un riesgo mayor de hipocalcemia (declinación relativa de la HPTi > 68,5%) y se les puede suministrar suplementos de calcio y vitamina D, antes de que los síntomas aparezcan.

El riesgo de hipocalcemia sintomática es bajo en el caso de una declinación relativa de la HPTi menor del 80,6%. De esta manera, la suplementación es temprana y adaptada. La reducción del tiempo de hospitalización resultante de la aplicación de este protocolo, satisface problemas relevantes médico-económicos, sin añadir riesgo para los pacientes.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi