Introducción y objetivos
El alcoholismo crónico genera cambios adaptativos en diferentes sistemas de neurotransmisión. Por ejemplo, existe una asociación entre el consumo crónico de alcohol, la disminución de la neurotransmisión gabaérgica y el aumento de la neurotransmisión glutamatérgica. Por este motivo, ante la suspensión abrupta del consumo de alcohol, el sistema nervioso central se encuentra en un estado de hiperexcitabilidad.
En la actualidad, el tratamiento de los pacientes con dependencia de alcohol consiste en la administración de fármacos con diversos mecanismos de acción, como el antagonista de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), acamprosato, el antagonista opioide, naltrexona y el antagonista de la enzima acetaldehído deshidrogenada, disulfiram. Las benzodiazepinas son las sustancias de elección en pacientes con síndrome de abstinencia de alcohol, pero su empleo acarrea un riesgo de tolerancia y dependencia.
Una de las cuestiones más importantes y difíciles de lograr a la hora de tratar a los pacientes con dependencia de alcohol es la prevención de recaídas. Entre las causas más frecuentes de aparición de recaídas, se destacan el deseo y la compulsión por consumir alcohol, lo cual generó la búsqueda de agentes que disminuyeran dicho deseo y modularan la conducta. En este contexto, los agentes antiepilépticos son de especial interés. De hecho, el tratamiento con topiramato, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina o valproato se asoció con la prevención de recaídas y la disminución del consumo de alcohol.
La pregabalina es un fármaco antiepiléptico análogo estructural del ácido gamma aminobutírico (GABA). Es empleada para el tratamiento de los pacientes con epilepsia, la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética, la fibromialgia, el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social. La sustancia también podría ser de utilidad en pacientes con trastorno por consumo de alcohol.
El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el papel de la pregabalina para el tratamiento de los pacientes con alcoholismo.
Métodos
Se efectuó una búsqueda de estudios mediante el empleo de la base de datos PubMed, que resultó en la selección de cinco ensayos sobre el empleo de pregabalina en pacientes alcohólicos que presentaban recaídas o abstinencia. Además, se sumaron artículos de interés sobre las características de la pregabalina.
Resultados
La pregabalina es un análogo estructural del GABA, aunque no comparte un mecanismo de acción con dicho neurotransmisor. En cambio, actúa como modulador presináptico de la liberación excesiva de neurotransmisores excitatorios en las neuronas hiperexcitadas. El mecanismo de acción de la pregabalina consiste en la unión a la subunidad α2δ de los canales de calcio dependientes de voltaje ubicados en la membrana plasmática. Esto resulta en la disminución del influjo de calcio y de la exocitosis de las vesículas sinápticas.
La pregabalina tiene un perfil farmacocinético predecible que favorece su utilización. Luego de su administración por vía oral, se absorbe en forma rápida y presenta una biodisponibilidad del 90%. El máximo de concentración plasmática tiene lugar a las 0.7 a 1.3 horas de su administración. La sustancia no se une a las proteínas plasmáticas y posee una vida media de eliminación de 6 horas. Su eliminación tiene lugar por vía renal y no inhibe ni induce a las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. Por lo tanto, el potencial de interacciones farmacológicas de la pregabalina es bajo. En general, la pregabalina es bien tolerada. Sus efectos adversos más frecuentes son los mareos y la somnolencia. Ambos cuadros son reversibles y dependientes de la dosis.
La eficacia de la pregabalina para prevenir las recaídas en pacientes alcohólicos se evaluó en dos estudios. Martinotti y colaboradores llevaron a cabo, en 2008, un estudio abierto de 16 semanas de duración sobre la eficacia de la pregabalina para disminuir la dependencia y favorecer la abstinencia de alcohol. Se incluyeron 31 pacientes con dependencia de alcohol. El primer período fue de desintoxicación y tuvo una duración de 5 a 10 días. Durante este, los pacientes recibieron tratamiento con benzodiazepinas. Luego, se administró pregabalina en dosis finales de 150 a 450 mg/día. Además, se ofreció asesoramiento psicológico y la participación en un grupo de autoayuda. El estudio fue completado por 15 pacientes, 5 de los cuales recayeron. El deseo de consumo fue evaluado mediante la Obsessive Compulsive Drinking Scale (OCDS) y la Visual Analog Scale for Craving (VAS), en tanto que los síntomas de abstinencia fueron evaluados mediante la Clinical Institute Withdrawal Assessment of Alcohol Scale, Revised (CIWA-Ar), cuyo puntaje disminuyó significativamente. También, se observó una disminución significativa del puntaje de las escalas Symptom Checklist-90-R (SCL-90-R), General Severity Index (GSI) y Positive Symptom Total. El tratamiento se asoció con una mejoría de los niveles de gamma glutamil transpeptidasa (GGT), aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y colesterol y del volumen corpuscular medio (VCM). El único efecto adverso asociado con el uso de la pregabalina fue la confusión. La interrupción del tratamiento no generó síntomas de suspensión.
Martinotti y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego de 16 semanas de duración, en el cual se comparó el tratamiento con pregabalina o naltrexona en 102 pacientes con dependencia de alcohol de 14.8 ± 6.7 años de evolución. La detoxificación tuvo lugar mediante el empleo de benzodiazepinas. Un total de 59 pacientes que completaron dicho período fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir naltrexona 50 mg/día o pregabalina 150 a 450 mg/día. Además, se ofreció a todos los pacientes la participación en un grupo de autoayuda conducido por asesores y psicólogos. El estudio fue completado por 48 pacientes, de los cuales 21 recibieron naltrexona y 27 recibieron pregabalina. Ambos grupos presentaron una disminución significativa del deseo de consumo de alcohol de acuerdo con el resultado de las escalas VAS y OCDS. Los síntomas de abstinencia disminuyeron significativamente en ambos grupos, aunque la administración de pregabalina resultó significativamente superior en este sentido en comparación con la administración de naltrexona. El puntaje de la SCL-90-R correspondiente a los síntomas positivos disminuyó de manera significativa en ambos grupos. En cambio, la disminución significativa del puntaje de las subescalas de ansiedad fóbica, hostilidad y psicoticismo solo tuvo lugar ante la administración de pregabalina. Asimismo, solo la pregabalina se asoció con una mejoría significativa de la calidad de vida. Los grupos no difirieron significativamente en cuanto a la abstinencia de alcohol durante el estudio, aunque el análisis llevado a cabo permitió apreciar que los pacientes tratados con pregabalina permanecieron en abstinencia durante un período más prolongado que los pacientes tratados con naltrexona. Además, la proporción de pacientes con diagnósticos duales que permanecieron en abstinencia completa de alcohol hasta el final del estudio fue significativamente superior ante la administración de pregabalina. Este fármaco generó un índice de interrupción asociado con los eventos adversos del tratamiento significativamente inferior en comparación con la naltrexona. La suspensión del tratamiento con pregabalina no generó ansiedad de rebote. Ambos tratamientos se asociaron con una mejoría de los parámetros de función hepática y de los exámenes de sangre.
La eficacia de la pregabalina para lograr la abstinencia de alcohol se evaluó en tres estudios. Martinotti y colaboradores efectuaron un estudio multicéntrico y aleatorizado de 14 días de duración en 111 pacientes, quienes recibieron pregabalina 450 mg/día, tiaprida 800 mg/día o lorazepam 10 mg/día. El resultado de la CIWA-Ar disminuyó significativamente en todos los grupos. No obstante, la disminución correspondiente a los ítems vinculados con las cefaleas y la orientación fue mayor en el grupo tratado con pregabalina. Todos los grupos presentaron una disminución significativa y de magnitud similar del deseo de consumo. Los grupos tampoco difirieron en cuanto a la mejoría de la calidad de vida y a la disminución de los síntomas psiquiátricos, las cuales fueron estadísticamente significativas. No obstante, la pregabalina generó una disminución superior de los síntomas de sensibilidad interpersonal, depresión, hostilidad y del puntaje del Global Severity Index. Todos los tratamientos se asociaron con una disminución significativa del nivel de GGT, AST y ALT. La pregabalina tuvo una eficacia superior en comparación con la tiaprida. Al considerar determinados parámetros de evaluación, la eficacia de la pregabalina también fue superior frente al lorazepam.
Di Nicola y colaboradores realizaron un estudio abierto y prospectivo de 14 días de duración. El objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina en 40 pacientes con dependencia de alcohol que estaban en abstinencia como parte del tratamiento ambulatorio de detoxificación. La dosis final de pregabalina fue de 200 a 450 mg/día. La sustancia se administró durante los primeros 7 días de estudio, para luego interrumpirse en forma paulatina durante los 7 días restantes. Dicho tratamiento se complementó con la asistencia a grupos de autoayuda. El tratamiento con pregabalina se asoció con una disminución significativa de los síntomas de abstinencia y del deseo de consumir alcohol. Igualmente, se observó una mejoría significativa de la calidad de vida y un efecto favorable sobre los síntomas psiquiátricos comórbidos. También se encontró una disminución significativa del nivel de GGT, AST y ALT y no se observaron eventos adversos.
Förg y colaboradores realizaron un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de 6 días de duración en pacientes internados con dependencia de alcohol. La pregabalina se administró en dosis decrecientes de 300 mg, 200 mg y 100 mg. La disminución de la dosis tuvo lugar cada dos días. Tanto el agente como el placebo permitieron disminuir significativamente el uso de diazepam, sin diferencias entre ambos grupos al respecto. Los eventos adversos observados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con pregabalina fueron la hipokalemia, la diarrea y la epigastralgia. No obstante, dichos cuadros no fueron graves.
Discusión
La pregabalina resultó beneficiosa para prevenir las recaídas en pacientes con dependencia de alcohol. Según los resultados obtenidos, el tratamiento con 150 a 450 mg/día de pregabalina podría ser eficaz y seguro para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con alcoholismo moderado a grave. La sustancia resultó igualmente eficaz que la naltrexona, agente aprobado para el tratamiento de los pacientes con dependencia de alcohol. Más aún, la pregabalina brindó ciertas ventajas como un alivio más temprano de los síntomas de abstinencia, una disminución significativa de la ansiedad fóbica, la hostilidad y el psicoticismo y una mejoría significativa de la calidad de vida en comparación con la naltrexona, entre otras ventajas. En coincidencia, en estudios anteriores se informó que la pregabalina es un fármaco eficaz para tratar a los pacientes con alcoholismo en comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos. Una ventaja de la pregabalina es que no se metaboliza en el hígado, lo cual la convierte en una sustancia adecuada para el tratamiento de los pacientes alcohólicos con hepatopatías.
No pudo demostrarse la eficacia de la pregabalina para el tratamiento de los pacientes que presentan un síndrome de abstinencia de alcohol. Los estudios disponibles al respecto no arrojaron resultados claros. Los resultados de los estudios abiertos fueron positivos, en tanto que el único estudio a doble ciego y controlado con placebo disponible no permitió encontrar diferencias a favor de la pregabalina. Por lo tanto, la interpretación de los resultados debe ser cautelosa. Dichos estudios incluyeron diseños y poblaciones de características diferentes que deben considerarse a la hora de evaluar los resultados.
Como ya se mencionó, el alcoholismo es un trastorno que afecta el funcionamiento de diferentes sistemas de neurotransmisión. Esto incluye la disminución de la neurotransmisión inhibitoria gabaérgica y el aumento de la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica. En consecuencia, la suspensión abrupta del consumo de alcohol resulta en hiperexcitabilidad del sistema nervioso central. Hasta el momento, no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la pregabalina en pacientes con alcoholismo. Se propuso que la sustancia disminuye la liberación de neurotransmisores excitatorios y la frecuencia de la actividad theta en el hipocampo inducida por la estimulación. Este último efecto disminuiría el nivel de ansiedad. La administración aguda de pregabalina a individuos sanos se asoció con una disminución de la activación de la amígdala izquierda y de la ínsula anterior durante la anticipación ante imágenes positivas y negativas. Además, el fármaco estimuló la neurogénesis en el hipocampo de roedores, lo cual se asociaría con la prevención de conductas de tipo depresivo. Lo antedicho resulta importante si se considera la asociación frecuente entre el alcoholismo y los trastornos depresivos y de ansiedad.
Conclusión
La administración de pregabalina a pacientes con dependencia de alcohol no se asoció con la aparición de efectos adversos graves. Los cuadros más frecuentes ante su administración fueron la confusión, la hipokalemia, la diarrea y la epigastralgia. De hecho, el agente mejoró los indicadores de función hepática y los parámetros hematológicos. Debe considerarse que la pregabalina tiene potencial de abuso en pacientes con antecedentes de dependencia de alcohol u otras sustancias, aunque dicho hallazgo no tuvo lugar en ninguno de los estudios considerados en la presente revisión. Por lo tanto, el empleo de pregabalina debería tenerse en cuenta para el tratamiento de la población de pacientes con dependencia de alcohol.
♦ SIIC-Sociedad Iberoamericana de Información Científica