Introducción y objetivos

Se estima que, cada año, el 10% a 15% de la población presenta diagnóstico de trastorno depresivo mayor (TDM). Lamentablemente, sólo el 60% a 70% de los pacientes depresivos responde al tratamiento con antidepresivos, en tanto que el 10% a 30% de los que no lo hacen presentan síntomas resistentes. Dicha resistencia se combina con disfunción social y laboral, deterioro de la salud física e ideación suicida, entre otras consecuencias. La depresión resistente al tratamiento se define como la ausencia de respuesta a 2 esquemas de tratamiento adecuados con 2 antidepresivos de diferentes clases. No obstante, la definición de resistencia al tratamiento no es simple y requiere la evaluación diagnóstica y terapéutica de cada caso particular.

Si bien hasta el 70% de los pacientes depresivos alcanza mejorías significativas de acuerdo con la aplicación de la Hamilton Rating Scale for Depression, es necesario aplicar otras intervenciones psicosociales para lograr la remisión completa. El 10% a 30% de los pacientes no responde al tratamiento antidepresivo clásico y requiere diferentes estrategias. Es fundamental conocer las características de los tratamientos antidepresivos que recibió el paciente con anterioridad a fin de descartar la pseudorresistencia. Cerca del 30% de los pacientes con depresión resistente al tratamiento no responde a ningún esquema terapéutico.

El objetivo del presente estudio fue evaluar las opciones para el tratamiento de los pacientes con TDM resistente.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda de información en los sitios web Google Scholar y Quertle y en la base de datos PubMed. Se incluyeron principalmente estudios originales, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metanálisis sobre la depresión resistente al tratamiento.

Resultados

Los estudios clínicos efectuados en forma correcta pueden brindar información valiosa sobre el tratamiento de los pacientes con depresión resistente. No obstante, la interpretación de los resultados se ve obstaculizada por cuestiones como la ausencia de datos sobre las dosis óptimas de los antidepresivos, ya que éstas varían según las características de los pacientes. Tampoco se cuenta con información sobre la relación entre la concentración plasmática y la respuesta al tratamiento con todos los antidepresivos disponibles. En cuanto a la psicoterapia, su eficacia dependerá de características como la cantidad de sesiones y la experiencia del profesional. Lo antedicho permite apreciar que la resistencia al tratamiento se vincula con cuestiones muy diversas. La categorización de la resistencia al tratamiento según el nivel de información disponible al respecto o mediante el empleo de herramientas como el Antidepressant Treatment History Form permite comprender la gravedad y la cronicidad de la depresión resistente y planificar intervenciones terapéuticas acordes con las necesidades de cada paciente.

Estos pacientes deberían analizar con el profesional cuestiones clínicas y terapéuticas, a fin de lograr resultados eficaces. Después de administrar un tratamiento, el estado clínico del paciente es un indicador de evolución a largo plazo. La persistencia de síntomas residuales predice una evolución desfavorable, a diferencia de la remisión. Entre las cuestiones de importancia para analizar con el paciente se destacan el aumento ponderal, la presencia de comorbilidades clínicas y el costo del tratamiento. Según lo informado, la terapia combinada puede resultar rentable en ciertos subgrupos de pacientes.

La depresión es una enfermedad heterogénea y la respuesta al tratamiento se vincula con factores como la edad, los recursos económicos y sociales, el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes. En la mayoría de los pacientes con depresión resistente existe una combinación de factores de riesgo que incluyen el incumplimiento terapéutico, la presencia de eventos adversos, la administración de fármacos en dosis inapropiadas, la carga genética y las comorbilidades clínicas, entre otros. Esto requiere la aplicación de estrategias específicas. También debe considerarse que la depresión puede ser secundaria a otras enfermedades, como el uso indebido de sustancias. Otros factores que contribuyen a la resistencia al tratamiento son el diagnóstico inadecuado de depresión, la gravedad del cuadro y los efectos adversos.

Opciones terapéuticas

Las estrategias para considerar ante la respuesta parcial o nula al tratamiento antidepresivo incluyen la optimización, el reemplazo, la combinación, la potenciación y la aplicación de terapias somáticas. La elección se basará en las características del paciente para tomar una decisión individualizada. Ciertos principios que deben tenerse en cuenta incluyen la realización de un diagnóstico correcto y la evaluación de las comorbilidades, los estresores psicosociales y el apoyo familiar y social. También se destaca la administración de un esquema terapéutico óptimo en cuanto a la dosis y la duración, el seguimiento de los eventos adversos y la educación del paciente. Finalmente, se considera importante asegurar el cumplimiento del tratamiento y tener como objetivo la remisión clínica.

La optimización del tratamiento en cuanto a la dosis y la duración ante una mejoría parcial permite capitalizar la evolución natural de la depresión episódica y favorece la continuidad del tratamiento. Además, permite distinguir la respuesta antidepresiva real del efecto placebo. En este último caso hay una probabilidad superior de recaídas entre las semanas 6 y 12 en comparación con lo observado en el tratamiento antidepresivo. En la práctica clínica es frecuente la administración de tratamientos inadecuados en dosis y duración, especialmente en los pacientes ancianos, lo que lleva al fracaso terapéutico.

El cambio de un fármaco por otro implica la interrupción del antidepresivo ineficaz y la administración de uno alternativo de igual o diferente clase. El antecedente de falta de respuesta a un antidepresivo tricíclico (ATC) se asocia con un índice de respuesta del 10% al 30% ante la administración de otro ATC. En cambio, la administración de un antidepresivo de otra clase se asoció con índices superiores de respuesta. En los pacientes con respuesta inadecuada a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), la administración de ATC parece ser una opción de primera línea. El autor destaca que la intolerancia a un ISRS no implica la intolerancia a otros fármacos de la misma clase. Ante el reemplazo de un antidepresivo por otro se perderán los beneficios del antidepresivo original y el paciente deberá aguardar la respuesta. Dicho cambio puede asociarse con eventos adversos, abstinencia y recaídas. A fin de aplicar la mejor estrategia se recomienda considerar la vida media de los fármacos y aguardar un período de lavado adecuado para evitar la aparición de síndrome serotoninérgico. El riesgo de toxicidad es mayor con la administración de dosis superiores y la aplicación de períodos inadecuados de lavado.

El tratamiento combinado se basa en la administración de un segundo antidepresivo, que se administra durante 12 semanas o más en dosis óptimas. Las combinaciones más utilizadas incluyen ATC e ISRS, venlafaxina y ATC o ISRS o 2 ISRS. También se informaron resultados favorables con venlafaxina y mirtazapina, posiblemente debido a su acción sinérgica. La combinación de antidepresivos no permite evaluar adecuadamente la monoterapia, disminuye la adhesión al tratamiento y aumenta la probabilidad de eventos adversos e interacciones farmacológicas, por lo que se recomienda efectuar un control minucioso.

Las estrategias de potenciación consisten en el agregado de un segundo agente no antidepresivo al tratamiento inicial con monoterapia. Las opciones incluyen el litio, los antipsicóticos atípicos, la hormona tiroidea, el pindolol, la buspirona, los productos herbales y los anticonvulsivos, entre otras. Los mecanismos responsables de la mejoría clínica incluyen la disminución de los receptores beta adrenérgicos centrales, el efecto sobre diferentes sistemas de neurotransmisión y la neuromodulación. El agregado de risperidona, valproato, buspirona u hormona tiroidea al tratamiento con 20 mg/día de paroxetina no difiere significativamente respecto de la tolerabilidad y es eficaz en los pacientes con depresión resistente al tratamiento.

Comorbilidades

Es fundamental evaluar la presencia de comorbilidades en los pacientes con depresión resistente al tratamiento. Se estimó que el 75.5% a 46.9% de los pacientes con depresión unipolar y bipolar resistente al tratamiento presentan al menos un trastorno del eje I, y 2 trastornos adicionales del eje II, respectivamente. Además, la depresión resistente al tratamiento puede asociarse con enfermedades físicas, como los síndromes dolorosos. Estos cuadros comórbidos contribuyen con la resistencia al tratamiento. En presencia de respuesta parcial al tratamiento con ATC, inhibidores de la monoaminooxidasa, ISRS o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina se informó la utilidad de administrar un psicoestimulante, como el metilfenidato, el modafinilo o la dextroanfetamina. Estos fármacos aceleran el efecto del antidepresivo pero tienen potencial de abuso. Además, no se cuenta con estudios que indiquen los beneficios de este esquema terapéutico. Otro adyuvante empleado en pacientes con depresión resistente y comorbilidades es la nefazodona. También se obtuvieron resultados satisfactorios al administrar duloxetina y venlafaxina.

Terapia electroconvulsiva

La terapia electroconvulsiva es una estrategia eficaz en los pacientes con depresión resistente al tratamiento y se asocia con un índice de respuesta del 50% al 70%. No obstante, el índice de recaídas posterior a su aplicación es significativo. Es necesario contar con estudios sobre la prevención de recaídas en estos casos. La ausencia de respuesta a la terapia electroconvulsiva es un indicador de resistencia significativa y se asocia con factores como la bipolaridad, la depresión prolongada y la comorbilidad con síntomas maníacos.

Otras terapias somáticas

La estimulación magnética transcraneal reiterada y la estimulación del nervio vago son estrategias reversibles, pero invasivas, que pueden emplearse para evitar los efectos adversos de la terapia electroconvulsiva en los pacientes con depresión resistente. La estimulación cerebral profunda se encuentra en período experimental, al igual que otras estrategias. Los estudios sobre la utilización de terapias somáticas en pacientes depresivos arrojaron resultados promisorios. Por ejemplo, se halló la utilidad potencial de la estimulación magnética transcraneal reiterada como complemento del tratamiento.

Medicina complementaria y alternativa

Se informó la utilidad del ácido graso esencial etil eicosapentaenoico como complemento del tratamiento antidepresivo de los pacientes con depresión resistente. Su administración produjo una mejoría sintomática y cambios neurobiológicos favorables. El L-metilfolato también se recomienda en pacientes hispánicos con depresión resistente. Es necesario contar con estudios sobre el empleo de otros agentes complementarios y alternativos que tienen como ventaja sus escasos efectos adversos, motivo del abandono del tratamiento en muchos pacientes. También se informaron ventajas asociadas con el cambio del estilo de vida y la actividad física.

Psicoterapia

La psicoterapia es eficaz en caso de depresión leve a moderada. Su combinación con los antidepresivos puede mejorar los resultados en los pacientes con depresión grave en comparación con cualquiera de las estrategias por separado. La terapia cognitivo conductual fue especialmente recomendada ante el reemplazo de un fármaco por otro o durante la administración de estrategias de potenciación en pacientes con depresión resistente. En un estudio que evaluó el tratamiento de pacientes adolescentes depresivos con resistencia a los ISRS, los sujetos fueron tratados durante 12 semanas con otro ISRS, venlafaxina, otro ISRS más terapia cognitivo conductual o venlafaxina y terapia cognitivo conductual. Después de 72 semanas, el 61.1% de los pacientes había alcanzado la remisión. La probabilidad de remisión fue menor en los pacientes con depresión más grave, mayor disfunción o consumo de drogas o alcohol al inicio del tratamiento. Es necesario contar con intervenciones eficaces para tratar a los pacientes que no responden a dichos tratamientos.

Opciones terapéuticas futuras

Entre los fármacos nuevos aprobados para el tratamiento de los pacientes con depresión se incluyen la desvenlafaxina y el escitalopram. Existen agentes en estudio como la agomelatina, un antidepresivo que actúa sobre el sistema melatoninérgico que aún no fue evaluado en profundidad en los pacientes con depresión resistente. Entre los que actúan sobre el sistema glutamatérgico, evaluados en caso de depresión, se incluye la ketamina, un agonista N-metil-D-aspartato (NMDA). Su administración en los pacientes con depresión resistente e ideación suicida se asoció con un efecto antidepresivo rápido, pero de 7 a 10 días de duración. Además, la ketamina es una droga de abuso que debe ser administrada por un anestesista por vía intravenosa y tiene efectos adversos cognitivos, entre otros. Su utilidad se comprobó en pacientes con depresión mayor que no respondieron a la terapia electroconvulsiva, aunque son necesarios más estudios. Los inhibidores de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina son los fármacos más nuevos y menos estudiados. Otros agentes empleados en casos de depresión, con ciertos beneficios terapéuticos, incluyen la tianeptina, la agomelatina y los colinérgicos, como la escopolamina. Se requieren estudios controlados y aleatorizados sobre el empleo de nuevos agentes en pacientes con depresión resistente, así como la creación de un algoritmo terapéutico que resulte útil para tomar decisiones y mejorar los índices de respuesta y remisión.

Discusión

La depresión resistente al tratamiento tiene una prevalencia del 10% al 30% o mayor del 30%, según el autor considerado, las definiciones y la metodología aplicadas en los estudios. La resistencia al tratamiento sólo debe considerarse después de administrar 2 esquemas terapéuticos de al menos 6 semanas de duración. Sin embargo, se sugiere extender ese período hasta 10 a 12 semanas si el paciente responde en forma parcial. Es necesario contar con investigaciones que permitan conocer los factores responsables de la persistencia de la depresión. Las estrategias terapéuticas para los pacientes con depresión resistente se asocian con resultados variables en la respuesta y la remisión y tienen efectos adversos y desventajas. Los datos sobre la optimización del tratamiento con un antidepresivo de primera línea son limitados. Tampoco hay información concluyente sobre la comparación entre la continuidad del tratamiento con agentes de primera línea y el reemplazo de un fármaco por otro de diferente clase. El empleo de un segundo antidepresivo como monoterapia permitirá el tratamiento adecuado de la mitad de los pacientes que no respondieron al tratamiento inicial. El resto de los pacientes será candidato a recibir estrategias de potenciación. El empleo adyuvante de litio y hormona tiroidea se asoció con efecto antidepresivo en pacientes con depresión resistente al tratamiento, aunque se carece de información suficiente al respecto.

El tratamiento con antidepresivos de nueva generación no fue evaluado en profundidad, aunque se hallaron beneficios al reemplazar un ISRS por venlafaxina o mirtazapina. El empleo complementario de un antiepiléptico o un psicoestimulante puede asociarse con efectos adversos graves. Sin embargo, la administración de psicoestimulantes junto con antidepresivos convencionales puede asociarse con mejoría significativa en casos de depresión resistente. En cuanto a los antipsicóticos atípicos, los resultados fueron heterogéneos, pero indicaron beneficios con el empleo de quetiapina y aripiprazol. La aplicación de terapia electroconvulsiva se asoció con un índice elevado de recaídas que podrían evitarse mediante la terapia electroconvulsiva de mantenimiento. El empleo de intervenciones somáticas en los pacientes con depresión resistente es cada vez mayor, aunque la información al respecto es insuficiente. La psicoterapia tiene un buen nivel de eficacia, en especial la terapia cognitivo conductual. Por último, el ejercicio físico regular y ciertas estrategias alternativas, como el tratamiento con compuestos herbales, pueden tener beneficios, aunque se necesitan más estudios para obtener conclusiones definitivas.

Conclusión

El 30% de los pacientes con depresión mayor es refractario al tratamiento y requiere la aplicación de estrategias especiales. La aplicación de paradigmas de optimización y combinación de fármacos permitirá alcanzar la respuesta en el 25% de los pacientes con depresión resistente, en tanto que un 50% de ellos responderá de manera favorable al cambio de antidepresivo. La aplicación de estrategias de potenciación al 25% restante de los pacientes arrojó resultados heterogéneos. Finalmente, se estima que un tercio de los pacientes no responderá al tratamiento. Cada paciente debe evaluarse en forma minuciosa a fin de conocer el antecedente de respuesta antidepresiva y efectuar un diagnóstico correcto. Es importante evaluar los factores de riesgo de depresión resistente para adecuar la estrategia terapéutica a cada caso y aplicar el paradigma que corresponda. Se necesita contar con más estudios sobre el tratamiento de estos enfermos, concluye el autor.

♦ SIIC-Sociedad Iberoamericana de Información Científica