Introducción y objetivos

Se estima que la prevalencia de trastorno depresivo mayor (TDM) durante la adolescencia es del 4% al 6%. Esta entidad aumenta el riesgo de suicidio y de recurrencias durante la vida adulta. De hecho, más del 50% de los jóvenes con TDM presentan recurrencias durante la vida adulta. En comparación con los adultos, los adolescentes depresivos presentan un nivel mayor de impulsividad, irritabilidad, trastornos conductuales y un nivel menor de síntomas vegetativos. La depresión en la adolescencia se asocia con comorbilidades frecuentes como trastornos del aprendizaje, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), abuso de sustancias y trastornos de ansiedad. Además, debe considerarse la probabilidad de bipolaridad en todo niño o adolescente que presenta síntomas depresivos.

En 2004, la Food and Drug Administration (FDA) advirtió sobre el riesgo de empeoramiento de la depresión y de aumento del riesgo de suicidio en pacientes adultos y adolescentes depresivos tratados con bupropión, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina, escitalopram y venlafaxina. Se recomendó el monitoreo de la tendencia suicida, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis. En cuanto a la población pediátrica, la FDA advirtió sobre el aumento del riesgo de actos y conductas suicidas. Más allá de los riesgos inherentes a la prescripción de antidepresivos a niños y jóvenes, no se cuenta con información suficiente sobre su eficacia. De hecho, el único antidepresivo aprobado por la FDA para el tratamiento de los niños y adolescentes con depresión es la fluoxetina, en tanto que el escitalopram fue aprobado para dicha indicación en pacientes adolescentes en marzo de 2009.

Estudios clínicos sobre el empleo de antidepresivos en pacientes jóvenes

La eficacia de los antidepresivos tricíclicos (ATC) para el tratamiento de niños y adolescentes no pudo demostrarse en forma sistemática en estudios a doble ciego controlados con placebo. Según los resultados de un metanálisis, los ATC no generan mejorías significativas en comparación con el placebo, aunque el subgrupo de adolescentes presentó cierta mejora, a diferencia del subgrupo de niños. El tratamiento se asoció con una incidencia elevada de efectos adversos, como vértigo, hipotensión ortostática, temblores y xerostomía.

Existen tres estudios efectuados en un total de 754 pacientes que indicaron la eficacia de la fluoxetina en niños y adolescentes con TDM. La monoterapia con la droga resultó superior en comparación con la terapia cognitivo conductual (TCC) y el placebo, en tanto que la combinación entre la fluoxetina y la TCC fue superior frente a ambas opciones por separado. Si bien no se registraron suicidios consumados y la ideación suicida mejoró en forma significativa con el tratamiento, la administración de fluoxetina se asoció con una mayor frecuencia de autoagresiones en comparación con la ausencia de tratamiento con esta droga.

La administración de sertralina para tratar a niños y adolescentes con TDM fue evaluada en dos estudios cuyo análisis conjunto demostró una superioridad significativa del fármaco en comparación con el placebo. No obstante, el análisis de cada estudio por separado no arrojó los mismos resultados. La ideación suicida y la autoagresión tuvieron lugar en el 2.7% y 1.1% de los pacientes tratados con sertralina y placebo, respectivamente.

Los estudios disponibles sobre el empleo de paroxetina en niños y adolescentes con TDM arrojaron resultados negativos al considerar los parámetros principales de eficacia. Sin embargo, en uno de los tres estudios disponibles se observaron ventajas ante la administración del agente al considerar algunos de los parámetros secundarios de evaluación. Además, el índice de respuesta a la paroxetina fue significativamente superior en comparación con el índice de respuesta al placebo al considerar el puntaje de la escala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Otros autores encontraron que los eventos relacionados con el suicidio fueron más frecuentes ante la administración de paroxetina en comparación con la administración de placebo. Se concluyó que la paroxetina no debería emplearse en prepúberes, pero podría considerarse para tratar a los adolescentes según las circunstancias de cada paciente.

El empleo de venlafaxina de liberación prolongada en niños y adolescentes con TDM mostró resultados negativos al considerar los parámetros principales de evaluación. Un análisis posterior permitió apreciar la utilidad mayor del fármaco en adolescentes en comparación con los niños. No se cuenta con estudios que indiquen la eficacia de la mirtazapina en niños y adolescentes con depresión mayor. Tampoco existen estudios controlados sobre el tratamiento con bupropión.

Estudios clínicos sobre el empleo de citalopram en jóvenes

Existes dos estudios de comparación entre el empleo de citalopram o placebo en jóvenes. Uno de ellos fue realizado en Estados Unidos, tuvo 8 semanas de duración, un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, y se realizó en niños y adolescentes con TDM. El diagnóstico se llevó a cabo mediante la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children - Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). La dosis de citalopram fue de 20 a 40 mg/día. La eficacia del tratamiento se evaluó mediante la Children’s Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R). Además, se aplicaron las escalas Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) y CGI Severity (CGI-S). Un total de 89 y 85 pacientes recibieron citalopram o placebo, respectivamente, aunque 18 integrantes de cada grupo interrumpieron el estudio.

La administración de citalopram se asoció con una mejoría significativa del resultado de la CDRS-R desde la semana 1 hasta el final del estudio. El índice de respuesta ante la administración de citalopram o placebo fue 36% y 24%, respectivamente. En cambio, el puntaje de las escalas CGI no difirió entre los grupos. El tratamiento con citalopram resultó bien tolerado y los eventos adversos observados con mayor frecuencia en comparación con la administración de placebo incluyeron rinitis, náuseas, dolor abdominal, fatiga y diarrea, entre otros. La agitación motivó la suspensión en 2 pacientes tratados con citalopram, en tanto que el agravamiento de la depresión motivó la interrupción en 2 pacientes tratados con placebo.

El segundo estudio sobre el empleo de citalopram fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, y tuvo 12 semanas de duración. El estudio fue completado por 79 pacientes tratados con 10 a 40 mg/día de citalopram y 74 tratados con placebo. El criterio principal de valoración fue la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Aged Children - Present Episode Version (Kiddie-SADS-P). Asimismo, se evaluó la respuesta al tratamiento de acuerdo con el puntaje de la Kiddie-SADS-P o de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS).

La remisión se consideró ante la obtención de un puntaje total menor o igual a 12 en la MADRS. Los grupos no difirieron significativamente al evaluar los parámetros principales y secundarios. No obstante, más de dos tercios de los pacientes recibían psicoterapia. Al analizar a los pacientes que no recibían psicoterapia, el citalopram fue significativamente superior frente al placebo en términos de respuesta y remisión. El evento adverso grave más frecuente fue la necesidad de internación. Los eventos relacionados con el intento de suicidio tuvieron lugar en 14 y 5 pacientes tratados con citalopram y placebo, respectivamente. Sin embargo, el empeoramiento de la ideación suicida fue más frecuente en el grupo placebo.

Estudios clínicos sobre el empleo de escitalopram en jóvenes

Se cuenta con dos estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, y controlados con placebo, sobre el empleo de escitalopram en pacientes jóvenes. El primero de ellos se llevó a cabo en pacientes ambulatorios de 6 a 17 años con TDM. Un total de 102 y 115 pacientes recibieron escitalopram o placebo, respectivamente. La dosis de escitalopram fue de 10 a 20 mg/día. El criterio principal de valoración fue la CDRS-R. Además, se aplicaron las escalas CGI-I, CGI-S y Children’s Global Assessment Scale (CGAS). Los grupos no difirieron significativamente al considerar el criterio principal de valoración.

En cambio, la modificación del resultado de las escalas CGI-S y CGAS favoreció significativamente al grupo que recibió escitalopram. En el subgrupo de adolescentes, el puntaje de la CDRS-R disminuyó significativamente ante la administración de escitalopram en comparación con la administración de placebo al analizar los casos observados. Los criterios secundarios de valoración mejoraron significativamente entre los adolescentes que recibieron escitalopram en comparación con los que recibieron placebo. Las cefaleas y el dolor abdominal fueron más frecuentes ante la administración de escitalopram, aunque no se encontraron diferencias significativas al respecto entre los grupos. Los efectos adversos vinculados con el suicidio tuvieron lugar en un paciente tratado con escitalopram y en dos pacientes tratados con placebo.

El segundo estudio sobre el empleo de escitalopram se llevó a cabo en pacientes de 12 a 17 años con TDM. Un total de 126 y 133 pacientes recibieron escitalopram o placebo, respectivamente. La dosis media de escitalopram fue 13.2 ± 2.9 mg/día. El criterio principal de valoración fue la CDRS-R. Los criterios secundarios fueron las escalas CGI-I, CGI-S y CGAS, el índice de respuesta y remisión y la tendencia suicida, evaluada mediante el SIQJR y la Modified Columbia Suicide Severity Rating Scale (MC-SSRS). La administración de escitalopram se asoció con una mejoría significativa del resultado de la CDRS-R en comparación con la administración de placebo desde la semana 4 de estudio.

El empleo de escitalopram también se asoció con la obtención de puntajes significativamente mejores en la escala CGI-I en la semana 8 en comparación con el empleo de placebo. La respuesta al tratamiento con escitalopram fue significativamente superior en comparación con la respuesta al placebo desde la semana 3 en adelante. Los índices de remisión al finalizar el estudio fueron 41.6% y 35.7% para los grupos tratados con escitalopram o placebo, respectivamente. Un total de 6 integrantes de cada grupo presentaron autoagresiones no suicidas. Además, la incidencia de ideación suicida no difirió significativamente entre los grupos. Este estudio se continuó con una fase de extensión de 16 semanas de duración cuyos resultados indicaron un nivel mayor de eficacia ante la administración de escitalopram en comparación con la administración de placebo.

Opinión de especialistas

"El escitalopram resultó eficaz para el tratamiento de los adolescentes con depresión."

El escitalopram resultó eficaz para el tratamiento de los adolescentes con depresión. No obstante, a la hora de evaluar la información obtenida se recomienda considerar algunas cuestiones. Mientras que la eficacia de la fluoxetina se demostró en niños y adolescentes, la eficacia del escitalopram solo se demostró en adolescentes. Es decir, existirían diferencias entre los niños y adolescentes en términos de respuesta al escitalopram. Asimismo, la tolerabilidad del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) fue peor en niños que en adolescentes. En cambio, la administración de fluoxetina a niños se asoció con una mejor respuesta al tratamiento en comparación con la administración de otros ISRS. Hasta el momento, se desconocen los motivos exactos de dichas diferencias.

Otra cuestión por considerar son las diferencias moderadas en la respuesta entre el placebo y los fármacos evaluados. Es decir, una proporción significativa de pacientes mejoraría ante el contacto clínico inespecífico, el cual incluye estrategias educativas e intervenciones familiares. Por lo tanto, se recomienda a los profesionales tener en cuenta los aspectos individuales de cada caso con el fin de tomar una decisión terapéutica acertada. Asimismo, se destaca que la evaluación de efectos adversos infrecuentes, como la tendencia suicida, la agitación o la manía, no son de fácil evaluación al realizar estudios clínicos. Por lo tanto, los profesionales deberían monitorear en forma minuciosa la tendencia suicida, la agitación, la irritabilidad y otros cambios conductuales considerados de interés, especialmente durante el inicio del tratamiento. Por último, no se cuenta con evaluaciones adecuadas sobre la dosis de escitalopram más apropiada para tratar a los pacientes adolescentes. La administración de dosis inadecuadas puede dificultar la evaluación correcta de la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento.

Si bien la FDA advierte sobre el riesgo de suicidio ante la administración de antidepresivos a niños y adolescentes, el tratamiento resulta eficaz, especialmente en adolescentes con cuadros depresivos graves. A la hora de elegir la medicación por emplear, se recomienda efectuar una evaluación inicial y un monitoreo continuo. La fluoxetina es el antidepresivo que cuenta con la mayor cantidad de información sobre su eficacia en niños y adolescentes depresivos. El estudio del empleo de escitalopram y citalopram arrojó resultados promisorios, lo cual permite considerarlos como agentes de primera línea para tratar a los adolescentes con depresión. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer los factores por considerar a la hora de elegir el escitalopram como antidepresivo de primera línea.

Conclusión

"...tanto el escitalopram como la fluoxetina pueden ser fármacos de primera línea para el tratamiento de los adolescentes con TDM"

Tanto la fluoxetina como el citalopram y el escitalopram presentaron un nivel significativamente mayor de eficacia en comparación con el placebo en casos de depresión pediátrica. No obstante, la fluoxetina es el único de dichos antidepresivos que fue aprobado para tratar la depresión en niños y adolescentes, en tanto que el escitalopram fue aprobado para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los adolescentes con TDM. De acuerdo con los resultados de los estudios evaluados en la presente revisión, tanto el escitalopram como la fluoxetina pueden ser fármacos de primera línea para el tratamiento de los adolescentes con TDM.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamerica de Información Científica