Muchos estudios realizados en la década de 1960 detectaron al rinovirus humano (RVH) por aislamiento viral en una cuarta parte de los casos con infecciones agudas del tracto respiratorio superior, y el RVH fue considerado principalmente como un virus del resfrío común. Se llevó a cabo cultivo viral, el método estándar para su detección, en laboratorios de investigación con experiencia especializada y el rol del RVH fuera del resfriado común siguió siendo poco claro.
Durante la década de 1990, las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el RVH comenzaron a estar generalmente disponibles y revolucionaron los estudios para este virus trayendo nuevas e importantes observaciones biológicas y clínicas.
Virología
Los RVHs son virus de cadena ARN del género Enterovirus de la familia Picornaviridae. Además del RVH, los enterovirus, parechovirus y hepatovirus de la familia de picornavirus causan infecciones en humanos. Con las técnicas de cultivo viral se han identificado 100 serotipos de RVH. La secuenciación del genoma reveló originalmente 2 especies, A y B. Estudios recientes de cepas, que no fueron cultivables pero si detectables por PCR, resultaron en la clasificación de nuevas especies C con un número actual de 60 genotipos. También mostraron que han tenido lugar eventos de recombinación durante la evolución del RVH. Los virus RVH-C no utilizan la molécula de adhesión intercelular-1 (mayor) o el receptor de lipoproteína de baja densidad (menor) como receptores como lo hacen las especies de RVH-A y RVH-B.
Perfil clínico de las infecciones naturales por rinovirus
El RVH es indudablemente el virus respiratorio más comúnmente detectado en todos los grupos de edad y probablemente el agente causal más común de todas las infecciones agudas en el ser humano. Para los 2 años de edad, > 90% de los niños han experimentado al menos una infección por RVH. Los RVHs se asocian con 5 hospitalizaciones por 1000 niños < 5 años de edad en los Estados Unidos. La infección por RVH se asocia con una amplia gama de presentaciones clínicas incluyendo el clásico resfrío común, otitis media aguda (OMA), sinusitis, bronquiolitis grave, asma, neumonía, fiebre, infecciones en neonatos prematuros, infecciones graves en pacientes inmunosuprimidos, así como con el empeoramiento de condiciones crónicas como asma, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Cada vez está más establecido que los RVH-A y RVH-C son más comunes y pueden causar enfermedades más severas en los lactantes que el RVH-B. Los estudios por PCR también sugieren que las infecciones subclínicas pueden ser mucho más frecuentes que lo pensado anteriormente. Las infecciones subclínicas también se han registrado hace muchos años atrás en estudios experimentales con RVHs, utilizando cultivos virales.
Resfrío Común
En comparación con otros virus respiratorios, los RVHs tienen un papel dominante como agentes causantes de infecciones de las vías respiratorias superiores en niños pequeños, adultos y personas de edad avanzada. Se detectaron RVHs en el 52% de 200 jóvenes adultos con resfriado común y en el 92% durante Septiembre y Octubre. En 194 niños pequeños con una nueva aparición de resfrío común, se detectó al menos 1 virus respiratorio en el 92% de los pacientes. El RVH fue el virus respiratorio más común, hallado en el 71% de los niños.
Otitis media aguda
El virus sincicial respiratorio (VSR) ha sido considerado anteriormente como un factor predisponente importante para el desarrollo de OMA. Los estudios con PCR sugieren también un rol dominante de los RVHs. En el Estudio de Cohorte sobre Otitis Media finlandés, se registraron 759 eventos de OMA y 42% de estos eventos se asociaron con infecciones por RVH. En la segunda parte de este estudio, el RVH fue detectado en el 32% de 1416 eventos de OMA. El ARN del RVH ha sido detectado en el 17% a 41% de las muestras de líquido del oído medio de niños con OMA.
Bronquiolitis, sibilancias recurrentes y asma
El RVH se asocia con hasta un cuarto de los casos de bronquiolitis en lactantes. En un estudio prospectivo de 3 años, Calvo y col. investigaron la frecuencia de 16 virus respiratorios en 318 niños (edad media de 6 meses) hospitalizados con bronquiolitis. Se halló un virus en el 87% de los casos, el VSR en el 61% y el RVH en el 17%. En un estudio prospectivo multicéntrico de 3 años en los Estados Unidos, Mansbach y col. examinaron 2207 niños menores de 2 años hospitalizados por bronquiolitis grave. Se detectó un virus en el 94% de los casos, el VSR en el 72% y el RVH en el 26%, y otros virus en el 7%. El VSR predominó en lactantes y el RVH en niños mayores de 12 meses de edad. Curiosamente, los niños infectados por RVH tuvieron una estadía hospitalaria significativamente más corta, en comparación con los niños con bronquiolitis por VSR. Se informaron recientemente casos fatales de bronquiolitis por RVH en Vietnam. La respuesta inmune innata se correlaciona inversamente con la severidad de la enfermedad por RVH.
Varios estudios han demostrado que los niños con bronquiolitis tendrán sibilancias recurrentes significativas con mayor frecuencia que los controles sin bronquiolitis. El RVH como agente causante es el factor de riesgo más importante, seguido por una historia familiar positiva para asma o atopía. Los episodios severos de bronquiolitis aumentan las probabilidades de asma temprana. En un seguimiento post-bronquiolitis a largo plazo realizado en Finlandia, el asma a los 7 años de edad fue más común después de una bronquiolitis por RVH (52%) que por VSR (15%). Hasta el momento no se entiende si la infección por RVH causa asma o si sólo identifica a los niños susceptibles y promueve el desarrollo. Existe evidencia de que el tratamiento temprano con prednisolona de las sibilancias inducidas por RVH puede reducir las sibilancias recurrentes. Esto requiere una mayor confirmación, ya que el tratamiento con prednisolona no logra un beneficio similar en la bronquiolitis causada por VSR.
Hasta el 90% de las exacerbaciones del asma en niños se asocian con infecciones por virus respiratorios naturales definidos virológicamente. El RVH es el virus más comúnmente hallado y se detecta en aproximadamente dos tercios de los casos. Los niños con asma y sensibilización alérgica son más propensos a infecciones por RVH. Existe evidencia de que los pacientes asmáticos tienen infecciones del tracto respiratorio inferior por RVH más frecuentes, más graves y de mayor duración que los pacientes no asmáticos.
Muchos estudios han dado a conocer los mecanismos de aumento de la susceptibilidad a infecciones por RVH en pacientes asmáticos. Estos incluyen cambios en el epitelio de las vías respiratorias, secreción defectuosa de interferón-β, interferón-λ, interleuquina-10 y probablemente interferón-α inducida por el RVH, y alteración de la función de macrófagos alveolares.
Neumonía
El RVH ha sido identificado a partir de muestras de esputo inducido, cepillado traqueal y lavado broncoalveolar y de muestras de tejido pulmonar sugiriendo fuertemente que este virus puede inducir a infecciones del tracto respiratorio inferior. Nueve estudios sobre neumonía adquirida en la comunidad (NAC) (N = 4279 episodios) en niños utilizando métodos de PCR para detección viral hallaron RVHs en el 18% de los casos. En un estudio en Italia, que incluyó 592 niños con NAC, el RVH fue identificado en 172 casos (29%). Se reportó el perfil clínico de 643 infecciones por RVH en niños ingresados al hospital en 7 estudios y 11% a 53% tenían neumonía.
Los RVHs se detectan comúnmente en niños con neumonía grave también en países en desarrollo. Estos nuevos hallazgos sugieren que los RVHs son importantes agentes causantes de neumonía, tanto en niños como en adultos y en sujetos inmunosuprimidos.
ARN de los RVHs en individuos asintomáticos
La importancia clínica de la detección del ARN de los RVHs por PCR-TR puede ser cuestionada. El ARN del RVH puede ser detectado antes, durante y después de la infección sintomática, en la infección subclínica, o simplemente puede ser una contaminación inocente. Varios estudios han identificado el ARN del RVH en el 12% a 35% de los sujetos asintomáticos. En un estudio reciente, el RVH fue detectado en la nasofaringe de 433 niños sanos de 6 a 24 meses de edad, en el 31% al 50% de las muestras. Es importante destacar que en sujetos sanos se desconoce si el RVH induce una enfermedad crónica y si la diseminación del virus dura 2-4 semanas después de la infección aguda. Por estas razones, Jartti y col. concluyeron que el hallazgo de una PCR positiva para un RVH respiratorio detecta más probablemente una infección verdadera con o sin síntomas.
Co-infecciones con otros virus y bacterias
En 4 estudios recientes, el RVH se detectó en asociación con uno o más virus respiratorios en el 24%, 34%, 37% y 70% de los casos. La relevancia clínica de la detección de varios virus es incierta y sin duda puede plantearse el interrogante de cuál es el papel del RVH cuando se detecta por PCR con otros 3 virus.
Ha crecido el interés con respecto a la interacción de las bacterias y los virus en la patogénesis de las infecciones respiratorias. Anteriormente, en contraste con, por ejemplo, los virus influenza, los RVHs no se han considerado como facilitadores de las co-infecciones bacterianas. Ruohola y col. estudiaron la etiología de la OMA en 79 muestras de fluido del oído medio obtenidas a través de los tubos de timpanostomía. Se detectaron RVHs en 16 casos, en todos los casos junto con bacterias patógenas. Honkinen y col. estudiaron el esputo inducido de 76 niños con NAC y hallaron RVH junto con Streptococcus pneumoniae en 12 de 23 casos de RVH. Del mismo modo, en adultos con NAC la combinación viral-bacteriana más frecuente ha sido RVH más S. pneumoniae. Peltola y col hallaron una asociación temporal entre la infección por RVH y la enfermedad neumocóccica invasiva en niños.
La infección experimental por RVH en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica fue seguida por una infección bacteriana secundaria en el 60% de los sujetos. Las infecciones bacterianas se asociaron con una reducción de los niveles de péptidos antimicrobianos. En niños sanos, el S. pneumoniae se asoció positivamente con el RVH en nasofaringe. Nuevas observaciones en ratones sugieren que los RVHs pueden aumentar el riesgo de infección bacteriana secundaria mediante la atenuación de la respuesta inmune TLR-dependiente.
Diagnóstico
Actualmente la PCR-TR es el método de elección para la detección del RVH porque es más fácil de realizar, más sensible que el cultivo viral y detecta RVH-C. Sin embargo, es importante destacar que un resultado de PCR positivo no refleja necesariamente la replicación activa del virus, como lo hace el cultivo viral positivo. Una dificultad con el RVH es la escasez de pruebas serológicas para verificar la infección aguda.
La inclusión de RVH en ensayos de PCR multiplex ha aumentado el número de diagnósticos. Las PCRs más sensibles para RVHs amplifican partes de la región 5' no codificante. No siempre son selectivas para RVHs si no que también detectan enterovirus humanos. La diferenciación requiere confirmación adicional por ejemplo con secuenciación, aunque se puede utilizar la determinación de la temperatura de fusión como una herramienta de evaluación. Actualmente se prefieren los hisopos con fibras de nylon para el muestreo nasal o nasofaríngeo ya que su uso es conveniente y tienen una sensibilidad similar o mejor que los aspirados o los lavados nasofaríngeos. El auto-muestreo llevado a cabo en el hogar por los padres con el envío posterior de las muestras por correo al laboratorio ha sido utilizado con éxito en estudios clínicos.
El significado clínico de carga de RVH no está bien establecido. Jansen y col. detectaron cargas de RVH más altas en niños con infecciones respiratorias agudas sintomáticas en comparación con sus controles asintomáticos. Utokaparch y col. detectaron una carga significativamente mayor de RVH en infecciones de las vías respiratorias inferiores en relación a las infecciones de las vías aéreas superiores. Por otro lado, Takeyama y col. no observaron una correlación entre la carga de RVH y la gravedad de la enfermedad.
Tratamiento y Prevención
Ningún fármaco antiviral ha sido aprobado para su uso clínico en infecciones por RVH. Todos los posibles candidatos han resultado ser decepciones. Un inhibidor oral de RVH por unión a la cápside, el vapendavir y el interferón-β inhalado están siendo estudiados. Nuevos modelos murinos de RVHs pueden facilitar el desarrollo de nuevos agentes.
La diversidad antigénica del RVH hace que el desarrollo de vacunas eficaces sea difícil. Por el momento, la única manera de reducir la carga de enfermedad por RVH es la prevención de la transmisión. En un ambiente familiar, las tasas de infecciones por RVH fueron de 1,00 casos por persona entre hermanos y de 0,50 casos por persona entre los padres de pacientes RVH-positivos. Estudios realizados hace 15-25 años mostraron que la principal vía de transmisión es probablemente a través de las manos de los sujetos infectados a una superficie intermedia o directamente a los dedos de receptores susceptibles. El RVH puede permanecer infectante durante al menos varias horas en diferentes superficies como perillas de puertas, puertas o mangos de heladeras y controles remotos. La infección se transmite entonces por auto-inoculación de la nariz o los ojos.
Es importante destacar que esta cadena puede ser interrumpida efectivamente por la vieja técnica de lavado de manos con agua y jabón, que elimina al RVH eficazmente. Sin embargo, la desinfección de las manos con ácido cítrico al 2% y ácido málico al 2% en etanol al 62% no reduce la infección por RVH o el resfrío común relacionado con el RVH.
Comentario: El rinovirus humano es un agente infectante con cada vez mayor presencia en infecciones de aparición frecuente tanto en adultos como en la población pediátrica. Las técnicas de PCR han permitido una detección más eficaz del virus, muchas veces asociado a bacterias como el S. pneumoniae. Mientras se desarrollan agentes terapéuticos e inmunizaciones que puedan controlar la infección por RVH, la medida más eficaz de control del mismo sigue siendo la disminución de su propagación a través de medidas higiénicas y sanitarias adecuadas.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol