La enfermedad del tracto respiratorio inferior que es causada por el Virus Sincicial Respiratorio (VSR) es la causa más común de internación en la temporada de invierno durante el primer año de vida. La bronquiolitis severa por VSR se ha asociado con un aumento subsecuente en las tasas de sibilancias tempranas, asma, y posiblemente sensibilización alérgica más adelante en la vida.
Las sibilancias en la primera infancia después de la infección por VSR tienen una alta prevalencia, influyen en la calidad de vida, y generan costos sustanciales en la atención médica. La patogénesis de las sibilancias recurrentes después de la infección por VSR aún es poco conocida. Gern y Busse distinguen dos relaciones no exclusivas entre la infección por VSR y las sibilancias.
En primer lugar, la bronquiolitis por VSR puede interferir con el desarrollo normal de los pulmones o de la maduración inmunológica y posteriormente causar episodios de sibilancias recurrentes.
En segundo lugar, la infección por VSR puede ser el primer estímulo para las sibilancias en niños que tienen predisposición a desarrollarlas por susceptibilidad genética o por función pulmonar anormal preexistente desde el nacimiento.
Un estudio de cohorte de nacimiento proporcionó pocas pruebas de una relación causal entre el VSR y las sibilancias recurrentes, ya que el momento del nacimiento en relación con el pico anual invernal de VSR predijo el riesgo de sibilancias recurrentes. Hasta ahora, el papel potencial causal de la infección por VSR en el desarrollo de las sibilancias recurrentes es motivo de debate, pero falta una fuerte evidencia empírica.
Wu y Hartert llegaron a la conclusión de que un ensayo clínico aleatorizado con profilaxis para VSR se justificaba para confirmar una relación causal entre la infección por VSR y las sibilancias recurrentes. Se realizó el ensayo MAKI, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para investigar el posible papel causal de la infección por VSR en la patogénesis de la enfermedad sibilante durante el primer año de vida, usando el anticuerpo monoclonal disponible comercialmente Palivizumab (Synagis, MedImmune) contra el VSR.
Métodos
Pacientes
Desde abril de 2008 hasta diciembre de 2010, se enroló a recién nacidos prematuros (edad gestacional 33 a 35 semanas) en los departamentos de pediatría de una universidad y 15 hospitales regionales en los Países Bajos. Todos los niños eran sanos y tenían 6 meses de edad o menos cuando comenzó la época del VSR. Se excluyeron los niños con hipotiroidismo congénito, enfermedades cardiacas, displasia broncopulmonar, síndrome de Down u otros desórdenes genéticos serios y aquellos lactantes que requirieron ventilación mecánica al nacer, que fueron tratados con surfactante, o a quienes un médico les hubiera diagnosticado sibilancias antes del inicio de la época del VSR .
Los padres dieron su consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (versión 2000). Un programa de seguimiento anual que siguió a las Guías de Buena Práctica Clínica se ejecutó rutinariamente.
Cuestiones éticas
Palivizumab está registrado pero no reintegrado en los Países Bajos para lactantes prematuros nacidos con una edad gestacional de 33 a 35 semanas. Debido a que la inmunoprofilaxis para VSR es eficaz en la prevención de la enfermedad del tracto respiratorio inferior por VSR en estos recién nacidos prematuros, este estudio fue caracterizado como un ensayo terapéutico.
La junta de revisión institucional del Centro Médico Universitario de Utrecht decidió que la probabilidad de un beneficio del 50% de la prevención del VSR con palivizumab superaba el riesgo de efectos secundarios moderados causados por la administración intramuscular de placebo y la carga de participar en este ensayo. El protocolo fue revisado y aprobado por la junta de revisión institucional el Centro Médico Universitario de Utrecht y en cada hospital participante.
Randomización
Los niños elegibles se asignaron al azar en una relación 1:1 a recibir palivizumab (a una dosis de 15 mg por kilo de peso) o placebo durante la temporada de invierno. La asignación ciega del grupo de estudio se realizó con un lista randomizada que utilizó un bloque de diseño permutado, que fue generado por una organización farmacéutica independiente antes del inicio del ensayo. La asignación al azar se estratificó según la edad gestacional. El ciego se logró con el uso de un placebo que coincidió con la solución reconstituida de palivizumab.
Los investigadores que recibieron los registros y realizaron el análisis y los padres no tuvieron conocimiento del grupo de estudio asignado hasta que se completó un año de seguimiento para todos los participantes.
Las enfermeras de la investigación que administraban los fármacos del estudio estaban al tanto del grupo de estudio asignado porque no fue posible preparar y administrar el tratamiento de una manera ciega dentro de las 3 horas después de la reconstitución.
Las enfermeras de investigación fueron capacitadas para no revelar ningún conocimiento de la asignación al azar a los padres y no estaban involucradas en la presentación de informes de los análisis de datos. Las enfermeras de investigación trabajaron con los procedimientos operativos estándar y fueron cuidadosamente instruidas para evitar posible apertura del ciego.
Resultados del estudio y seguimiento
El resultado primario fue el número de días de sibilancias reportado por los padres en el primer año de vida. Utilizando métodos idénticos a los utilizados en estudios anteriores, los padres registraron síntomas de las vías respiratorias, visitas al médico, y uso de medicación para la vía aérea en un registro diario hasta que su bebé tuviera 1 año de edad. Las instrucciones para completar el registro se dieron durante la primera visita a la casa, y el cumplimiento fue verificado en cada visita siguiente.
Los resultados secundarios fueron el número de días de uso de broncodilatadores, el número de infecciones por VSR confirmadas por medio de un hisopado nasofaríngeo positivo para ARN del VSR con o sin atención médica, el número de internaciones por infección probada por VSR confirmada por laboratorio, el número de episodios de sibilancias, y la prevalencia de sibilancias recurrentes.
La atención médica se definió como una visita ya sea a un médico general o a un hospital. Un episodio de sibilancias se definió como un episodio respiratorio con sibilancias de más de un día. El intervalo entre dos episodios se definió como un período de al menos 7 días sin síntomas respiratorios. Las sibilancias recurrentes se definieron como tres o más episodios de sibilancias durante el primer año de vida. Los antecedentes familiares de atopía se definieron como un diagnóstico médico de asma, fiebre del heno, o eccema en al menos uno de los padres.
Pruebas de laboratorio y seguimiento
Se definió como período post-profilaxis al seguimiento de 2 meses después de la última administración del tratamiento (tres vidas medias de palivizumab) hasta el año de edad. En el caso de los síntomas de las vías respiratorias, la atención primaria se dejó al médico general.
Los padres fueron instruidos para tomar una muestra de hisopado nasofaríngeo en caso de aparición de síntomas del tracto respiratorio con afección del tracto respiratorio superior o inferior de más de un día de duración.
El hisopo se transportó en un medio transporte viral a través del correo regular al laboratorio, almacenado a -80° C hasta que se llevara a cabo la reacción de polimerasa en cadena (PCR). La presencia de ARN del VSR se determinó mediante transcriptasa inversa-PCR múltiplex en tiempo real con el uso de primers y sondas previamente publicados para el VSR-B y los primers y sondas para el VSR-A que se desarrollaron en el laboratorio.
Se determinó la presencia de 16 virus respiratorios y 4 bacterias respiratorias utilizando el análisis RespiFinder SMART 22 (PathoFinder).
Los resultados positivos en las pruebas de rinovirus y enterovirus fueron referidos como infección por rinovirus.
Se evaluaron todas las internaciones y las muertes fueron consideradas como eventos adversos graves. Las reacciones locales en el sitio de inyección y las visitas al médico por síntomas no respiratorios no se registraron.
Supervisión del Estudio
Los autores académicos diseñaron y llevaron a cabo el estudio sin aportes de los patrocinadores del estudio (Laboratorios Abbott, que comercializa palivizumab) excepto la ayuda financiera y la donación de palivizumab.
Todos los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos comunicados y de la fidelidad de este informe para el protocolo del estudio, disponible en NEJM.org.
Análisis estadístico
El cálculo del tamaño muestral se basó en una diferencia clínicamente relevante entre los grupos pertinentes de una media (± DE) de 5 ± 15 días de sibilancias durante el primer año de vida. El objetivo predefinido de 226 lactantes por grupo de estudio proporcionó una potencia de al menos 90% para detectar una diferencia clínicamente relevante en días de sibilancias con el uso de un nivel alfa de 0.05.
Desde una distribución típica de Poisson para probabilidad, se utilizó el análisis de regresión de Poisson para estudiar las posibles diferencias en el número de días con sibilancias. Se calcularon porcentajes e intervalos de confianza del 95% de los niños asociados con episodios de sibilancias o respiración sibilante recurrente.
Se utilizaron pruebas de chi-cuadrado, Test T de Student y pruebas U de Mann-Whitney para evaluar diferencias en los porcentajes, los valores medios y los valores de mediana entre los dos grupos de estudio. Todos los análisis se realizaron sobre la base de intención de tratar. No se realizó una imputación de datos faltantes, ya que la cantidad total de datos que faltaba era inferior al 10%. Los análisis post hoc de subgrupos se llevaron a cabo para evaluar días de sibilancias en los subgrupos de los niños con antecedentes familiares de atopia o asma. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS, versión 20.0.
Resultados
Pacientes
De 1.550 recién nacidos prematuros tardíos (edad gestacional 33 a 35 semanas) que se sometieron al screening, 429 se inscribieron en el estudio. La mediana de día de nacimiento fue el 22 agosto para los niños que participaron en el estudio, en comparación con una mediana de nacimiento del 05 de agosto para los niños que no fueron inscriptos. Los dos grupos de estudio estaban bien equilibrados sobre la base de la inclusión en año, edad gestacional, y mes de nacimiento. El peso al nacer, los antecedentes familiares de atopia, la presencia de hermanos, y otras características de base fueron similares, excepto para el sexo (58% de varones en el grupo de prevención de VSR frente a 44% en el grupo de placebo).
Por diseño, sólo se inscribieron los niños que no tenían síntomas de sibilancias anteriores.
Una mediana de 4 inyecciones durante la temporada de VSR se administraron a los niños en el grupo de prevención de VSR (rango 1 a 5) y el grupo placebo (rango 2-5). En el grupo de prevención de VSR, el 95% de las inyecciones fueron programadas y se completaron el 89% de los registros diarios de seguimiento, en comparación con tasas del 92% y 88%, respectivamente, en el grupo de placebo. La mediana de duración del seguimiento fue de 10 meses (rango, 0-12) en los dos grupos de estudio.
Infección por VSR
Se estudió la incidencia y severidad de la infección por VSR para confirmar la eficacia de la inmunoprofilaxis para VSR en la población estudiada. Se confirmó que los niños que fueron tratados con palivizumab tuvieron una menor incidencia de internación por VSR que los tratados con placebo (0,9% vs. 5,1%, P= 0.01). Los niños que fueron tratados con palivizumab también tuvieron una menor incidencia de infección por VSR médicamente asistidos, no internados.
Resultados primarios y secundarios
El número de días con sibilancias referidas por el reporte de los padres fue menor en el grupo de prevención de VSR que en el grupo de placebo. Este resultado fue consistente para el total de los 3 años de estudio e independiente del número de inyecciones de palivizumab o placebo. Hubo una reducción absoluta de 2,7 puntos porcentuales en las tasas de sibilancias en el grupo de prevención de VSR frente al grupo de placebo (930 de 53075 días [1,8%] y 2309 de 51.726 días [4,5%] respectivamente), para una reducción relativa del 61% (intervalo de confianza del 95% [IC] de 56 a 65).
El efecto de la prevención del VSR en el número de días de sibilancias persistió durante el período post-profilaxis (es decir, a partir de 2 meses después de la última inyección), para una reducción relativa del 73% (IC 95%, 66 a 80). Del mismo modo, hubo una disminución en el número de días de sibilancias fuera de la temporada en el grupo de prevención de VSR.
Entre los niños con cualquier infección probada por VSR, no hubo diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de sibilancias (23% en el grupo de prevención de VSR, 30% en el grupo placebo) o en el número medio de días de sibilancias durante el primer año de vida (8,2 días en el grupo de prevención de VSR y 16 días en el grupo placebo). No se detectó reinfección por VSR en ninguno de los grupos.
La proporción de niños con sibilancias recurrentes fue menor en el grupo de prevención de VSR que en el grupo de placebo (11,2% frente a 20,9%, P = 0,005). Del mismo modo, la proporción de lactantes que usaron broncodilatadores fue menor en el grupo de prevención de VSR que en el grupo placebo (13% vs. 23%, P < 0,001).
El efecto de la prevención del VRS en el número total de días de sibilancias no fue significativamente diferente (P = 0,89) en los niños sin una historia familiar de atopia (72% de reducción; IC 95%, 65 a 79), en comparación con aquellos con una historia familiar de atopia (54% de reducción; IC 95%, de 47 a 60). Un efecto similar a la prevención del VSR se ve en niños con y sin asma parental (68% de reducción [IC 95%, 62 a 73] frente al 35% de reducción [IC 95%, de 23 a 47]).
El número total de episodios respiratorios fue similar en los dos grupos de estudio. Sin embargo, se encontraron más coinfecciones durante los episodios no sibilantes en el grupo de prevención de VSR que en el grupo placebo (114 de 291 hisopos [39%] frente a 70 de 233 hisopos [30 %], p = 0,03).
Eventos Adversos
La proporción de pacientes con eventos adversos graves fue menor en el grupo de prevención de VSR que en el grupo de placebo. Se observaron 32 internaciones en 27 niños (12,6 %) en el grupo de prevención de VSR, en comparación con 52 internaciones en 47 niños (21,9 %) en el grupo de placebo (p= 0,04).
Las razones para la internación en el grupo de prevención de VSR fueron infección por VRS (en 2 pacientes), otras enfermedades del tracto respiratorio (en 6), gastroenteritis (en 6), cirugía (en 6), falla en el crecimiento (en 6) y otras razones (en 6).
Las razones para la internación en el grupo de placebo fueron infección por VSR (en 11 pacientes), otras enfermedades de las vías respiratorias (en 6), gastroenteritis (en 10), cirugía (en 13), falla en el crecimiento (en 8), y otras razones (en 4). No hubo muertes.
Discusión
En este estudio de prueba de concepto, el tratamiento con un anticuerpo monoclonal para la prevención del VSR en lactantes prematuros tardíos redujo considerablemente el número de días de sibilancias informados por los padres durante el primer año de vida, incluso después de finalizar el tratamiento y fuera de la temporada del VSR.
La prevención del VRS redujo las sibilancias, pero las sibilancias no se eliminaron. La prevención del VSR se asoció con una reducción relativa del 61% en el número de días de sibilancias, un hallazgo que muestra que la infección por VSR es un importante mecanismo en la patogénesis de la morbilidad por sibilancias en esta población específica.
Estos resultados están en línea con otros estudios que reconocen la relación entre bronquiolitis por VSR y las sibilancias recurrentes. Wu y colaboradores encontraron que el momento de la fecha de nacimiento en relación con el pico de bronquiolitis en la temporada de invierno estaba relacionado con el riesgo de asma. Estos hallazgos sugieren que el asma es más propensa a desarrollarse en los niños que están en riesgo más alto de bronquiolitis viral grave.
Sin embargo, otros estudios han argumentado en contra del VSR como causa del daño pulmonar y sibilancias posteriores en la infancia temprana. El papel del VSR en el desarrollo de asma sigue siendo controvertido, y los datos del presente estudio no pueden proporcionar evidencia en esta discusión. Un ensayo aleatorizado anterior sugiere que la prevención de la enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por VSR redujo las sibilancias recurrentes posteriores en los lactantes sin una historia familiar de atopia pero no mostró efecto en los niños con antecedentes familiares de atopía.
Los autores han encontrado que la prevención del VSR se asoció con una reducción de las sibilancias en el primer año de vida, independientemente de si había una historia familiar de atopia. Este trabajo pone de relieve el importante papel que el VSR juega en la patogénesis de las sibilancias recurrentes. Se postula que el VSR causa principalmente daño epitelial pulmonar directo y alteraciones inmunológicas locales en los pulmones, dando lugar a hiperreactividad a largo plazo de las vías respiratorias y sibilancias.
Un estudio en ratones demostró que el VSR causa hiperreactividad persistente de las vías respiratorias, inflamación pulmonar crónica, y anormalidades histopatológicas. Los patrones de la respuesta inmune alterada se han descripto después de la infección por VRS.
Los estudios en ratones y seres humanos han sugerido que la producción local de la interleuquina-10 durante la infección por el VSR es un mecanismo clave en el desarrollo de sibilancias recurrentes e hiperreactividad de las vías respiratorias, aunque también se han descripto mecanismos independientes de la interleuquina-10. Los autores consideran que las alteraciones en el medio ambiente pulmonar y en el fenotipo inmunológico causadas por la infección por VSR en la vida temprana pueden dar lugar a la remodelación a largo plazo del sistema pulmonar y a la hiperreactividad a los virus respiratorios y a estímulos inespecíficos.
En este estudio, el número de episodios respiratorios fueron similares en los dos grupos de estudio. Sin embargo, en el grupo de prevención de VSR, se encontraron más coinfecciones que en el grupo placebo. Estudios anteriores no han abordado el efecto de Palivizumab en la adquisición o eliminación de virus distintos del VSR en las vías respiratorias.
La bronquiolitis por VSR es seguida por una respuesta inflamatoria sólida en las vías respiratorias, que puede persistir durante más de 1 mes. Se considera que esta respuesta inflamatoria, incluyendo la producción de interferones, protege transitoriamente contra la infección viral posterior, lo que resulta en menos coinfecciones. Se necesitan más investigaciones para desentrañar cómo los virus respiratorios interactúan a nivel de la mucosa.
La principal fortaleza de este estudio es el diseño al azar, lo que excluye el sesgo de selección o confusión y que posteriormente se presentaron pruebas imparciales y concluyentes sobre el mecanismo de la infección por VSR en la patogénesis de las sibilancias en lactantes.
Algunas limitaciones potenciales también deben ser discutidas.
En primer lugar, los padres con una historia atópica pueden haber sido más propensos a participar en el estudio. Sin embargo, dado que los resultados estratificados no difirieron entre los niños de padres con y sin antecedentes de atopia, las conclusiones son generalizables.
En segundo lugar, aunque las muestras nasofaríngeas fueron obtenidas por los padres para aumentar el cumplimiento del muestreo, se obtuvieron muestras en aproximadamente el 30% de todos los episodios respiratorios. Esto es similar a la gama de porcentajes (24 a 43%) obtenidos en un estudio con un enfoque similar a la recolección de muestras por los padres.
En consecuencia, se puede subestimar la incidencia de la infección por VRS. Sin embargo, ya que el ensayo fue doble ciego y aleatorizado, no se consideró que este factor pueda haber tenido un efecto sobre las conclusiones generales. En tercer lugar, los lactantes prematuros tienen un mayor riesgo de episodios recurrentes de sibilancias que los recién nacidos a término. Por lo tanto, no se sabe si los presentes resultados pueden generalizarse a los lactantes sanos a término.
En cuarto lugar, se ha tenido que confiar en los datos de morbilidad informados por los padres, ya que no había disponible ninguna medida objetiva de sibilancias. La identificación de las sibilancias es problemática incluso para los médicos entrenados. Sin embargo, ya que los padres no estaban al tanto de las asignaciones del grupo de estudio, se cree que cualquier clasificación errónea de sibilancias fue al azar en los dos grupos.
En resumen, se ha demostrado que la administración de palivizumab para la prevención del VSR reduce el número total de días de sibilancias en el primer año de vida de los recién nacidos prematuros con una edad gestacional de 33 a 35 semanas. El efecto post-profilaxis de la prevención de la enfermedad sibilante por VSR evidencia que la infección por VRS es un mecanismo importante en la patogénesis de sibilancias durante el primer año de vida en los recién nacidos prematuros tardíos.
Comentario:
La bronquiolitis severa por VSR se ha asociado con un aumento subsecuente en las tasas de sibilancias tempranas, asma, y posiblemente sensibilización alérgica más adelante en vida. Las sibilancias en la primera infancia después de la infección por VSR tienen una alta prevalencia, influyen en la calidad de vida, y generan costos sustanciales en la atención médica.
Los estudios observacionales no pueden determinar si la infección por VSR es la causa de sibilancias recurrentes o el primer indicio de la vulnerabilidad pulmonar preexistente en los recién nacidos prematuros. El anticuerpo monoclonal Palivizumab ha demostrado eficacia en la prevención de la infección severa por VRS en lactantes de alto riesgo.
El presente estudio doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado (MAKI) se caracterizó como un ensayo terapéutico. El resultado primario fue el número total de días de sibilancias en el primer año de vida registrado por reporte de los padres. Se tomaron hisopados nasofaríngeos durante los episodios respiratorios para el análisis viral. Claramente el tratamiento con Palivizumab dio lugar a una reducción relativa en el número total de días de sibilancias durante el primer año de vida en el grupo de prevención de VSR en comparación con el grupo de placebo.
Se puede concluir que en los lactantes prematuros sanos, el tratamiento con palivizumab dio lugar a una significativa reducción en el número de días de sibilancias durante el primer año de la vida, incluso después finalizar el tratamiento (período post-profilaxis). Estos hallazgos resaltan que la infección por VSR es un mecanismo importante de desarrollo de enfermedad sibilante recurrente durante el primer año de vida en estos niños, potencialmente prevenible con la administración de inmunoprofilaxis para VSR.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo