Las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SAMR) en la población pediátrica varían desde infecciones de la piel y tejidos blandos a infecciones de las vías respiratorias inferiores y de la circulación sanguínea, y se asocian con una morbilidad significativa y costos hospitalarios considerables.

Estas infecciones son en gran parte precedidas por la colonización con SAMR; los niños colonizados sirven como reservorios para la transmisión cruzada del SAMR y son identificados con frecuencia como fuentes de  brotes en los ambientes de unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y pediátricos (UCIP).

Varios informes indican que las tendencias en infecciones invasivas por SAMR en las poblaciones de adultos de alto riesgo están disminuyendo. La epidemiología de las infecciones invasivas por SAMR entre neonatos y niños en estado crítico parece seguir un curso distinto, con un aumento cada vez mayor de datos publicados sobre los brotes de SAMR en las UCINs.

En esta revisión sistemática y meta-análisis, los autores estimaron la prevalencia de la colonización por SAMR entre los pacientes a su ingreso a la UCIN y UCIP, revisaron las tendencias en el tiempo, y estudiaron la significancia de la colonización por SAMR en esta población.

Métodos

Selección de estudios
Se realizó una búsqueda de literatura en las bases de datos PubMed y EMBASE, y se identificaron los artículos potencialmente relevantes para la revisión. La búsqueda fue realizada por 2 autores (FNZ, IMZ) de forma independiente, mediante el uso de los siguientes términos como palabras clave: (SAMR o (Staphylococcus y Meticilina y Resistencia) y (Neonatal o Pediátrica). Entre las citas extraídas, se revisaron los resúmenes en un intento de recuperar los estudios clínicos sobre colonización por SAMR al ingreso en la UCIN y UCIP.
Los artículos que fueron relevantes, por título y resumen, se obtuvieron como texto completo para determinar aquellos que proporcionaban suficiente información como para ser incluidos en el meta-análisis. Por último, las referencias citadas por cada estudio elegible fueron analizadas para identificar artículos adicionales. Los autores realizaron la revisión y el meta-análisis de acuerdo con las guías PRISMA.

Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios fueron incluidos en el meta-análisis si reportaban datos extraíbles sobre la prevalencia de colonización por SAMR al ingreso en la UCIN o UCIP. Se impuso una restricción para la literatura en inglés.

Resultados de interés
El principal resultado de interés fue la prevalencia de la colonización por SAMR al ingreso en la UCIN o UCIP. La prevalencia se calculó dividiendo el número de casos con cultivos de vigilancia positivos para SAMR al ingreso por el número total de individuos reclutados (es decir, aquellos que fueron evaluados para SAMR al ingreso en la UCIN o UCIP).

Los resultados se estratificaron por ubicación geográfica, tipo de unidad de cuidados intensivos (UCIN vs. UCIP), sitio de cribado (s) (nasal vs. nasal y extranasal), y método de aislamiento del SAMR (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] vs. cultivo). Como resultados secundarios de interés, se calculó el riesgo relativo de infección subsiguiente por SAMR entre los colonizados al ingreso en comparación con los no colonizados y la tasa de adquisición de colonización entre los pacientes no colonizados durante su estadía en la UCI. Si la tasa de adquisición no estaba reportada directamente en el texto, los autores se aproximaron a la población de riesgo restando los pacientes colonizados al ingreso de la población cribada.

Extracción de datos
Los datos de los estudios elegibles fueron extraídos independientemente por 2 evaluadores (FNZ, IMZ) y resumidos en una hoja de cálculo. Las discrepancias se resolvieron por consenso. Para cada uno de los estudios incluidos, se extrajo la siguiente información: nombres de los autores, año de publicación, país que condujo el estudio, diseño del estudio (retrospectivo o prospectivo), tipo y número de unidades de cuidados intensivos (UCIN o UCIP), número de pacientes que fueron evaluados, intervalo de tiempo desde la admisión a la detección, número de pacientes colonizados con SAMR, sitios anatómicos estudiados (nasal y extranasales), método de aislamiento (cultivo o PCR) utilizado, políticas de control de la infección aplicadas a cada UCI, tasa de infección por SAMR entre pacientes colonizados y no colonizados, y tasa de adquisición de SAMR durante la hospitalización.

Asimismo, se extrajo  información acerca de si los casos eran innatos, derivados, o mixtos. La población se consideró como derivada cuando los neonatos fueron trasladados desde unidades externas de neonatología e innata cuando los neonatos habían nacido en la unidad de obstetricia del mismo hospital. Para describir las tendencias en el tiempo de la colonización por SAMR al momento de la admisión en la UCIN y UCIP, se utilizó como un índice anual el año en que se realizó el estudio y no el año de publicación.

En los casos de estudios en los que el proceso de screening duró > 1 año calendario, el mediado de año se utilizó como índice anual.

Evaluación de la calidad
La calidad de los estudios elegibles fue evaluada independientemente por 2 evaluadores (FNZ, IMZ), utilizando un conjunto de criterios pre-especificados sobre el diseño de la investigación y la calidad de los datos del informe, como se describió previamente.

En resumen, se les dio puntos de calidad a los estudios con diseño prospectivo, ensayos multicéntricos, estudios que estratificaron sus resultados por año, y ambiente de UCIN o UCIP así como a los estudios que proporcionaron algunos detalles sobre el método utilizado para aislar la cepa de SAMR. Los estudios de alta calidad fueron aquellos con una puntuación de calidad mayor al percentilo 75.

Análisis de datos
Se utilizó un análisis de efectos aleatorios agrupados para calcular la prevalencia combinada y los intervalos de confianza del 95% (ICs), utilizando el enfoque de DerSimonian y Laird. Se utilizó la metodología de arco-seno de Freeman Tukey para dirigir la estabilización de las variancias. El enfoque estándar del método de varianza inversa para calcular estimaciones agrupadas y DEs no funciona bien en el meta-análisis de prevalencia.

Para una prevalencia cercana a 0 o 1 (es decir, para los estudios con pequeña o gran prevalencia), el método de varianza inversa agrega desproporcionadamente un gran peso, la varianza se hace pequeña, y el IC calculado puede estar fuera del rango de 0 a 1. La metodología de doble arco-seno corrige la inestabilidad de las varianzas y los ICs. Se evaluó la heterogeneidad de los resultados del estudio utilizando una métrica de π2. Las posibles fuentes de heterogeneidad se exploraron a través de una técnica de subgrupo y meta-regresión.

El efecto de los pequeños estudios en el sesgo de publicación se exploró por la Prueba de Egger. Para las tendencias temporales, los coeficientes del modelo se transformaron a tasas y se conspiraron contra el índice de año junto con las tasas de prevalencia observadas.

En un análisis secundario, restringido a estudios de suministro de datos sobre infecciones por SAMR, se calculó el riesgo relativo de infección entre los pacientes colonizados en comparación con los no colonizados al momento de la admisión. Para el análisis estadístico, se utilizó el software Stata v11 (Stata Corporation, ColegioStation, TX) y MetaXL (EpiGear Internacional Ltd, Queensland, Australia). El umbral de significación se fijó en 0,05.

Resultados

La búsqueda en la base de datos electrónica de los autores arrojó 2433 resúmenes no duplicados, y la fecha de la última búsqueda fue el 10 de octubre del 2013. Entre estos estudios, 82 fueron inicialmente considerados elegibles por título y resumen para el meta-análisis, y su texto completo fue recuperado y evaluado para la inclusión en el estudio. De éstos, 17 estudios cumplieron los criterios de inclusión y fueron considerados para el meta- análisis.

Treinta de 82 estudios fueron excluidos porque no incluían un screening para la colonización por SAMR al momento de la admisión. Doce estudios fueron excluidos porque no proveían datos estratificados de todos los pacientes hospitalizados, incluyendo adultos. Se consideró que nueve estudios no tenían datos extraíbles, ya que, aunque reportaban el número de portadores de SAMR en la admisión, no informaban el número de pacientes examinados.

Por último, 14 estudios realizaron el cribado tanto en la admisión como luego semanalmente sin reporte de la prevalencia al momento de la admisión y por lo tanto los datos fueron considerados no extraíbles. La revisión de las listas de referencia de todos los artículos incluidos arrojó 1 estudio elegible adicional. Entre los 18 estudios elegibles, 2 tenían datos que se superponían parcialmente, extrayéndose la máxima información relevante.

Los 18 estudios que cumplían con los criterios de elegibilidad de los autores se publicaron entre el 2006 y el 2013 y los datos reportados correspondían al periodo 1999 a 2011. Los estudios proporcionaron  datos de screening en 19.722 pacientes neonatos y pediátricos. Más específicamente, 11 estudios informaron datos sobre 12.284 neonatos examinados en 12 UCIN, mientras que 6 estudios informaron datos sobre 7.107 niños hospitalizados en 6 UCIP.

Hubo 1 estudio que contenía datos no estratificados de 331 pacientes neonatales y pediátricos. En los estudios que informaron datos estratificados por año o UCI, los conjuntos de datos fueron divididos en estratos discretos y considerados separadamente. La mayoría de los estudios incluidos (11 de 18) eran prospectivos, y los 7 restantes retrospectivos.

La prevalencia combinada de colonización por SAMR al ingreso en la UCIN y UCIP fue de 1,9% (IC 95%: 1,3% - 2,6%). La prueba de Egger para el sesgo de publicación arrojó efectos insignificantes (sesgo -3,92, P = 0,11), lo que sugiere la ausencia de efecto de estudio pequeño. Además, el nivel de calidad no afectó significativamente las estimaciones de colonización (coeficiente de meta-regresión -0,02, P = 0,26).

De los 18 estudios, el lugar de origen más común fue América del Norte (11 estudios; 61,1%), seguidos por estudios de Asia (5 estudios; 29,4%) y Europa (2 estudios; 27,8%). No se identificaron estudios de América del Sur, África y Australia. La prevalencia agrupada de la colonización por SAMR a partir de los 11 estudios que se realizaron en Estados Unidos fue del 2,3% (IC 95%: 1,6% - 3,2%), en comparación con el 1,3% (IC 95%: 0,3% - 2,9%) de los estudios llevados a cabo en los países asiáticos; la diferencia observada no fue estadísticamente significativa (P = 0,18).

Entre los pacientes de la UCIN, la prevalencia de colonización por SAMR al ingreso fue del 1,5% (IC 95%: 0,9% - 2,2%), en comparación con el 3,0% (IC 95 % 1,9% - 4,5%) entre los pacientes hospitalizados en la UCIP. La diferencia observada fue marginalmente significativa (P = 0,05).

Tres de 18 estudios elegibles sub-agruparon su población innata y derivada y reportaron datos estratificados de 2726 innatos y 990 derivados. Curiosamente, la prevalencia de colonización por SAMR entre los neonatos derivados fue del 5.8% (IC 95%: 1,9% - 11,4%), en comparación con sólo el 0,2% (IC 95%: 0,0% - 0,9%) entre los recién nacidos innatos, y la diferencia fue estadísticamente significativa (P = 0,01).

Entre los pacientes de la UCIP, las fosas nasales fueron el único sitio anatómico evaluado en todos los estudios salvo en uno. Entre los estudios que incluyeron pacientes de la UCIN, la política de detección más común (en 6 de 11 estudios) fue el muestreo de sitios extranasales como el ombligo, las axilas, la ingle, la garganta, el recto y el conducto auditivo externo junto con el muestreo de las fosas nasales, mientras que en un estudio sólo se evaluaron  los sitios extranasales.

En la UCIN, el muestreo únicamente de los orificios nasales produjo una prevalencia de colonización por SAMR del 1,7% (IC 95%: 0,9% - 2,7%), la cual no fue estadísticamente diferente (P = 0,72) de las tasas de colonización a partir de otras políticas de detección (1,4 %; IC 95%: 0,5% - 2,5%).

En cuanto a los ensayos microbiológicos utilizados en los estudios incluidos en este análisis, 12 estudios utilizaron exclusivamente cultivos para aislar el SAMR, 4 usaron exclusivamente PCR, y 2 utilizaron tanto cultivo como PCR. Es de destacar que la PCR sola arrojó una prevalencia del 2,2% (IC 95 %: 1,5% - 3,1%), que no fue significativamente superior al valor de 1,9% (IC 95%: 1,2% - 2,8%) de la prevalencia de colonización por SAMR detectada por métodos de cultivo (P = 0,80).

Para modelar el curso de la colonización por SAMR al ingreso en la UCIN y la UCIP, se utilizó el índice del año de los estudios, como se describe en la sección Métodos, y se observó una tendencia no significativa en el tiempo (P = 0,6). Ocho estudios proporcionaron datos sobre la adquisición de SAMR durante la estadía en la UCI. La tasa de adquisición fue del 4,1% (IC 95%: 1,2% - 8,6%) entre la población de recién nacidos y pediátrica, mientras que entre la población neonatal sola, 6,1% (IC 95%: 2,8% - 10,6%) de los pacientes adquirieron el SAMR durante su estadía en la UCIN.

La tasa de adquisición agrupada para la población de la UCIP sola no se calculó debido al reporte insuficiente de datos (2 estudios). La tasa de adquisición fue menor en los estudios en los que se implementaron medidas de descolonización (1,8%; IC 95%: 0% - 6,7%) en comparación con aquellos que no descolonizaron pacientes (6,5%, IC 95%: 2,0% - 13,2%), pero esta diferencia no pudo alcanzar significación estadística (P = 0,15).

Siete de 18 estudios (4 que incluyeron pacientes de la UCIN y 3 que incluyeron pacientes de la UCIP) siguieron a los pacientes hasta el alta, la derivación a otro centro, o la muerte y proporcionaron datos sobre el desarrollo de infecciones por SAMR.

Dos estudios no se analizaron porque uno no tenía ningún paciente colonizado al momento de la admisión, y el otro no reportaba ninguna infección por SAMR entre los pacientes colonizados y no colonizados. Entre 5 estudios con datos analizables, se halló que el riesgo relativo para infecciones por SAMR entre los pacientes que se encontraban colonizados por el germen al ingreso era de 24,2 (IC 95%: 8,9 - 66,0) en comparación con los pacientes no colonizados.

En términos clínicos, esto indica que los neonatos colonizados son 24,2 veces más tendientes a desarrollar una infección por SAMR durante su hospitalización en comparación con los recién nacidos no colonizados.

Discusión

Estudios multicéntricos recientes han demostrado una reducción en la tasa de infección por SAMR en varias poblaciones vulnerables. Sin embargo, esta no parece ser la tendencia en la población pediátrica. Debido a que la colonización es un importante factor de riesgo independiente para la infección, se realizó este meta-análisis para estimar la carga de  colonización por SAMR al momento de la admisión a la UCIN y UCIP,estudiar su significación sobre las infecciones asociadas al SAMR, y modelar su curso en el tiempo.

Los resultados de los autores distinguen la epidemiología de la colonización por SAMR entre la población pediátrica en comparación con adultos. La carga observada de colonización por SAMR entre los pacientes pediátricos admitidos en la UCIN y UCIP es menor que entre los adultos ingresados en la ICU. Esto no es sorprendente, y se asocia tanto con la exposición más corta al sistema de atención de salud como con el menor número de comorbilidades en esta población.

A pesar de que la carga estimada de SAMR en la admisión a la UCIN es relativamente baja, es interesante dada la corta edad de los pacientes de la UCIN y el medio ambiente uterino estéril. La transmisión de SAMR a través de la leche materna, el canal de parto, y el contacto con miembros de la familia ha sido descripta. Sin embargo, parece que la adquisición de SAMR en esta población está estrechamente asociada con el contacto con el medio de atención de la salud.

En primer lugar, la estratificación de datos sobre niños innatos y derivados produjo una tasa de colonización significativamente mayor entre los niños derivados. La mayor edad de los recién nacidos derivados, que se traduce en un contacto más prolongado con los profesionales  de la salud durante su estadía en el hospital anterior y su transporte a la UCI, puede explicar esta impresionante diferencia.

La literatura existente no puede llevar a conclusiones válidas de si hay diferencia en la eficacia de las políticas de control de infecciones entre los hospitales comunitarios y las UCINs, lo que podría también desempeñar un papel en la tasa de colonización observada en los recién nacidos derivados. Sin embargo, los recién nacidos que requieren derivación desde los hospitales de la comunidad a las UCINs no pueden considerarse representativos de la población de nurseries comunitarias.

Aunque el traslado inter-hospitalario de los recién nacidos no está incluido en la lista de condiciones clínicas que requieren aplicación empírica de precauciones basadas en la transmisión según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, el impresionante aumento de la colonización por SAMR en la admisión podría justificar la práctica de algunos centros de aislar su población de niños derivados hasta conocer su estado con respecto al SAMR.

Un segundo hallazgo que pone de relieve la importancia del contacto con el medio de atención de la salud en la adquisición de colonización por SAMR en esta población es la alta velocidad de adquisición durante la estadía en la UCI. La tasa observada es particularmente preocupante si se tiene en cuenta que todas las UCIs incluidas aplicaron políticas de prevención de transmisión del SAMR.

Además, aunque se puede observar incluso una mayor tasa de colonización por SAMR durante los brotes, ninguno de los estudios incluidos reportó datos durante un brote. Esta adquisición progresiva de SAMR observada podría explicarse por el tiempo de viraje de 48 horas del cultivo necesario para el aislamiento de SAMR, que resulta en retrasos en la ejecución de medidas de control de la infección.

La aplicación subóptima de tales medidas también sigue siendo una posibilidad. Es de destacar que debido a que no se contaba con suficientes datos para el estudio de las tendencias en el tiempo de la tasa de adquisición, no se pudo estimar el impacto de tales medidas en el tiempo. Asimismo, la tendencia en el tiempo de la colonización por SAMR al ingreso en la UCIN y UCIP, que se muestra como estable, no refleja los posibles cambios en la implementación de políticas de transmisión cruzada durante los últimos años debido a que es determinada antes de la admisión a la UCI.

Es importante destacar que los niños y neonatos que son portadores de SAMR en la admisión a la UCIP o UCIN son 24,2 veces más propensos a desarrollar una infección asociada a SAMR  durante su hospitalización (en comparación con los no colonizados). La cifra correspondiente entre los pacientes adultos de la UCI fue de 8,3 (IC 95%: 3,6 – 19,2). Estos efectos destacan la importancia de la colonización previa en el desarrollo de las infecciones por SAMR en ambas poblaciones.

Las características intrínsecas de los recién nacidos, tales como la inmadurez inmunológica, así como la complejidad de la atención necesaria en la mayoría de los neonatos hospitalizados en la UCIN, parecen predisponer a esta población vulnerable a infecciones adquiridas en el hospital y subrayan la importancia de la estimación de las tasas de colonización.

Cabe señalar de nuevo que se planteó una limitación con respecto a la literatura inglesa en este meta- análisis. Además, el análisis se limitó por la calidad de los estudios incluidos y por el hecho de que un número de estudios que incluían un control a la admisión en su protocolo no reportaron datos extraíbles sobre la prevalencia correspondiente.

Además, la tasa de adquisición pudo extrapolarse en menos de la mitad de los estudios elegibles, y por lo tanto, los datos agrupados pueden considerarse con poder insuficiente como para detectar un efecto de  descolonización significativo. La literatura existente no pudo ser utilizada para representar la distribución geográfica exacta de la colonización por SAMR en los pacientes de la UCIN y la UCIP. Además, hubo algunas diferencias metodológicas entre los estudios.

Como se detalló anteriormente, entre los pacientes de la UCIP, los orificios nasales fueron el único sitio anatómico evaluado en todos menos en un estudio, mientras que entre los estudios que incluyeron pacientes de la UCIN, la política de detección más común (en 6 de los 11 estudios) fue la toma de muestras de sitios extranasales.

Sin embargo, esta diferencia no afectó los resultados de los autores y la tasa de colonización por SAMR no fue estadísticamente diferente entre los estudios que evaluaron sólo las fosas nasales en comparación con los estudios que también muestrearon los sitios extranasales. Este hallazgo no es sorprendente y está en conformidad con las recomendaciones del Grupo de Trabajo de SAMR en el Área de Neonatología de Chicago de que el muestreo nasal o nasofaríngeo solo se considera lo suficientemente sensible como para detectar la portación de SAMR en los recién nacidos (recomendación IA - fuertemente recomendable para la implementación y el firmemente apoyado por bien estudios clínicos o epidemiológicos experimentales, bien diseñados).

Conclusiones

La tasa de adquisición de colonización por SAMR durante la estadía en la UCIN y la UCIP es desproporcionadamente alta, y la tasa de colonización 29 veces mayor de los niños derivados en comparación con los neonatos innatos destaca la necesidad de la detección temprana de la colonización por SAMR ante la derivación inter-hospitalaria.

Además, el riesgo relativo de 24,2 para infección subsecuente entre los portadores del SAMR, en comparación con los no portadores, subraya la importancia de reducir la tasa de adquisición en la UCIN y la UCIP. El desarrollo e implementación de métodos de diagnóstico molecular, el estricto cumplimiento de las políticas de control de infección, y el establecimiento de políticas de descolonización con resultados favorables entre los pacientes pediátricos parecen ser los próximos pasos necesarios en este esfuerzo.

Comentario: El S. Aureus resistente a  la meticilina es un germen agresivo, con alta morbilidad y mortalidad entre los pacientes neonatos y pediátricos. La detección de la portación del SAMR por esta población de pacientes al ingreso en la unidad de cuidados intensivos, que suele ser alta, permite implementar medidas de seguridad y evitar el desarrollo de infecciones subsecuentes. El control de los pacientes derivados a estas unidades críticas, la implementación de políticas sanitarias de prevención y control de infecciones, y el desarrollo de nuevos métodos de detección disminuirán la tasa de adquisición de colonización por SAMR y favorecerán la evolución de estos pacientes en estado crítico.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol