Introducción

A partir de 2009 se encuentran disponibles nuevos antipsicóticos de segunda generación, que incluyen la iloperidona (indicada en la esquizofrenia), la asenapina (para la terapia de la esquizofrenia y los episodios mixtos o de manía en el trastorno bipolar) y la lurasidona (empleada tanto en la esquizofrenia como en la depresión bipolar tipo I). Asimismo, otros productos se encuentran en las últimas etapas de investigación clínica, como la cariprazina, el brexpiprazol, la zicronapina y el bitopertin, entre otros.

Por otra parte, la medicina basada en la evidencia (MBE) involucra el juicio clínico y la información científica relevante, en el contexto de los valores y las preferencias individuales de los pacientes. El modelo de la MBE puede resumirse en cinco pasos que incluyen la formulación de una pregunta, la pesquisa de sus posibles respuestas, el enfoque de los recursos disponibles, la aplicación de esos contenidos y la evaluación de los resultados.

En este artículo se propuso la instrumentación de estas etapas en función de las novedades o diferencias relacionadas con el uso de los nuevos antipsicóticos en el tratamiento de pacientes individuales con esquizofrenia.

Formulación de la pregunta

Pese a la disponibilidad de fármacos antipsicóticos, la esquizofrenia aún se considera una afección de difícil tratamiento, en virtud de la heterogeneidad de los pacientes en términos de la eficacia y la tolerabilidad de las opciones terapéuticas. Entre las variables a evaluar para la elección de la terapia apropiada se incluyen las características del paciente (diagnóstico, manifestaciones clínicas, estadio), la probable repercusión del tratamiento (magnitud y durabilidad de la reducción de los síntomas, efectos sobre la funcionalidad), los efectos adversos (incremento ponderal, cambios metabólicos, extrapiramidalismo, prolongación del intervalo QT) y factores logísticos (frecuencia de administración, instrucciones para la indicación, necesidad de titulación).

Para valorar si una diferencia estadísticamente significativa informada en un ensayo clínico tiene relevancia en la práctica cotidiana, se necesita estimar la magnitud de la intervención con parámetros como el número necesario de pacientes a tratar (NNT [number needed to treat]) o el número de enfermos que deben ser tratados para observar efectos deletéreos (NNH [number needed to harm]).

Estos marcadores resultan más sencillos para su aplicación cotidiana. Mientras que el NNT deseado es de un dígito (los valores reducidos representan un mayor efecto en términos de eficacia), el NNH buscado es mayor, dado que implica una menor incidencia de repercusiones no deseadas sobre la tolerabilidad y la seguridad. Se admite, sin embargo, que tanto el NNT y el NNH como su cociente (probabilidad de efectos beneficiosos o perjudiciales) constituyen herramientas útiles para el profesional clínico, pero no lo son para el estadístico.

Pesquisa de respuestas

Se llevó a cabo una búsqueda en la base de datos Pubmed con palabras clave relacionadas con los nuevos antipsicóticos, incluidas sus denominaciones provisionales en los ensayos preclínicos. Se complementó la pesquisa con un registro oficial de ensayos clínicos. Asimismo, se incorporó la información de los prospectos estadounidenses de los fármacos aprobados. Cuando no se informaron el NNT y el NNH, ambos parámetros se calcularon en función de los datos ofrecidos.

Enfoque de la información

Se reconocieron diversos estudios controlados y aleatorizados de tratamiento a corto plazo o largo plazo con iloperidona, asenapina y lurasidona. Los ensayos sobre cariprazina eran estudios a corto plazo. Por otra parte, se verificó una escasa disponibilidad de información acerca del brexpiprazol, la zicronapina, el bitopertin y el fármaco EVP-6124. En general, los protocolos excluyeron a los pacientes con adicción al alcohol y otras sustancias, así como los individuos con sospecha de resistencia a tratamientos previos, dada la potencial interferencia para evaluar la respuesta a la terapia.

En los estudios de tratamiento para la etapa aguda de la enfermedad, el criterio principal de valoración consistió en el puntaje alcanzado en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) o en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Cuando se consideró que los pacientes presentaban episodios mixtos o maníacos, el criterio principal de valoración estuvo representado por el puntaje en la Young Mania Rating Scale.

Iloperidona
Este fármaco se caracteriza por una afinidad relativamente elevada para los receptores alfa1-adrenérgicos, en relación con los receptores 5-HT2A y D2; por consiguiente, la iloperidona se asocia con la potencial inducción de mareos e hipotensión ortostática, con necesidad de titular la dosis hasta un objetivo de 12 a 24 mg/día.

La eficacia del fármaco fue evaluada en estudios clínicos controlados con placebo o contra otro principio activo. Asimismo, se dispone de metanálisis post hoc de los datos de esos estudios. La magnitud del efecto de la iloperidona dentro del intervalo de dosis terapéuticas fue similar al descrito para la ziprasidona o el haloperidol, aunque resultó menor que el informado para la risperidona. Sin embargo, la titulación de la dosis de iloperidona fue más lenta que la correspondiente para la risperidona, al tiempo que este fármaco ha sido señalado como más eficaz que otros antipsicóticos en diversos metanálisis.

Sólo se dispone de un cálculo de NNT en uno de los estudios clínicos, en el cual se comparó la terapia con 24 mg/día de iloperidona en relación con el placebo, con la administración de ziprasidona como control activo. En ese modelo, al considerar un umbral de reducción del puntaje PANSS no menor del 20%, se estimó un NNT de 5 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 4 a 13). El cociente NNT/NNH fue muy superior a 1 para la acatisia, entre 1.6 y 2.6 para un incremento ponderal de al menos el 7% y de 2.0 a 5.0 para la somnolencia.

Se admite que el principal obstáculo práctico para el tratamiento con iloperidona consistió en la necesidad de titulación de la dosis hasta 12 a 24 mg/día para evitar la hipotensión ortostática. De todos modos, se destaca que, en el contexto de su reducida repercusión sobre el peso y el perfil metabólico y de la ausencia de efectos extrapiramidales, la iloperidona se define como una incorporación útil en la terapia antipsicótica.

Asenapina
A diferencia de otros antipsicóticos, la asenapina se administra en forma de tabletas sublinguales y se absorbe a través de la mucosa de la boca. Este fármaco se caracteriza por su mayor afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2C, 5-HT2A, 5-HT7, 5-HT2B, 5-HT6 y por los receptores dopaminérgicos D3, en comparación con los receptores D2, H2, D4 y alfa1 y alfa2-noradrenérgicos. No se requiere titulación de la dosificación inicial y se recomienda la administración de dosis específicas en función de cada paciente (5 mg en dos dosis diarias en pacientes con esquizofrenia aguda, con incremento a 10 mg en las formas crónicas; monoterapia con dos dosis diarias de 10 mg en la forma mixta o maníaca del trastorno bipolar). Dado que las concentraciones máximas de asenapina se obtienen en 30 a 90 minutos a partir de su administración, se ha evaluado en ensayos clínicos su potencial uso en pacientes con agitación.

En función de la información reunida en los ensayos clínicos, al considerar un umbral de reducción del puntaje de la PANSS de al menos un 30%, el NNT para observar eficacia de la asenapina varía desde 5 (IC 95%: 3 a 11), para dos dosis diarias de 5 mg, hasta 8 en otros estudios con resultados positivos. El cociente NNT/NNH se estimó en 2.6 a 26 para la acatisia (en relación directa con la dosis), 7 para un incremento ponderal no menor del 7% en 6 semanas y en 2.6 a 3.6 para la somnolencia. Se advierte la necesidad de informar a los pacientes que eviten la ingesta de alimentos y líquidos en los 10 minutos posteriores a la administración de asenapina. Asimismo, la disgeusia y la hipoestesia son efectos adversos esperables que deben ser informados para evitar la reducción del cumplimiento terapéutico.

Lurasidona
Este fármaco es un antagonista de los receptores D2 y 5-HT2A, aunque también se vincula con elevada afinidad por los receptores 5-HT7, con posibles efectos favorables sobre la cognición en modelos preclínicos. A diferencia de la iloperidona y la asenapina, la lurasidona ha sido evaluada para su indicación en una única dosis diaria. Sin embargo, los alimentos pueden modificar su absorción y se reconocen interacciones relacionadas con su metabolismo mediado por la isoenzima CYP3A4.

En el presente análisis, para un umbral de reducción del puntaje PANSS no menor del 30%, el NNT para verificar eficacia de la lurasidona en sujetos con esquizofrenia aguda es de 4 (IC 95%: 3 a 5) para la dosis de 160 mg diarios y de 7 (IC 95%: 5 a 12) para la indicación de 120 mg/día. Al combinar todas las dosis evaluadas (40 a 160 mg/día), el NNT se calculó en 6 (IC 95%: 5 a 8). El cociente NNT/NNH fue de 1.7 para la acatisia y la somnolencia y de 11.2 para un aumento de peso no menor a 7% en 6 semanas. Los efectos sobre el peso son muy reducidos y el fármaco no parece alterar el metabolismo de la glucosa o los lípidos, los niveles de prolactina y el intervalo QT. No se requiere la titulación de la dosis, lo que permite la simplificación del tratamiento; de todos modos, es necesaria la administración con alimentos.

Otros antipsicóticos
La cariprazina es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y D3, en etapa de evaluación por las autoridades de regulación, para la terapia de la esquizofrenia o del trastorno bipolar. En la actualidad, el único agonista parcial de los receptores D2 que ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con afecciones psiquiátricas es el aripiprazol. Se dispone de datos escasos para definir la eficacia de la cariprazina en términos del cálculo del NNT en pacientes con esquizofrenia. Se requieren más estudios para reconocer las características diferenciales de la cariprazina con respecto al aripiprazol y otros antipsicóticos de segunda generación.

Por otra parte, el brexpiprazol es un fármaco en desarrollo para la terapia de la esquizofrenia y como tratamiento adyuvante en pacientes con trastorno depresivo mayor. En caso de lograrse su aprobación para el uso clínico, podría constituir un nuevo producto potencial con efecto agonista parcial dopaminérgico. La información disponible aún es insuficiente.

En cambio, la zicronapina representa otro potencial tratamiento de la esquizofrenia que se encuentra en evaluación en estudios en fase III. Se ha informado su acción antagonista sobre los receptores D1 y D2, así como sobre el receptor 5-HT2A. Los resultados de los ensayos clínicos aún no han sido publicados.

En otro orden, el bitopertin es un inhibidor del transportador de glicina tipo 1, también en evaluación en estudios en fase III. Su mecanismo de acción podría mejorar la deficiencia funcional de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), que parece constituir el sustrato de la desregulación dopaminérgica de los pacientes con esquizofrenia. Según la información disponible, la eficacia y la seguridad de la administración de 10 mg a 30 mg diarios de bitopertin parece una alternativa promisoria en estos enfermos.

Aplicación de la información y evaluación de los resultados

Se admite una importante variabilidad interpersonal en la respuesta terapéutica a los antipsicóticos. Asimismo, se reconoce que los efectos adversos pueden generar repercusiones sobre la tolerabilidad y la seguridad de estos fármacos, así como sobre el cumplimiento terapéutico. En este sentido, se encuentran el aumento ponderal, la somnolencia, la acatisia, la disfunción sexual y las alteraciones cognitivas.

Además, no puede confirmarse que un fármaco específico resultará más eficaz o con menor riesgo de presentar un evento adverso específico. Las preferencias de los pacientes pueden ser útiles para la elección del tratamiento, en especial ante preocupaciones concretas sobre efectos como el aumento de peso, la somnolencia o la acatisia. La prolongación del intervalo QT suele resultar poco relevante en individuos razonablemente sanos.

Dado que las escalas BPRS y PANSS son muy extensas para su aplicación en el contexto clínico habitual, se propone la evaluación de criterios de valoración como el desempeño personal y social. Asimismo, la escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) se correlaciona con los puntajes BPRS y PANSS y se considera de fácil implementación en la práctica clínica.

Conclusiones

La elección de un antipsicótico específico para cada paciente es compleja y requiere la consideración de los antecedentes de la respuesta clínica y la tolerabilidad a otras terapias, por una parte, y los valores y las preferencias del enfermo, por otra. Se dispone de nuevos antipsicóticos (iloperidona, asenapina, lurasidona) y otros productos en etapa de evaluación, con menor tendencia al incremento ponderal y a las alteraciones metabólicas. Estos fármacos nuevos difieren entre sí en términos de la dosificación, la necesidad de titulación de la dosis, la administración con alimentos o sin ellos y los efectos adversos. Las nuevas alternativas en evaluación en ensayos clínicos se asocian con diferentes mecanismos de acción y podrían indicarse como tratamientos adyuvantes de los fármacos actualmente disponibles.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica