Introducción

A pesar de décadas de estudio sobre el tema, uno de los grandes misterios de la biología es por qué mecanismos el sueño es reparador, y por qué la falta de sueño daña las funciones cerebrales, reduce el aprendizaje y los puntajes en las pruebas cognitivas, prolonga los tiempos de reacción y puede provocar convulsiones.

En los casos más extremos, la falta de sueño puede incluso ser letal para roedores y moscas, luego de días o semanas. En seres humanos, el insomnio letal familiar o esporádico es un estado de deterioro progresivo en el que existe falta de sueño y, finalmente, demencia y muerte en meses o años.

Algunas proteínas asociadas con los procesos neurodegenerativos, como la cadena amiloidea beta, la sinucleína alfa y la proteína tau, se encuentran presentes en el espacio intersticial que rodea las células cerebrales.

En los tejidos periféricos, los vasos linfáticos captan el exceso de proteínas intersticiales para colaborar con su degradación en el hígado, pero el cerebro no cuenta con un sistema linfático, por lo que el líquido cefalorraquídeo (LCR), que entra al sistema cerca de las arterias, circula por este órgano e intercambia proteínas con el líquido intersticial, que es eliminado hacia las venas. Este mecanismo se denomina sistema glinfático, y está mediado por canales de agua de astrocitos con acuaporina 4.

La deleción de estos canales reduce la depuración de proteína amiloidea beta en un 65%, lo que sugiere que el movimiento del líquido intersticial contribuye en forma considerable con la eliminación de productos tóxicos del cerebro. La concentración de éstos es más alta durante la vigilia que en el sueño, posiblemente porque la producción de proteínas amiloideas beta sea mayor, pero los autores postularon que la depuración de estas proteínas podría estar aumentada durante la vigilia.

Relación entre la eliminación de proteínas intersticiales y el ciclo de sueño

Los autores estudiaron esta hipótesis mediante técnicas por imágenes de tiempo real que permitieron comparar el flujo de LCR hacia la corteza en ratones despiertos, anestesiados o dormidos. Se utilizó electrocorticografía y eletromiografía para monitorizar el estado de actividad cerebral durante el sueño o la vigilia.

Se emplearon marcadores fluorescentes de bajo peso molecular, inyectados en el espacio subaracnoideo por donde circula el LCR a través de cánulas ubicadas en la cisterna magna, a tasas de perfusión que no modificaran el estado de actividad cerebral.

Los autores demostraron que durante el sueño había gran influencia del marcador en los espacios periarteriales, las regiones subpiales y el parénquima cerebral, similares a los ratones anestesiados, mientras que cuando se despertó a los ratones la circulación del marcador se redujo súbitamente en 95%.

Luego se confirmaron estos resultados cuando se anestesió a ratones que estaban despiertos, y el flujo de LCR se aceleró rápidamente, en forma significativa (p < 0.05), a niveles similares a los del sueño natural y correlacionados con los niveles de actividad cerebral de ondas lentas.

Si bien el flujo de LCR depende en parte de la pulsatilidad arterial, los autores consideran que es poco probable que las variaciones diurnas sean responsables de la inhibición del flujo de LCR en el cerebro durante la vigilia, dado que, por ejemplo, la presión arterial aumenta durante la actividad física.

Postularon que la causa podría ser la modificación en el volumen del espacio intersticial, que implicaría cambios en la resistencia al movimiento de convección del LCR. Es por esto que a continuación evaluaron el volumen y la tortuosidad del espacio intersticial en ratones, mediante iontoforesis, y detectaron que durante el sueño el promedio de éste era de 23.4 ± 1.9%, pero se reducía a 14.1 ± 1.8% durante la vigilia (p < 0.01).

Luego se confirmó que durante el sueño inducido por anestesia (prueba que redujo la variabilidad entre animales) este volumen aumentaba > 60%, de 13.6 + 1.6% en la vigilia a 22.7 ± 1.3% (p < 0.01), sin diferencias significativas en cuanto a la tortuosidad del espacio.

Estos resultados sugieren que el flujo de LCR se reduce en ratones despiertos como resultado de la contracción del espacio intersticial, que ejerce resistencia al flujo de líquido intersticial y afluencia de LCR. Es probable que este fenómeno tenga implicancias sobre la difusión de los neurotransmisores, como el glutamato.

Los autores luego evaluaron si la proteína amiloidea beta era depurada con mayor eficiencia durante el sueño, mediante la inyección intracortical de una versión marcada de esta proteína en ratones despiertos, dormidos o anestesiados, que fueron sacrificados 10 a 240 minutos luego del procedimiento.

Se observó que la proteína era depurada dos veces más rápidamente en ratones dormidos, en comparación con los que estaban despiertos (p < 0.05), sin diferencias entre el sueño natural o inducido por anestésicos. Se analizó también la depuración de un marcador inerte, dado que la proteína amiloidea beta también es eliminada por transporte mediado por receptores en la barrera hematoencefálica, y se demostró que este marcador también era depurado más de dos veces más rápidamente durante el sueño.

Ante las dudas sobre el mecanismo que modifica el espacio intersticial cerebral, los autores postularon que no depende del ritmo circadiano sino del ciclo de sueño y vigilia por sí mismo.

La vigilia se produce por la liberación de neuromoduladores específicos, como las señales noradrenérgicas emitidas por el locus coeruleus, y en tejidos periféricos, como el corazón y los riñones, la noradrenalina regula la actividad del transporte y los canales de membrana que controlan el volumen celular.

Los autores postularon que las señales adrenérgicas presentes durante la vigilia podrían modificar el volumen celular, y por lo tanto el del espacio intersticial. Para evaluar esta hipótesis, repitieron los experimentos de medición de flujo de LCR y volumen de espacio intersticial pero un grupo de ratones despiertos recibieron antagonistas adrenérgicos por inyección en la cisterna magna o la corteza cerebral, y se observó que en estos animales el flujo de LCR y el volumen intersticial eran mayores que los de los ratones despiertos, a niveles comparables con los de ratones dormidos.

La señalización noradrenérgica generó además cambios en la actividad neuronal, y se asoció con modificación del volumen del espacio intersticial.

Conclusiones

Las células neuronales son muy susceptibles a su ambiente, por lo que es fundamental que existan métodos que eliminen rápida y eficientemente del espacio intersticial los productos de desecho del metabolismo neuronal, que en ocasiones afectan negativamente la transmisión sináptica y las concentraciones citoplasmáticas de calcio, y pueden, en ocasiones, desencadenar daño neuronal irreversible.

Es posible que el sueño sea un mecanismo de depuración de estos productos de desecho del sistema nervioso central, y el presente análisis demostró que durante el sueño el volumen del espacio intersticial aumenta más de 60%, lo que mejora la eliminación de proteína amiloidea beta y otras sustancias.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica