Introducción

La enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular (ACV) se consideran causas relevantes de discapacidad y mortalidad. Se describe un gran interés en el trastorno depresivo como un potencial factor modificable de riesgo para estas afecciones. En distintos estudios prospectivos se obtuvieron resultados dispares en términos de los efectos del riesgo de enfermedad coronaria y ACV en estos pacientes.

No obstante, en las revisiones de esos estudios, se ha señalado que la retrocausalidad (síndrome depresivo originado en la enfermedad vascular) no ha sido evaluada como potencial causa de sesgos en la internación de la asociación entre la depresión y los nuevos casos de afecciones cardiovasculares.

En el presente ensayo, se llevó a cabo una evaluación de la eventual participación de la retrocausalidad y los resultados en función de la exposición, en relación con el trastorno depresivo y su asociación prospectiva con el infarto de miocardio (IAM) o la mortalidad de causa coronaria, por un lado, o el ACV mortal o no mortal, por el otro, en la cohorte del estudio Whitehall II.

La exposición se cuantificó en 6 oportunidades en un período de 20 años por medio del General Health Questionnaire de 20 puntos (GHQ-20) y con la aplicación de la Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) en una única ocasión.

Pacientes y métodos

El protocolo Whitehall II consistió en un estudio de cohortes en el cual participaron 10 308 pacientes (6 895 varones y 3 413 mujeres), con una edad inicial de 35 a 55 años. Tras un primer contacto en el período 1985-1988 (fase 1), se efectuaron controles presenciales por quinquenios (fases 3, 5, 7 y 9) con evaluaciones intermedias realizadas por correo postal (fases 2, 4, 6 y 8). Todos los controles clínicos, así como las fases 2 y 6, incluyeron la aplicación del GHQ-20. Asimismo, la CES-D se indicó en la fase 7.

Se logró el seguimiento de un total de 10 297 participantes por medio de los registros nacionales de mortalidad del Reino Unido.

Se definió como evento coronario mayor a los casos de mortalidad por esa causa o a los IAM no mortales. Además, en el cuestionario aplicado en la fase 9 se incluyeron variables del MONICA-Augsburg Stroke Symptom Questionnaire para la pesquisa de síntomas clínicos asociados con un ACV.

El GHQ-30 fue validado durante el estudio Whitehall II en el marco de las entrevistas clínicas y se aplicó mediante la puntuación convencional, con tasas de sensibilidad y especificidad de 78% y 83%, en ese orden. Asimismo, la aplicación de la CES-D se realizó en la fase 7, con una sensibilidad y especificidad estimadas de 89% y 86%, respectivamente.

Se definieron como criterios de valoración a los eventos coronarios mayores y a los ACV. El seguimiento máximo correspondía a la finalización de la fase 9 para ambos criterios. La concordancia entre los puntajes de las escalas GHQ-30 y CES-D fue evaluada por medio del estadístico kappa. Se completaron modelos de análisis para el puntaje directo del GHQ-20 en 4 ciclos de 5 años y en 3 períodos de 10 años, con el fin de minimizar el potencial efecto de la retrocausalidad.

Además, el efecto acumulativo de los puntajes GHQ-20 se evaluó en 3 fases de 5 años y en 2 lapsos de 10 años. Todos los análisis comprendieron modelos de regresión proporcional de Cox, con estratificación en función de la edad, el sexo y el grupo étnico.

Resultados

La media de edad de los participantes era de 44.4 años para la primera aplicación del GHQ-30 y de 61.0 años en el cuarto control. El 67% de los pacientes eran varones.

La prevalencia de casos diagnosticados por medio del GHQ-30 fue de 23% en los ciclos de observación, mientras que se estimó en 15% hacia el comienzo del cuarto ciclo para la CES-D. La concordancia entre ambos puntajes se calculó en kappa = 0.42 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.38 a 0.45).

La asociación entre la cantidad de casos diagnosticados mediante el GHQ-30 y la incidencia de episodios vasculares en los ciclos de 5 años fue nula para los episodios coronarios mayores, pero positiva para los ACV. En los ciclos de 10 años con lapsos intermedios de un lustro, la asociación fue nuevamente nula para los eventos coronarios, pero también fue ausente para los ACV.

Cuando se utilizaron los datos acumulativos de los casos confirmados por el GHQ-30 y los eventos ocurridos en períodos de 5 años sin interrupciones, no se describió un aumento del riesgo de eventos coronarios en pacientes diagnosticados en un único control. Sin embargo, ese riesgo se elevaba en un 50% en los sujetos confirmados como casos mediante el GHQ-30 en dos o tres oportunidades.

Para el modelo de análisis de ciclos de 10 años con lapsos intermedios de un lustro, se comprobó un incremento del riesgo en los individuos diagnosticados como casos en una única aplicación del cuestionario o en dos o tres controles. En cambio, no se demostró una asociación con el riesgo de ACV en este formato de análisis acumulativo.

Se destaca que el puntaje CES-D y el diagnóstico acumulativo de casos mediante el GHQ-30 en la fase 7 constituían factores de riesgo para nuevos casos de eventos coronarios mayores, pero no se asociaban con mayor riesgo de ACV. En este sentido, se advirtió una relación entre la exposición y la incidencia de eventos coronarios en relación con el puntaje acumulativo del GHQ-30 (p = 0.04).

Se evaluó la potencial retrocausalidad por medio del análisis de la asociación entre la prevalencia de eventos coronarios y ACV, por un lado, con la posterior incidencia de casos diagnosticados por medio del GHQ-30, por el otro. Se demostró una correlación leve entre la enfermedad coronaria prevalente y la subsecuente aparición de casos diagnosticados mediante el GHQ-30 (odds ratio [OR]: 1.32; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.96 a 1.82; p = 0.09), con una mayor asociación con la prevalencia de ACV (OR: 2.01; IC 95%: 1.16 a 3.50; p = 0.013).

Discusión

En este seguimiento a largo plazo de los eventos de mortalidad, IAM no mortales y ACV, se obtuvieron distintos patrones de asociación prospectiva de estos criterios de valoración con los síntomas depresivos, en función de la modalidad de análisis.

Se verificó que los síntomas depresivos representaban un factor de riesgo para los ACV sólo en los modelos de análisis con ciclos breves de seguimiento. Estos hallazgos son congruentes con la hipótesis de la retrocausalidad, según la cual el origen vascular de la depresión era la causa de esta asociación. Asimismo, se describió una duplicación de la incidencia de síntomas depresivos en los individuos con ACV.

Igualmente, la frecuencia de casos de pacientes con manifestaciones depresivas se relaciona en forma dependiente de la exposición con los eventos coronarios, no así como los episodios de ACV. Por consiguiente, se especula con una potencial relación causal entre la depresión y la enfermedad coronaria.

En estudios epidemiológicos previos, se ha señalado una relación causal de la depresión, tanto con la enfermedad coronaria como con el ACV, si bien se advirtió acentuada heterogeneidad y sesgos de publicación entre las diversas publicaciones.

En este contexto, la información obtenida en las décadas pasadas no es concluyente, como consecuencia de la falta de consideración de los factores convencionales de riesgo como variables de confusión, así como de la ausencia de estudios controlados y aleatorizados acerca de la eficacia del tratamiento antidepresivo para reducir los índices de enfermedades cardiovasculares.

En el presente modelo, la retrocausalidad parecía contribuir al vínculo entre el trastorno depresivo y el ACV, si bien esta relación no se comprobó para los eventos coronarios.

El hallazgo de una relación entre las manifestaciones depresivas y la exposición a estos episodios parece sugerir una asociación causal entre la depresión y la enfermedad coronaria, en forma independiente de la edad, el sexo y el grupo étnico.

En contraposición con estudios y metanálisis previos, la fortaleza del abordaje aplicado en el presente ensayo consistió en la ausencia de diferencias entre distintos protocolos que podrían complicar la interpretación de los efectos.

Las fuentes de información acerca de los casos clínicos eran múltiples e incluían las historias clínicas y la referencia de los propios enfermos de acuerdo con cuestionarios estandarizados. Se destaca que la aparición de casos se cuantificó mediante la aplicación del GHQ-30 durante más de dos décadas.

La fisiopatogenia de la probable asociación causal entre los síntomas depresivos y la enfermedad coronaria no ha sido definida. Se postula un papel de la presión arterial, considerada un importante factor de riesgo para los ACV, pero sólo una de las variables de riesgo asociada con la enfermedad coronaria.

Los síntomas depresivos se han vinculado con bajos niveles de presión arterial; esta relación inversa podría confundir la asociación con los ACV en una proporción más acentuada. Además, algunos antihipertensivos han sido relacionados con depresión o perturbaciones psicológicas. No obstante, el uso de estos fármacos no se asoció con los casos diagnosticados por medio del GHQ-30 al comienzo de los 4 ciclos analizados, mientras que los hazard ratios no se modificaron a pesar del ajuste estadístico por el uso de estos tratamientos.

Conclusiones

En el presente ensayo, se verificó un efecto dependiente de la exposición en la asociación prospectiva entre el trastorno depresivo y los eventos coronarios mayores; esta correlación no pareció atribuirse a la retrocausalidad.

En cambio, no se demostró una asociación prospectiva entre los síntomas depresivos y la incidencia de ACV después de la exclusión de los eventos ocurridos en los primeros 5 años.

Se propone la realización de más estudios de cohortes para definir el papel de la retrocausalidad y las dudas acerca de la depresión como factor causal de ACV y enfermedad coronaria.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica