Resumen

Objetivo: Investigar los efectos de intervenciones con fármacos que aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) sobre los resultados cardiovasculares.

Diseño (metaanálisis): Revisión de estudios sobre beneficio terapéutico de la niacina, fibratos e inhibidores de la proteína de transferencia de éster colesterol (CETP) sobre los eventos cardiovasculares (mortalidad por todas las causas, mortalidad por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular).

Resultados: 117 411 pacientes fueron aleatorizados en un total de 39 ensayos. Todas las intervenciones incrementaron los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). No se observó ningún efecto significativo en la mortalidad por todas las causas para la niacina (odds ratio 1,03, 95% intervalo de confianza 0,92 a 1,15, P = 0,59), fibratos (0,98, 0,89 a 1,08; P = 0,66), o inhibidores de la CETP (1,16, 0,93 a 1,44, P = 0,19); en la mortalidad por cardiopatía coronaria para la niacina (0,93, 0,76 a 1,12, P = 0,44), fibratos (0,92, 0,81 a 1,04, P = 0,19), o inhibidores de la CETP (1,00, 0,80 a 1,24, P = 0,99); o en los resultados de stroke (ACV) para la niacina (0,96, 0,75 a 1,22; P = 0,72), fibratos (1,01, 0,90 a 1,13, P = 0,84), o inhibidores de la CETP (1,14, 0,90 a 1,45, P = 0,29).

En estudios con pacientes que no reciben estatinas (antes de la era de estatinas), la niacina se asoció con una reducción significativa en el infarto de miocardio no fatal (0,69: 0,56 a 0,85, P = 0,0004). Sin embargo, en estudios en los que ya se estaban tomando estatinas, niacina no mostró ningún efecto significativo (0,96, 0,85 a 1,09, P = 0,52). Se observó una diferencia significativa entre estos subgrupos (P = 0,007).

Una tendencia similar en relación con el infarto de miocardio no fatal con fibratos: sin tratamiento con estatinas (0,78, 0,71 a 0,86; P <0,001) y con todos o algunos de los pacientes que toman estatinas (0,83, 0,69 a 1,01, P = 0,07); P = 0,58 para la diferencia.

Conclusiones: Ni niacina, ni los fibratos, ni los inhibidores de la CETP, tres agentes altamente eficaces para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), reducen la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los pacientes tratados con estatinas.

Aunque los estudios observacionales pueden sugerir una hipótesis simplista para el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL): que el aumento de los niveles logrado farmacológicamente sería útil para reducir los eventos cardiovasculares, en la actual era de uso generalizado de las estatinas en la dislipidemia, los ensayos sustanciales de estos tres agentes no apoyan este concepto.

Introducción

El descubrimiento de que altos niveles de la lipoproteína de baja densidad (LDL) y los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) están asociados con un mayor mortalidad cardiovascular ha fomentado el desarrollo de tratamientos farmacológicos específicos.1 2

El objetivo principal de estas drogas fue aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad o reducir los niveles de lipoproteínas de baja densidad, para evitar un aumento de las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en todo el mundo.3

La reducción de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con estatinas se ha encontrado en repetidas ocasiones que es de utilidad para reducir los eventos cardíacos y la mortalidad por cualquier causa en el entorno de la prevención secundaria y primaria.4 Las estatinas están disponibles genéricamente a bajo costo. La atención ahora se ha vuelto hacia los niveles la lipoproteína de alta densidad (HDL), con la esperanza de obtener grandes beneficios similares.

Los tres agentes principales propuestos para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares son la niacina, fibratos y los inhibidores de la proteína de transferencia de ester de colesterol recientemente desarrollados (CETP). Hemos llevado a cabo un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios de estas tres clases de agentes para determinar sus efectos sobre la mortalidad y sobre los eventos cardiovasculares.

Métodos

Se incluyeron todos los ensayos publicados y no publicados controlados aleatorios que compararon la niacina, fibratos o inhibidores de la CETP en contra de un control con o sin tratamiento con estatinas concurrente. No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Se hicieron búsquedas en Medline (1966 al 5 de mayo de 2013), el Registro Cochrane Central de Ensayos controlados aleatorios (al 5 de mayo de 2013), y el Registro de Ensayos Clínicos del portal de búsqueda de la Plataforma Internacional de la OMS (al 5 de mayo de 2013) utilizando los términos de búsqueda que incluyen ensayo controlado aleatorio y nombres de la familia de drogas (niacina, fibratos y los inhibidores de la CETP), y los nombres de medicamentos dentro de cada clase.

Dos autores (DK y CP) llevaron a cabo la búsqueda en la literatura. Tres autores (DK, CP, MJS-S) extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos de forma independiente por triplicado utilizando un enfoque estandarizado. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso con la ayuda de un autor adicional (DPF).

Para ser elegible para la inclusión, los estudios debían ser ensayos controlados aleatorios completos que evaluaron los efectos de la intervención en comparación con un grupo control y que informaran una o más de las medidas de resultado primarias o secundarias. Hemos utilizado la herramienta de la Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo de evaluación de la calidad.

El resultado primario fue la mortalidad por cualquier causa en una intención de tratar. Este punto final es de gran relevancia y tiene el menor riesgo de sesgo. Los resultados secundarios fueron la mortalidad coronaria, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular y se informaron eventos adversos importantes.

Como la mayoría de los pacientes con anormalidades en los niveles de lípidos se tratan actualmente con estatinas separamos los ensayos en aquellos en los que no había tratamiento con estatinas en comparación con aquellos en los que algunos o todos de los participantes recibieron tratamiento con estatinas.

Las tasas de eventos fueron extraídas de los estudios.

Resultados

Las búsquedas bibliográficas identificaron 387 publicaciones de niacina, 749 de fibratos, y 263 de los inhibidores de la CETP que potencialmente cumplían con nuestros criterios. De éstos había 11 ensayos elegibles de niacina, 20 de los fibratos, y ocho de los inhibidores de la CETP. Dos ensayos eran de niacina y fibratos en combinación, en comparación con el control.

En un ensayo 9 niacina era parte de un tratamiento combinado con colestipol, con el brazo de control que no recibió ninguna droga. En dos trials5 14 niacina y un fibrato eran parte de un tratamiento combinado, con los brazos de control que no recibieron tratamiento. Se incluyeron estos dos ensayos, tanto en el análisis de la niacina y los fibratos, y se realizó un análisis de sensibilidad con ellos excluidos.

Niacina: descripción de los estudios incluidos
Once  estudios controlados aleatorizados completados 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 enrolaron a 35 301 pacientes con una duración de entre seis y 60 meses, informaron los efectos de la niacina en los resultados. De ellos, 30 310 pacientes6 7 11 12 13 se encontraban en los ensayos con estatinas utilizadas por algunos o todos los pacientes, y 4.991 pacientes estaban en los ensayos sin tratamiento con estatinas 5 8 9 10 14 15 El ensayo más reciente, HPS2-Thrive, tiene anunciado sus datos de resultado, que hemos incluido en este meta-análisis.

Evaluación de la calidad
Ocultar la asignación con la niacina es un reto debido al alto riesgo de enrojecimiento facial que produce el fármaco. En un intento de mejorar esta desenmascaramiento inevitable, los participantes recibieron una pequeña dosis de niacina en el placebo6 en el supuesto de que esto sería suficiente para causar enrojecimiento, pero no lo suficiente para prevenir los eventos.

Otro enfoque ha consistido en añadir agentes para inhibir el efecto de enrojecimiento, como aspirina9 11 o laropiprant.12 Se cree que laropiprant funciona mediante la modificación de las vías de la prostaglandina. Es posible, sin embargo, que su efecto podría confundir el efecto de la niacina. Un estudio no hizo un intento especial para ocultar este efecto y, por lo tanto, podría argumentarse que no fue ciego.14 Con la niacina se observó mayor interrupción del tratamiento en comparación con el grupo placebo en la mayoría de los estudios, 6 8 10 11 12 14 predominantemente como resultado del desagradable efecto secundario de enrojecimiento de la cara.

Eficacia sobre los puntos finales cardiovasculares
En general, la niacina no tuvo ningún efecto neto sobre la mortalidad por cualquier causa (odds ratio 1,03, IC del 95% 0,92 a 1,15, P = 0,59). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (P = 0,10) en los estudios realizados con el tratamiento con estatinas (1,10, 1,00 a 1,21; P = 0,06) o sin él (0,86, 0,65 a 1,14, P = 0,29).

Tampoco hubo ningún efecto significativo en todos los ensayos en los resultados secundarios de mortalidad por cardiopatía coronaria (0,93, 0,76 a 1,12, P = 0,44), infarto de miocardio no mortal (0,85, 0,72 a 1,01, P = 0,07), o accidente cerebrovascular (0,96, 0,75 a 1,22; P = 0,72).

En estudios llevados a cabo sin el tratamiento concomitante con estatinas se observó un beneficio significativo en los resultados de infarto de miocardio no mortal (0,69, 0,56 a 0,85; P = 0,0004) y en los accidentes cerebrovasculares (0,78, 0,61 a 1,00, P = 0,05). Este efecto no fue, sin embargo visto en estudios realizados con el tratamiento con estatinas (0,96, 0,85 a 1,09, P = 0,52 y 1,10, 0,70-1,74, P = 0,68, respectivamente). La diferencia entre estos subgrupos fue estadísticamente significativa para el infarto de miocardio no fatal (P = 0,007), pero no para el accidente cerebrovascular (P = 0,19).

Eventos adversos informados
La niacina se sabe que causa enrojecimiento. Así se informó claramente en cuatro ensayos clínicos.6 11 12 13 De estos ensayos, uno dio una pequeña dosis de niacina al grupo placebo, 6 uno recomendó que los participantes tomaron aspirina, 11 uno dio laropiprant, 12 y uno era no ciego.13 En estos ensayos, la diferencia de riesgo en el desarrollo de un efecto adverso de la piel fue de 0,05 (IC del 95% desde 0,03 hasta 0,07, P <0,001), y la heterogeneidad entre los ensayos fue significativa (I 2 = 86%).

El estudio HPS2-Thrive informó múltiples nuevas señales de posibles daños, incluida la infección, complicaciones gastrointestinales, hemorragias, complicaciones de la diabetes, y los efectos secundarios del aparato locomotor.

Fibratos: descripción de los estudios incluidos

Se analizaron veinte estudios controlados aleatorios 5 8 14 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 que enrolaron a 46 099 pacientes, con una duración de entre 12 y 85 meses. Un estudio tuvo que ser excluido, ya que no informó datos extraíbles sobre nuestros puntos finales.19 En dos de los estudios26 28 parte o la totalidad de los pacientes estaban recibiendo tratamiento con estatinas (100% y 26%, respectivamente).

Efecto sobre variables cardiovasculares
Todas las causas de mortalidad no se vieron afectadas significativamente por el tratamiento con fibratos (odds ratio 0,98, IC del 95% 0,89 a 1,08, P = 0,66). La heterogeneidad entre los 20 ensayos fue moderada (I 2 = 33%).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en todas las causas de mortalidad en los estudios realizados con el tratamiento con estatinas (1,01, 0,83 a 1,24, P = 0,12) 26 28 o sin estatinas (0,96, 0,86 a 1,09, P = 0,55) 5 8 14 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27; P = 0,67 para la diferencia entre los subgrupos).

Ni la mortalidad por cardiopatía coronaria (0,92, 0,81 a 1,04, P = 0,19), ni por accidente cerebrovascular (1,01, 0,90 a 1,13, P = 0,84) se encontraron afectadas de manera significativa por los fibratos en todos los ensayos.

En general, sin embargo, se encontró una reducción en el infarto de miocardio no fatal (0,80, 0,74 a 0,87; p <0,001). Este efecto fue estadísticamente significativo en los ensayos sin tratamiento con estatinas (0,78, 0,71 a 0,86; P <0,001), pero no en aquellos con el tratamiento con estatinas (0,83, 0,69 a 1,01, P = 0,07). La diferencia entre estos subgrupos no fue significativa (P = 0,58).

Eventos adversos reportados
A través de los tres ensayos, los fibratos se asociaron con un aumento pequeño estadístico en la embolia pulmonar (diferencia de riesgo 0,01, IC 95% 0,00-0,01, P = 0,002).

Inhibidores de la CETP: descripción de los estudios incluidos
Se incluyeron ocho ensayos aleatorizados controlados33 34 35 36 37 38 39 40 que enrolaron a 36 011 pacientes. Se examinaron tres agentes de esta clase: anacetrapib, dalcetrapib y torcetrapib. Todas las asignaciones al azar estaban entre la adición del inhibidor de la CETP y el placebo, prácticamente todos los pacientes recibieron tratamiento con estatinas. La duración del seguimiento osciló entre ocho meses y 31 meses. Dos ensayos más, (NCT01687998) y HPS3/TIMI-55 (REVELAR, NCT01252953), están en marcha, y se espera que terminen en enero de 2016 y enero de 2017, respectivamente.

La mayoría de los ensayos utilizaron una secuencia aleatoria central generada electrónicamente.33 34 35 40 En algunos 33 34 36 37 38 había un comité de adjudicación externa cegado hasta el punto final. En todos los estudios fueron cegados los pacientes y los evaluadores. En seis estudios, los pacientes y el personal también fueron cegados para el seguimiento de los niveles de colesterol.33 34 35 36 39 40 En un estudio37 el brazo inhibidor de CETP tuvo una tasa de deserción más alta que el grupo de control, así como una tasa de eventos adversos mayores, incluyendo más hipertensión y diarrea. Dos de los estudios con torcetrapib 37 40 se detuvieron antes de tiempo debido a los eventos adversos en los grupos de tratamiento, y uno con dalcetrapib33 debido a la inutilidad.

Efecto sobre variables cardiovasculares
Se encontró que Torcetrapib aumentó significativamente la mortalidad (odds ratio 1,53, IC del 95% 1.12 a 2.9, P = 0,007). Este efecto no se observó con anacetrapib (1,38, 0,55 a 3,45, P = 0,49) ni con dalcetrapib (0,98, 0,81 a 1,18, P = 0,82). Las diferencias entre estos subgrupos fue significativa (I 2 = 67,4%, p = 0,05). Al considerar sólo anacetrapib y dalcetrapib, la mortalidad se encontró que no estaba  significativamente  afectada (0,99, 0,83 a 1,19, P = 0,93).

Se encontró que los inhibidores de la CETP no tuvieron ningún efecto significativo sobre la mortalidad por cardiopatía coronaria (1,00, 0,80 a 1,24, P = 0,31), infarto de miocardio no mortal (1,05, 0,93 a 1,18, P = 0,41), o accidente cerebrovascular (1,14, 0,90 a 1,45, P = 0,29).

Eventos adversos reportados
Así como se registró el aumento del riesgo de mortalidad asociado con torcetrapib, se encontró que aumentaba la tasa de hipertensión arterial (diferencia de riesgo 0,10, IC 95% 0,06-0,14). Este efecto no se observó con los otros inhibidores de la CETP. Dalcetrapib se asoció con un aumento significativo en la diarrea (0,02, 0,02 a 0,03, P <0,001).

Discusión

Las tres clases de agentes estudiados en este meta-análisis (niacina, fibratos e inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP inhibidores), dirigidos a aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), no se asociaron con una reducción significativa del riesgo de mortalidad por cualquier causa ni por enfermedad coronaria. Este fue el caso tanto en la época anterior a la estatinas como en la actual era de uso generalizado de estatinas para la reducción de eventos cardiovasculares. Un agente para incrementar los niveles de lipoproteínas de alta densidad, torcetrapib, cambió de forma significativa la mortalidad, pero esta fue un aumento.

La era de las estatinas

Sin un tratamiento de fondo con estatinas, se observaron efectos de los fibratos para reducir el infarto de miocardio no fatal, y de la niacina para reducir tanto el infarto de miocardio como el accidente cerebrovascular no fatal. Sin embargo, en la era moderna cuando el tratamiento con estatinas es estándar, este efecto no ha sido evidente. Los intentos de reducción de riesgo a través de estos tratamientos para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad sumados al tratamiento con estatinas no han tenido éxito hasta el momento.

HDL, ¿Una hipótesis demasiado simplista?

Con la inminente inundación del mercado con estatinas genéricas de bajo costo, era racional la inversión en el tratamiento de modificación preventiva de los lípidos orientada hacia intervenciones diferentes de las estatinas. El hallazgo consistente en los estudios observacionales, 41 42 43 44 de que un mayor nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) se asocia con un menor riesgo cardiovascular, hizo del incremento del HDL un objetivo lógico en el desarrollo de fármacos.

Sin embargo, parece que en la era de las estatinas estas tres clases de agentes que aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad, no han sido capaces de prevenir los eventos clínicamente importantes. Esto a pesar de la asociación de la observación de que cada 0,1 mmol / L en el nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL) se asocia con una reducción de entre el 50 al 80% en los episodios de cardiopatía coronaria.44

Por ejemplo, en el estudio DEFINE de anacetrapib, 36 el tamaño del efecto en el nivel de lipoproteína de alta densidad fue de 1,4 mmol / L (54.12 mg), lo que correspondería a una reducción del 66% al 89% en los eventos cardiovasculares, independientemente de cualquier reducción de eventos a través de otros mecanismos (por ejemplo, las lipoproteínas de baja densidad se redujo a la mitad aproximadamente).

Se podría argumentar que los estudios hasta ahora han seleccionado a los candidatos inapropiados para estudiar. Los médicos individuales a veces se sienten seguros de que pueden hacer mejores selecciones en la práctica diaria. Hay que recordar, sin embargo, que las empresas que prevén una inversión sustancial en los ensayos tuvieron mucho cuidado para seleccionar las cohortes correspondientes. Ninguna de estas selecciones ha mostrado beneficio neto en los puntos finales clínicos en la era de estatinas.

Una fortaleza de nuestro análisis es que los mecanismos mediante los cuales estas tres clases de agentes aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad son claramente diferentes, y tienen diferentes efectos pleiotrópicos. Es posible que, en cada uno de los tres casos un efecto fuera del objetivo diferente pueda haber neutralizado un beneficio subyacente de la droga. Sin embargo, una interpretación alternativa y discutiblemente más simple podría ser que no se debe asumir que las intervenciones dirigidas a elevar los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) sean beneficiosas.

También podría argumentarse que los inhibidores de CETP son prometedores, con ensayos de resultado a largo plazo en curso. Sin embargo, a menos que las tasas de eventos se encuentren reducidas en un 75% a 95%, que es lo que se esperaría si el impacto terapéutico de los cambios en los niveles de lipoproteínas de alta densidad y baja densidad corresponde a las relaciones de observación, nunca sabremos si los beneficios son mediadas por el aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, la reducción de los niveles de lipoproteínas de baja densidad, o por ninguno de ellos.

La lipoproteína de alta densidad (HDL) tiene subtipos y la molécula puede variar en su grado de función. Este estudio no puede comentar sobre si una intervención que reequilibra la distribución entre los subtipos, o que altere su función, podría reducir los eventos cardiovasculares. Los ensayos específicos con poder estadístico adecuado para ello no están todavía disponibles.

Un amplio estudio genómico 45 con aleatorización mendeliana ha proporcionado una base mecanística a las observaciones de este meta-análisis constatando numerosos genes que afectan los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad sin afectar la incidencia de infarto de miocardio. Esto ha eliminado una premisa mayor de apoyo al objetivo estratégico de uso de medicamentos para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad.

Causalidad

Es necesario tener precaución antes de formular una conclusión que afirme que las estatinas reducen la mortalidad y que los agentes destinados a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) no. En efecto, no puede excluirse la posibilidad de que los agentes específicos para las lipoproteínas de alta densidad tengan un efecto beneficioso sobre la mortalidad pero que simultáneamente puedan abolir el beneficio de las estatinas, dejando un efecto final neutro. Sin embargo, cómo podría ocurrir esa supresión es algo todavía desconocido.

Múltiples mecanismos moleculares convincentes

Se ha informado que las lipoproteínas de alta densidad (HDL) tienen una panoplia de propiedades favorables, 46 47 incluyendo efectos anti-inflamatorios, antioxidantes, y antitrombóticos, y facilitar el transporte de colesterol de las lesiones. Sin embargo, algunos de estos agentes se han asociado con señales preocupantes. En los ensayos de torcetrapib, 37 38 que aumentó la mortalidad, también se observó un incremento de la presión arterial y se esperaba que esta podría ser la causa de los resultados adversos, por lo que estos eventos podrían reducirse mediante el uso de un agente alternativo.

Por desgracia, y como se ha señalado por los propios autores, el aumento de la mortalidad ocurrió en pacientes con bajo, no alta presión arterial. Además, no se observó ningún beneficio en la mortalidad con los otros dos agentes de la clase, que no comparten esta tendencia a la elevación de la presión arterial.

Puntos finales subrogantes

Junto a los ensayos con puntos finales dicotómicos, otros han medido marcadores cuantitativos tales como la carga de ateroma carotídeo mediante el grosor de la íntima, el flujo braquial mediado por dilatación, la cuantificación de ateromas coronarios mediante ecografía intravascular, las dimensiones de la lesión angiográfica y el porcentaje de estenosis.

En la era pre-estatinas muchos de estos ensayos 9 10 15 16 27 mostraron un efecto beneficioso significativo sobre estos marcadores indirectos cuando lipoproteínas de alta densidad (HDL) se incrementaron después de un tratamiento de drogas en comparación con el placebo. A pesar de las reducciones impresionantes en la carga de la placa que se muestra por estos estudios, la disminución no se ha traducido en la reducción de eventos cardiovasculares. Este desajuste es inexplicable.

Más recientemente, el efecto de estos tratamientos dirigidos de lipoproteínas de alta densidad con respecto a las características de la lesión con técnicas rigurosas, pese a un notable incremento confirmado en la lipoproteína de alta densidad no mostraron ningún beneficio significativo sobre la carga de placa ateroesclerótica.19 35 38 39 40 48

Implicancias clínicas

La simple hipótesis de que cualquier intervención farmacológica que aumente con éxito los niveles de lipoproteínas de alta densidad facilitaría una mayor protección contra los eventos clínicos importantes parece ser incorrecta. Están en marcha ensayos con agentes que elevan simultáneamente las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y reducen los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Por ahora, se sugiere que los clínicos que cuantifican la lipoproteína de alta densidad para la estratificación de riesgo deben resistirse a asumir que el riesgo cardiovascular de los pacientes se reduce mediante el uso de las tres clases de agentes evaluados aquí para aumentar las lipoproteínas de alta densidad.

Implicaciones para la investigación

Igualmente una hipótesis demasiado simplista de las lipoproteínas de baja densidad también podría considerarse dudosa. Sólo una clase de agentes, las estatinas, tiene un gran efecto sobre los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y proporciona una gran reducción de los eventos. Con el tratamiento con estatinas en su lugar, ninguna manipulación del colesterol, lipoproteínas de baja densidad, o los niveles de lipoproteínas de alta densidad con un agente no-estatina se ha mostrado capaz de prevenir los eventos hasta ahora.

Los mayores regímenes de estatinas reducen la carga de eventos clínicos más en la prevención secundaria, 49 pero esto no es una prueba de que el menor nivel de lipoproteínas de baja densidad sea el mecanismo del beneficio. Los múltiples efectos de las estatinas podrían ser correlacionados en intensidad a través de las distintas drogas y de las diferentes dosis. Si es así, los efectos sobre los lípidos y los efectos sobre los eventos cardiovasculares se correlacionan, sin que la reducción de los lípidos sea la causa de la reducción de los eventos.

En particular, el análisis temporal de grano fino muestra una reducción en los eventos con el uso de estatinas mucho antes del tiempo plausible en que los niveles de lípidos más bajos podrían mediar la acumulación lenta de ateromas y por lo tanto podrían haber tenido un efecto.50 Si la disminución en el nivel de colesterol de lipoproteína de baja densidad es el principal mecanismo para la reducción de eventos agudos por las estatinas es, por lo tanto, todavía algo desconocido.

Limitaciones de este estudio

Los eventos no fueron necesariamente juzgados de la misma manera en todos los ensayos. Fueron, sin embargo, adjudicados consistentemente dentro de los ensayos individuales y era sólo los odds ratio de los ensayos que se combinan lo que debería reducir al mínimo el impacto de las diferencias en las definiciones entre los ensayos.

En nuestro metaanálisis sólo se consideraron los ensayos controlados aleatorios con resultados disponibles. No podemos excluir la posibilidad de que no haya pruebas que muestren resultados positivos, pero éstas no se informaron, aunque la dirección del sesgo de publicación de este tipo es muy inusual.

No se incluyeron estudios no aleatorios o no controlados por el potencial de confusión y el sesgo que puede ser mucho mayor de lo que generalmente se espera.51

Algunos ensayos tenían sólo un pequeño número de eventos. Algunos usaron niacina y fibratos en combinación: consideramos que estos son miembros tanto de los grupos de niacina como de los grupos de fibratos. Los análisis de sensibilidad mostraron que sin estos ensayos de tratamiento la combinación de los efectos siguen siendo neutrales. La duración del seguimiento varió considerablemente entre los ensayos; no todos publicaron un calendario claro para el análisis de los eventos que podrían haber permitido que se estudian con mayor detalle.

Sin embargo, a pesar de esto, los tres agentes estudiados fueron cada uno considerados como que tuvieron un efecto favorable sobre el perfil de la lipoproteína de alta densidad, pero todos fallaron en lograr una reducción de los eventos cuando el tratamiento con estatinas ya estaba en su lugar.

Conclusiones

La hipótesis simple de que cualquier agente que aumente los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) debe disminuir los eventos cardiovasculares puede no ser correcta. Están en curso estudio de agentes que elevan los niveles de lipoproteínas de alta densidad al mismo tiempo que reducen los niveles de lipoproteínas de baja densidad.

Para los pacientes que no pueden tomar estatinas, los fibratos han demostrado reducir el infarto de miocardio no fatal, y la niacina se ha demostrado que reduce tanto los accidentes cerebrovasculares como el infarto de miocardio no fatal, a pesar de no reducir la mortalidad por cualquier causa. Estos efectos, sin embargo, no se han visto en la era actual del tratamiento con estatinas.

Los intentos de reducir los eventos cardiovasculares o la mortalidad mediante un aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad utilizando tres clases diferentes de agentes ha, cuando los estudios se realizaron en la era de estatinas, por ahora han sido infructuosos.

¿Qué se sabe sobre este tema?

• Los niveles elevados de lipoproteínas de alta densidad en los estudios observacionales se correlacionan con la mejora de los resultados cardiovasculares.
   
• Tres clases de agentes apuntan a aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad.

¿Qué añade este estudio

• En pacientes que ya están en tratamiento con estatinas, ni niacina, ni los fibratos, ni los  inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol mejoraron los resultados cardiovasculares.
   
• En pacientes que no recibían estatinas, los fibratos han demostrado reducir el infarto de miocardio no fatal, pero no la mortalidad por todas las causas.
   
• En pacientes que no recibían estatinas, la niacina ha demostrado que reduce tanto los accidentes cerebrovasculares como el infarto de miocardio no fatal, pero no la mortalidad por todas las causas.