Introducción

El angiosarcoma (AS) es un subtipo de sarcoma de tejidos blandos, que se considera originado en las células endoteliales vasculares o linfáticas [1]. Estos tumores son raros, generalmente multifocales y conllevan un mal pronóstico [2]. En los Estados Unidos, la incidencia anual de AS es de aproximadamente 2 o 3 casos por 1 millón de personas [3]. Cada año, se diagnostican menos de 100 casos, lo que comprende aproximadamente el 1% al 5% de todos los sarcomas [3-6].

El AS es de naturaleza heterogénea y puede originarse en cualquier ubicación del cuerpo. Los sitios primarios más comunes incluyen cabeza y cuello y la mama, seguidos por el tronco, extremidad, hígado y hueso [2,7,8]. La mayoría de los pacientes es diagnosticada en la 6º década de la vida, sin predisposición específica por sexo; no obstante, las formas cutáneas se ven más comúnmente entre los hombres blancos [2,3,9]. Debido a la naturaleza insidiosa de su crecimiento, el diagnóstico inicial es frecuentemente difícil y demorado.

Recientemente, con la introducción de agentes específicos dirigidos, ha habido un renovado interés en el entendimiento de la patogenia del AS. Sin embargo, a pesar de avances significativos en las estrategias de tratamiento, la tasa de recidiva sigue siendo alta y, por lo tanto, no hay consenso en la actualidad sobre el manejo “ideal”, o la secuencia del tratamiento. Los autores han apuntado a evaluar su propia experiencia en un centro terciario de referencia, desde 1991 hasta 2011, y realizan un análisis sobre la historia natural, presentación clínica, diagnóstico, manejo clínico y resultados, en pacientes tratados por AS en su institución.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en la institución en donde se desempeñan los autores, aprobado por el Comité de Revisión. Todos los pacientes con AS que se presentaron en la institución, durante un período de 20 años, entre 1991 y 2011, fueron incluidos para su consideración. De ellos, se seleccionó a 72 pacientes con diagnósticos confirmados anatomopatológicamente y sus registros médicos fueron revisados. Las características de los pacientes, incluyendo edad, sexo, tiempo entre la presentación inicial y el diagnóstico, localización, presentación, factores de riesgo, tratamiento y sobrevida, fueron analizadas para la revisión.

Análisis estadístico

Múltiples factores pronósticos fueron evaluados para la sobrevida específica de la enfermedad (SEE). La SEE se obtuvo utilizando el método de Kaplan-Meier, mientras que la prueba de log-rank y la regresión de Cox se usaron para la comparación entre los diferentes subgrupos. Este estudio revisó y comparó diferentes modalidades de tratamiento, así como la secuencia de esas modalidades usada en el tratamiento de esos pacientes.

Los objetivos finales del estudio fueron el tiempo de recidiva y la SEE. El tiempo de recidiva fue calculado como el tiempo transcurrido desde la fecha de diagnóstico hasta la primera recurrencia detectada. La SEE fue calculada como el tiempo transcurrido desde el momento del diagnóstico hasta la muerte por la enfermedad. La última comunicación durante el seguimiento alejado fue utilizada para censar los datos. Todas las muertes, tanto por causas conocidas como desconocidas, fueron censadas en el análisis de sobrevida. Un valor de P menor de  0,5 fue considerado significativo durante el análisis estadístico.

Resultados
Presentación

Entre 1991 y 2011, 72 pacientes diagnosticados con AS fueron tratados en la institución en donde se desempeñan los autores. De ellos, 31 pacientes fueron hombres (43%) y 41 mujeres (57%), con una mediana para la edad de 65 años (rango: 19 a 93 años).

Los pacientes presentaron un rango de síntomas clínicos iniciales (Tabla 1). Entre ellos, la presencia de una masa (29,2%) y la lesión cutánea (27,8%) fueron los más comunes, mientras que el dolor (4,2%) y el edema (4,2%) fueron los síntomas menos comunes.

Otros síntomas incluyeron: hematoma/erupción, malestar abdominal, debilidad, pérdida de peso, sangrado, visión borrosa y arritmia. La masa y las lesiones cutáneas fueron diferenciadas con base en la descripción del paciente de que la masa era discretamente palpable, mientras que las lesiones cutáneas no lo eran. Una multitud de técnicas, incluyendo biopsia por resección e incisión, aspiración con aguja gruesa, aspiración con aguja fina y biopsia con sacabocados, fueron usadas para confirmar el diagnóstico.

•    TABLA 1: Presentación del paciente, estadio y características del tratamiento

Se observó un intervalo de tiempo de retraso (Rango: 0 a 36 meses) entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico anatomopatológico definitivo. Cerca del 41% de los pacientes se presentó con un retraso de más de 3 meses, desde los síntomas hasta el diagnóstico anatomopatológico. Los autores atribuyen esa demora a la naturaleza rara de esta enfermedad, que probablemente contribuyó al retardo en el diagnóstico, debido a una falta de derivación al especialista apropiado, o en la obtención temprana de diagnóstico tisular por los médicos derivadores.

Características del tumor

Los pacientes se presentaron con tumores comprometiendo la región de cabeza y cuello (34,7%), mama (29,2%), abdomen (13,8%), extremidad (12,5%), tronco (2,7%), pulmón (2,7%), cerebro (2,7%) y sitios primarios desconocidos (1,4%). El AS de cabeza y cuello se vio predominantemente en hombres, mientras que el AS de mama se vio exclusivamente en mujeres. Hubo una distribución uniforme de los estadios iniciales al momento de la presentación (Tabla 1).

En la presentación, hubo 14 pacientes en estadio I (25%), 16 en estadio II (28%), 14 en estadio III (25%) y 12 en estadio IV (21%), respectivamente. Los estadios I y II fueron vistos comúnmente en pacientes con AS de cabeza y cuello y de mama, mientras que el estadio IV se asoció predominantemente con el AS involucrando órganos intraabdominales. Dentro del grupo intraabdominal, se encontró que un total de 10 pacientes tenían AS, incluyendo hígado (n = 4), bazo (n = 2), riñón (n = 1), recto (n = 1), vejiga (n = 1) y útero (n = 1). Cinco de esos pacientes (50%) (2 con enfermedad hepática y 1 con compromiso cada uno de bazo, riñón y vejiga), tenían una enfermedad en estadio IV al momento de la presentación inicial.

Basado en la etiología, se dividió a los pacientes en 2 grupos: esporádico y secundario, Los casos esporádicos fueron definidos como pacientes sin una causa identificable de AS. Los casos secundarios fueron definidos como ocurriendo como resultado de una exposición. El grupo esporádico incluyó 44 pacientes (61%), mientras que el grupo secundario contuvo 28 pacientes (38,8%). Dentro del grupo esporádico, hubo 24 hombres (54,5%) y 20 mujeres (45,5%), desarrollando la mayoría de los pacientes (n = 21) un AS de cabeza y cuello.

En 16 pacientes (36%) se observó que tenían un antecedente de exposición aumentada al sol. Esa observación se basó en el antecedente de exposición excesiva al sol como evidencia por asociación con la ocupación, concomitancia con los cánceres de piel, y la presencia de partes del cuerpo expuestas al sol.

Dentro de ese subgrupo de pacientes expuestos al sol, todos excepto 4 fueron hombres con una mediana para la edad de 79 años (rango: 31 a 93 años). La mayoría de esos pacientes (n = 12; 75%) desarrolló un AS de cabeza y cuello. En relación con el tratamiento, casi todos los pacientes fueron tratados con cirugía, quimioterapia, o combinación de los 2 regímenes (1 paciente fue tratado con radioterapia). La sobrevida global media en este subgrupo de 16 pacientes fue de 19 meses (rango: 1 a 168 meses).

En los pacientes dentro del grupo secundario, 23 (82%) tenían antecedentes de exposición previa a la radiación. Se encontró que esa exposición a la radiación estaba asociada con radioterapia por cáncer en el pasado, incluyendo mama, próstata y enfermedad malignas hematológicas. Asimismo, 2 pacientes (7%) tenían, cada uno, una malformación vascular y linfedema, mientras que 1 paciente (3,5%) tuvo exposición al tricloroetileno, un carcinógeno químico conocido.

En pacientes con tratamiento previo con radioterapia, el AS de mama se vio en 16 casos (69.6%), de extremidad en 3 pacientes (13,1%), cabeza y cuello en 2 (8,7%) e hígado y hueso en 1 (4,3%), respectivamente. También se encontró en la cohorte de pacientes, que el tiempo medio de la presentación, después del último tratamiento radiante, fue de 6,5 años (rango: 3 a 18 años). Ese período de latencia, entre el tratamiento radiante previo y la presentación, fue estadísticamente predictivo de sobrevida, con sobrevida prolongada en los períodos de latencia más largos (P = 0,037).

Tratamiento

Los pacientes con diagnóstico confirmado de AS fueron discutidos en el comité multidisciplinario de sarcomas. Todos los pacientes fueron considerados candidatos para la resección quirúrgica, a menos que la enfermedad estuviera complicada a causa de una presentación en un estadio avanzado, o se los considerara inadecuados debido a consideraciones técnicas. En relación con el tratamiento inicial, 43 pacientes (59,7%) fueron sometidos a resección quirúrgica, 20 (27,8%) recibieron quimioterapia y 7 (9,7%) radioterapia. Dentro del grupo tratado inicialmente con cirugía, 18 (42%) recibieron radioterapia adyuvante, 17 (39,5%) quimioterapia adyuvante y 7 (16,2%) fueron observados.

Cirugía

Un total de 43 pacientes fue sometido a cirugía como elección inicial de tratamiento. Veintiocho pacientes (65%) requirieron sólo 1 operación, mientras que 15 pacientes fueron sometidos a múltiples cirugías durante el curso de sus tratamientos. En el grupo de 15 pacientes (35%) que requirieron más de 1 operación, 5 pacientes fueron reoperados porque se encontró que tenían márgenes positivos en la anatomía patológica, mientras que 9 pacientes desarrollaron recidiva después de su operación primaria. Un paciente fue reoperado en otro hospital, por lo que no están disponibles los detalles. Todos los 5 pacientes con márgenes positivos alcanzaron márgenes negativos después de la reoperación.

De los 9 pacientes que desarrollaron recidiva, se obtuvieron márgenes negativos sólo en 5 al momento de la reoperación. Los márgenes negativos podrían no haberse alcanzado en 4 pacientes, a causa de la localización del tumor o de la progresión de la enfermedad al momento de la recurrencia. Importantemente, todos los 9 pacientes con recidiva tenían márgenes negativos en el examen anatomopatológico al momento de la operación primaria. La media del tiempo hasta la recidiva en esos pacientes fue de 11 meses.

En relación con el estado de los márgenes en todos los pacientes (n = 43) que fueron tratados inicialmente con cirugía, un total de 10 pacientes (23%) tuvo margen positivo (R1/R2) en el examen anatomopatológico. Cinco de esos pacientes fueron tratados con repetición de la resección (como se describió anteriormente), mientras que los otros 5 fueron considerados como inadecuados para la repetición de la operación y fueron tratados con quimioterapia (n = 1) o radiación (n = 4). Eso incluyó a 1 paciente con un AS avanzado de tronco y 4 pacientes con AS de cabeza y cuello. Asimismo, al momento de la operación inicial, 29 pacientes (67,5%) fueron sometidos al cierre primario de su incisión, mientras que 12 (28%) requirieron reconstrucción plástica. Entre ellos, 6 pacientes (14%) recibieron un injerto de piel, mientras que los otros 6 pacientes (14%) requirieron una reconstrucción con colgajo. Dos pacientes recibieron un cierre complejo con múltiples técnicas.

Quimioterapia

Hubo 20 pacientes (27,8%) en el grupo que recibieron quimioterapia como elección inicial de tratamiento. La mayoría de los pacientes en ese grupo tenía un AS de cabeza y cuello (n = 13; 65%), seguido por los órganos intraabdominales (n = 3; 15%), mama (n = 3; 15%) y pulmón (n = 1; 5%). Diez pacientes (50%) tenían un cáncer en estadio avanzado. Entre ellos, la enfermedad metastásica en estadio IV estuvo presente en 4 pacientes, mientras que los otros 6 pacientes tenían enfermedad en estadio III.

La mayoría de los pacientes fue tratada con regímenes basados en paclitaxel. Mientras que los regímenes basados en doxorubicina fueron populares en la década de 1990, ha habido un cambio hacia la utilización  de los regímenes basados en paclitaxel en los últimos 10 años.

Después del tratamiento inicial con quimioterapia, 2 pacientes (10%) con lesiones en la mama, bajaron de estadio y fueron sometidas a resección quirúrgica. No obstante, el resto de los pacientes progresó y requirió un tratamiento diferente. Seis pacientes (30%) recibieron un segundo régimen de quimioterapia, otros 6 pacientes (30%) fueron tratados con radiación y 2 pacientes (10%) fueron sometidos a una resección paliativa.

Radiación

Siete pacientes (9,7%) recibieron radioterapia como la primera línea de tratamiento. Aunque no hubo un sitio anatómico predominante en este grupo (2 pacientes con AS de cabeza y cuello y 1 paciente de cada uno con AS de cerebro, pulmón, extremidad, columna y recto), se encontró que la mayoría de estos pacientes tuvo una enfermedad en estadio avanzado al momento de la presentación y que, por lo tanto, recibió tratamiento paliativo. Todos los pacientes progresaron a pesar de la radioterapia y eventualmente requirieron una segunda modalidad de tratamiento. Tres pacientes recibieron quimioterapia, 2 pacientes fueron re-irradiados, mientras que 1 paciente fue sometido a resección paliativa.

Resultados

Los resultados de sobrevida fueron analizados agrupando a los pacientes en subconjuntos. Los pacientes sometidos a resección quirúrgica inicial tuvieron una sobrevida mejor que aquellos que recibieron quimioterapia o radiación. La mediana del tiempo de sobrevida para todos los pacientes sometidos a resección quirúrgica inicial, fue de 2,33 años (95% intervalo de confianza [IC]: 1,58 a 14 años), en comparación con 0,92 años para los pacientes que recibieron quimioterapia y 1,0 años para los pacientes tratados con radiación.

Cuando los pacientes fueron analizados basado en el estadio inicial al momento de la presentación, aquellos diagnosticados con estadios I o II tuvieron un mejor pronóstico de sobrevida. La diferencia en la sobrevida fue estadísticamente significativa entre el estadio I (mediana de la sobrevida 2,12 años) y II (mediana de la sobrevida 2,5 años) versus estadio IV (mediana de la sobrevida 0,83 años). No obstante, cuando se comparó la sobrevida basado en la localización anatómica, no se apreció ninguna diferencia significativa.

El análisis de regresión de Cox identificó los factores que fueron potencialmente predictivos de sobrevida prolongada en la cohorte de pacientes. Se encontró que la resección quirúrgica inicial, seguida de quimioterapia adyuvante, fue un factor predictivo significativo de sobrevida prolongada. Ese beneficio en la sobrevida no fue apreciado ya sea con la quimioterapia inicial o con la radioterapia inicial.

Comentarios

El AS se presenta con distintas características clínicas y, a causa de su origen en las células endoteliales vasculares, se puede originar en cualquier parte del cuerpo. La mayoría de los casos se origina de novo, pero ciertos factores de riesgo son bien conocidos como causantes del AS.

La radioterapia, linfedema y exposición a químicos, tienen evidencias que sugieren una vinculación con el AS [10-13]. La radioterapia ha sido particularmente bien descrita como causa de AS dentro de los 8-10 años del tratamiento por cáncer de mama [10,14]. Es bien conocido que los pacientes que desarrollan un linfedema crónico después de la cirugía mamaria, filariasis o trauma, desarrollan un AS [11,15,16]. Similarmente, los pacientes expuestos a cloruro de polivinilo [12], dióxido de torio [13], arsénico y radio [17] y cuerpos extraños retenidos [18,19,20], han sido reportados como desarrollando AS.

Ciertos síndromes, incluyendo neurofibromatosis, síndrome de Maffucci, xerodermia pigmentosa, síndrome de Klippel-Trénaunay-Weber y mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, predisponen también al AS [6,7,21-23].
Debido a la naturaleza insidiosa de su crecimiento y relativa rareza, el diagnóstico inicial es a menudo difícil. Dado que un gran número de pacientes puede presentarse sin síntomas específicos, el diagnóstico se retrasa invariablemente si no se hace una biopsia tempranamente.

Asimismo, dado que la mayoría de los pacientes es vista inicialmente por médicos de atención primaria, una relativa falta de experiencia con esas lesiones puede contribuir adicionalmente con el retraso. Eso fue observado en el presente estudio, en donde cerca del 41% de los pacientes de la cohorte fue visto después de una demora de más de 3 meses.

Además, en esta serie, la mayoría de los pacientes presentaba AS de la cabeza y cuello y de la mama (cerca del 64% cuando se los combina en conjunto). Dado que todas las pacientes con AS de mama tenían un tratamiento radiante previo, los autores atribuyen la mayor incidencia en ese subgrupo al aumento del uso de la conservación mamaria, como uno de los factores causantes del AS. No obstante, para los pacientes con AS de cabeza y cuello, no hubo una etiología definida identificable.

Los autores creen que la irradiación solar pudo haber tenido un rol en ese subgrupo, dado que los tumores fueron vistos más frecuentemente en pacientes con exposición excesiva al sol, evidenciado por su ocupación, la presencia concomitante de cánceres de piel (tales como el carcinoma de células basales y el melanoma) y el hecho de que esas lesiones estaban presentes en partes del cuerpo expuestas al sol. Sin embargo, dado que el rol de la radiación solar como una causa del AS no está bien definido en la actualidad, los autores proponen un estudio y discusión adicionales.

La sobrevida de los pacientes con AS depende de múltiples factores. Muchos estudios previos han mostrado resultados favorables en pacientes que eran jóvenes (< 60 años), que tenían tumores no metastásicos, tumores de tamaño menor a 5 cm, o tumores con grado histológico favorable [1,9].

Los autores del presente trabajo examinaron el rol de la intervención clínica específica en la influencia sobre los resultados de sobrevida. En particular evaluaron en detalle el rol de la resección quirúrgica. En esta serie, la resección quirúrgica inicial ofreció una ventaja definida en la sobrevida en comparación con la quimioterapia o radioterapia iniciales.

La mediana de la sobrevida en los pacientes sometidos inicialmente a resección quirúrgica fue mucho mejor (2,3 años) que la de aquellos no sometidos a resección. Mientras esto indica que la cirugía inicial tiene un rol crucial en los tumores en estadio temprano y lesiones pequeñas, esa diferencia en la sobrevida probablemente se deba a diferencias en la biología o el estadio de presentación. Se deberían hacer todos los esfuerzos para lograr márgenes negativos, aún si ello implica resecciones repetidas o reconstrucciones plásticas.

En la presente serie, el 50% de los pacientes con márgenes positivos fue operado de nuevo. Además, las técnicas novedosas actuales de reconstrucción permiten efectuar grandes resecciones para lograr márgenes negativos. Cerca del 32% de los pacientes en esta serie fue sometido a reconstrucción, incluyendo colgajos libres, colgajos pediculados e injertos dérmicos. El añadido de la quimioterapia adyuvante mejoró la sobrevida en la cohorte de pacientes; no obstante, no se apreció ninguna ventaja en la sobrevida con la quimioterapia inicial o con la radioterapia pre y postoperatoria.

Mientras que los principios de la resección quirúrgica y el tratamiento radiante han permanecido largamente sin cambios, los autores observaron un cambio gradual en los regímenes de quimioterapia en los últimos 10 años. La mayoría de sus pacientes recibe en la actualidad regímenes basados en paclitaxel, lo que coincide con la literatura que apoya el rol de los regímenes de paclitaxel en pacientes con sarcoma/AS [7,24-26].

En la fase II del estudio ANGIOTAX, Penel y col. [24] mostraron que un régimen semanal de paclitaxel demostró beneficios clínicos y fue bien tolerado. Similarmente, Schlemmer y col. [26], encontraron que los pacientes con AS en el grupo EORTC que fueron tratados con paclitaxel, tuvieron un beneficio en la sobrevida. Aunque se podría argumentar que el número de pacientes en esos estudios fue pequeño, dada la naturaleza rara de esta condición, se tendría que depender de presunciones estadísticas.

Penel y col. [25] revisaron múltiples estudios y concluyeron que la inferencia estadística apoya el uso del paclitaxel en el tratamiento del AS, especialmente en pacientes con tumores irresecables. Asimismo, novedosos agentes moleculares incluyendo el sorafenib y el bevacizumab pueden ofrecer una ventaja adicional.

Ambos, Ray-Coquard y col. [27] y Maki y col. [28], propusieron que el añadido de sorafenib brinda un beneficio adicional en la sobrevida. En el ensayo de fase II French Sarcoma (GSF/GETO), Ray-Coquard y col. [27], observaron una tasa de control tumoral del 40% y una tasa de respuesta tumoral del 23% en pacientes tratados previamente con quimioterapia. Similarmente, Maki y col. [28], notaron que el tratamiento con sorafenib ofreció una actividad beneficiosa en los pacientes con AS recidivado o metastásico, y se asoció con una tasa de respuesta del 14%.

También hallaron que el tratamiento con sorafenib se asoció con una tasa de no progresión del 65% a 3 meses y del 31% a los 6 meses. Beneficios similares han sido señalados también para el tratamiento con bevacizumab. Park y col. [29], revisaron el tratamiento con bevacizumab y encontraron que la mayoría de los datos apoyaba el tratamiento con bevacizumab en esa población de pacientes.

Recientemente, Agulnik y col. [30], publicaron datos sobre su ensayo de fase II y reportaron una tasa de respuesta parcial del 17%. Señalaron también que el 50% de los pacientes tenía una enfermedad estable a las 26 semanas. Sin embargo, dado el tamaño pequeño de esos estudios, no se pueden sacar conclusiones en relación con el tratamiento definitivo.

En conclusión, los AS son un raro grupo heterogéneo de sarcomas que pueden tener presentaciones clínicas y comportamiento diferentes. A causa de su crecimiento insidioso y de su relativa rareza, el diagnóstico es frecuentemente difícil y tardío, lo que puede afectar negativamente la sobrevida. La resección quirúrgica inicial con quimioterapia adyuvante brinda una ventaja en la sobrevida.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi