Introducción:

En la era pre vacuna, el virus varicela-zoster (VZV) se asociaba con infección casi universal, con la mayor incidencia de la enfermedad en niños menores de 10 años de edad. La varicela generalmente se consideraba una enfermedad relativamente benigna en niños pequeños sanos, aunque llevaba a internaciones significativas (~ 11000 a 13000 anualmente) y ~ 100 a 150 muertes al año, en todas las edades, en los Estados Unidos. La morbilidad de la varicela era considerablemente peor en los adolescentes mayores y adultos.

En el momento de la aprobación de la vacuna en 1995, se temía que la disminución de la exposición al VZV circulante debido a la vacunación sólo en los niños pequeños podría aumentar el número de adolescentes susceptibles a la varicela y cambiar la incidencia de la enfermedad a los grupos de mayor edad, en los que la enfermedad más grave podría ser más común. Tal cambio en la edad se observó con la parotiditis, por ejemplo, donde la incidencia anterior a la vacuna fue mayor en los niños de 5 a 9 años de edad, pero posteriormente los casos se desplazaron hacia los mayores de 15 años de edad después de la inmunización generalizada.

De hecho, después de la implementación de la vacunación contra la varicela, se observó un desplazamiento de la distribución por edades de los casos de varicela hacia grupos de mayor edad en niños y adolescentes, a pesar de que las tasas de incidencia de varicela disminuyeron en todos los grupos de edad. Además, un modelo matemático publicado en 1994 sugirió que la cobertura parcial de la población con la vacuna contra la varicela tenía el potencial de aumentar la incidencia de varicela en adolescentes y adultos, incluso pese a la disminución de la incidencia de varicela en niños.

La vacuna Varivax ([Oka / Merck] vacuna contra la varicela in vivo) fue autorizada en los Estados Unidos y recomendada para su uso de rutina por el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP) en 1995. La aceptación de la vacuna aumentó gradualmente hasta principios de 2000 y la cobertura ha sido de aproximadamente el 90% entre los niños de 19 a 35 meses de edad desde el año 2007. En la actualidad, la primera dosis se administra habitualmente a niños sanos en el segundo año de vida en los Estados Unidos.

En el momento de obtener la licencia, para alcanzar una buena cobertura con la primera vacunación, también se recomendó aplicar una dosis a los niños hasta los 12 años de edad. Pese a las estimaciones de eficacia del 80% al 90% con una sola dosis, se observó la aparición de varicela en niños vacunados (enfermedad de detección) como múltiples brotes que ocurrieron en la primera mitad de la década de 2000, lo que condujo a la recomendación de una segunda dosis de la vacuna a los 4 a 6 años de edad por el ACIP en 2006.

Estudios recientes han revelado que la incidencia de la varicela ha disminuido aún más desde la aplicación de la segunda dosis y la eficacia de la serie de 2 dosis se ha estimado tan alta como del 98%, lo que confirma los resultados de los ensayos clínicos. En un estudio de cohortes previo realizado desde 1995 hasta 2009, se informó una efectividad de aproximadamente el 90% más de 14 años después de la primera dosis de vacunación, sin observación de casos después de la segunda dosis.

A la luz de las preocupaciones acerca de los cambios de la enfermedad, se realizó una serie de 5 estudios transversales en 1995 (anterior a la vacuna), 2000, 2003, 2006 y 2009 para evaluar los cambios en la epidemiología de la varicela en niños y adolescentes durante un periodo de aproximadamente 15 años después de la introducción de la vacuna. También se examinaron los cambios en la incidencia de la internación asociada a varicela en todos los grupos de edad de la población en este período de tiempo.

Métodos

Entorno
El estudio se realizó en el Kaiser Permanente del Norte de California (KPNC), un sistema integrado de atención sanitaria sin fines de lucro con una membrecía de ~ 2.3 millones en 1994, 2.9 millones en 2000 y 3.1 millones en 2003, 2006 y 2009. La cohorte anual de nacimientos pasó de ~ 25.000 nacimientos en 1994 a ~ 40.000 nacimientos en 2000, 38.000 en 2003, 36.000 en 2006, y 35.000 en 2009.

La población de miembros refleja la población general en el norte de California, aunque las personas de menores recursos están menos representadas. El KPNC ofrece servicios en más de 15 condados y opera en más de 40 consultorios de atención ambulatoria y 18 hospitales en todo el norte de California. Los resultados de laboratorio y los datos de diagnóstico de los egresos hospitalarios y ambulatorios, incluidos los de servicios de urgencias, se archivan en bases de datos. Las bases de datos KPNC contienen registros individuales de pacientes y son fácilmente vinculables con el número de historia clínica única del paciente que se mantiene de por vida. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del KPNC.

Diseño del estudio
Este estudio transversal en serie se inició en 1995 (previo a la vacuna) y luego continuó en 2000, 2003, 2006, y 2009. Cada encuesta incluyó una muestra aleatoria de aproximadamente 8.000 niños y adolescentes de 5 a 19 años de edad que eran miembros del KPNC independientemente del estado de vacunación.

Se diseñó un muestreo estratificado por edad para seleccionar al azar ~ 1.000 miembros de 5 a 9 años de edad, 1.000 miembros de 10 a 14 años de edad, y 6.000 miembros de 15 a 19 años de edad. Para garantizar la integridad de la información, los participantes de la encuesta en 2000, 2003, 2006, y 2009 fueron seleccionados entre aquellos inscriptos en  forma continua al KPNC (es decir, sin ningún tipo de brecha en la membrecía al KPNC) a partir de 1995 (cuando la vacuna fue la primera disponible en KPNC) o al nacimiento, lo que ocurriera más tarde, hasta el momento de la encuesta. Entrevistadores capacitados encuestaron vía telefónica a los participantes en el estudio (cuando vivían de forma independiente) o a los padres/tutores, utilizando un cuestionario estandarizado estructurado para obtener información acerca de la incidencia de varicela en el año previo (incidencia de varicela) y si los participantes del estudio habían tenido varicela años antes de la encuesta (historia de varicela).

Para garantizar una mayor coherencia de la respuesta a través de las categorías de edad, los entrevistadores trataron de entrevistar a los padres / tutores, aunque los niños fueran adolescentes mayores. No fue necesaria ninguna confirmación médica del diagnóstico de la varicela. La información sobre el estado de vacunación contra varicela se determinó a través de la encuesta telefónica en 1995 o a través de la base de datos de inmunización KPNC para las encuestas posteriores.

Además de las encuestas transversales de los niños y adolescentes, para evaluar el impacto de la vacunación contra varicela en la niñez, ya sea directamente o debido a la inmunidad de grupo, sobre la incidencia y severidad de la enfermedad en la población pediátrica y adulta, se midieron los cambios en las tasas de internación por varicela en la población KPNC entera (incluyendo todos los grupos de edad) utilizando los registros hospitalarios informatizados. El análisis se realizó en 1994 (el año inicial de este análisis antes de la introducción de la vacuna), 2000, 2003, 2006, y 2009.

Análisis de Datos
Se consideraron dos períodos de tiempo para cada niño o adolescente participante: el período de 12 meses anterior a la entrevista (año de la encuesta) y todo el período anterior al año de la encuesta (es decir, antes del período de 12 meses previos a la entrevista).

Las tasas de incidencia anual de varicela reportadas por los padres o por auto-informes se determinaron como la relación entre el número de casos de varicela notificados durante el año de la encuesta entre los niños y adolescentes en una categoría de edad determinada con respecto al tiempo-persona aportado por todos los sujetos en esa categoría de edad. Para este cálculo, cada miembro encuestado contribuyó con 1 año tiempo-persona para el grupo de edad, correspondiente al período de la encuesta de 1 año en el que se cuestionó la ocurrencia de varicela.

Para cada categoría de edad, la cobertura de vacunación se determinó como la proporción de niños y adolescentes encuestados en esa categoría de edad que tenía una vacuna registrada contra la varicela antes de la entrevista. La historia de varicela se basó en la respuesta de los padres o en el auto reporte de varicela antes del año de la encuesta. Los niños o adolescentes con un caso reportado de varicela en el año de la encuesta se clasificaron sistemáticamente como historia negativa de varicela antes del informe de varicela. Para realizar un seguimiento de los cambios en esos niños que no tenían ninguna protección contra la varicela, se definió un niño o adolescente como "no protegido contra varicela" ante la ausencia de cualquiera de los dos antecedentes: varicela antes del año de la encuesta o registro de vacunación contra varicela antes de la entrevista.

Las internaciones asociadas a varicela fueron identificadas mediante la presencia de un código diagnóstico de varicela (Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, código 052.3) como código de alta hospitalaria, como en estudios previos. El diagnóstico hospitalario de varicela en adultos mayores de 60 años de edad fue confirmado por revisión de historias clínicas. La categoría tiempo-persona se calculó multiplicando el número de miembros por 1 año. Las tasas de internación fueron presentadas como tasas específicas por edad y tasas generales ajustadas por edad para la distribución de la población de KPNC en el 2000. Se utilizó regresión de Poisson para evaluar los cambios en las tasas de internación en el tiempo, y se realizó ajuste por edad.

Resultados

Muestra del estudio
Entre mayo y noviembre de cada año de la encuesta, de las ~ 9.400 – 10.400 personas contactadas, ~ 8.400 a 8.900 (82% - 95%) miembros del KPNC de 5 a 19 años de edad fueron elegibles y completaron la encuesta telefónica. De los que no pudieron completar la encuesta, ~ 200 a 1100 (2% -11%) no estaban accesibles, ~ 250 a 800 (3% -8%) se negaron a participar, y ~ 50 (0,5%) no eran elegibles. Las razones de inelegibilidad incluyeron las barreras del idioma y las personas que habían fallecido, los que estaban en hogares de guarda o los que habían viajado fuera del estado.
 
Demografía
A través de los años de estudio, la población de la muestra estuvo bien equilibrada en cuanto a género. La mayoría (96,5%) de la población de la muestra asistía a la guardería o a la escuela. A través de los años, las proporciones de participantes asiáticos, hispanos y blancos en las muestras del estudio se mantuvieron relativamente estables, mientras que se produjo un ligero descenso de los afroamericanos y un ligero aumento de participantes multirraciales. La mayoría de los padres / tutores tenía educación superior a secundaria.
 
Cobertura de vacunación contra la varicela
De 2000 a 2009, la cobertura de vacunación contra la varicela aumentó rápidamente de 51% a 98,8% en el grupo de edad de 5 a 9 años, de 11% a 94,7% en el grupo de edad de 10 a 14 años, y del 3% al 53,6% en el grupo de edad de 15 a 19 años, respectivamente. En la encuesta de 2009, el 90,6% de todos los participantes tenía historia negativa y los niños y adolescentes de 5 a 19 años de edad se registraron como vacunados, con una proporción aún mayor (99,3% y 98,5%) entre el grupo de edad de 5 a 9 años y el grupo de edad de 10 a 14 años respectivamente.
Estos hallazgos sugieren que la cobertura de vacunación fue alta en los grupos de menor edad y que los programas de puesta al día en vacunación fueron efectivos para llegar a los niños y adolescentes susceptibles.
 
Niños no vacunados sin varicela a lo largo del tiempo
La proporción global de niños y adolescentes de 5 a 19 años de edad no protegidos contra varicela disminuyó gradualmente desde el 18,0% en 1995 al 5,8% en el año 2009. La disminución fue observada en todas las categorías de edad, incluyendo la de los niños de 15 - 19 años (15,6% en 1995 frente al 7,6% en 2009). Así, en la muestra de la encuesta de 2009, no se observó un aumento en la proporción de niños y adolescentes sin ninguna protección contra la varicela en comparación con 1995, la era anterior a la vacuna.

Entre todos los niños y adolescentes de 5 a 19 años de edad incluidos en la muestra, la proporción de personas que reportaron haber tenido varicela (ya sea antes o durante el año de la encuesta) fue del 84,6% en 1995, 79,5% en 2000, 70,7% en 2003, 59,4% en 2006, y el 37,9% en 2009. Se observó una reducción en todas las categorías de edad. En particular, en la categoría de 5 a 9 años de edad, una proporción considerablemente más pequeña de niños reportaron haber tenido varicela en 2009 (4,9%) que en 1995 (76,0%). Además, una proporción sustancialmente menor de adolescentes jóvenes de 10 a 14 años de edad reportaron haber tenido varicela en 2009 (13,6%) que en 1995 (87,5%). En la categoría de 15 y 19 años de edad, el 48,1% informó no haber tenido nunca varicela en 2009 en comparación con 85,7% en 1995.

Tasas de incidencia de a través del tiempo
Las tasas de incidencia de varicela reportadas disminuyeron significativamente en todos los grupos de edad desde que se introdujo la vacunación contra varicela en 1995. La tasa de varicela reportada en el grupo de edad de 5 a 9 años en 2009 fue del 4% de la tasa reportada en el año 1995, una reducción del 96% en la incidencia de la enfermedad.

En el grupo de edad de 10 a 14 años, la incidencia de la varicela reportada en 2009 fue del 9% con respecto a aquella en 1995, una reducción del 91% en la incidencia de la enfermedad. En el grupo de edad de 15 a 19 años, la incidencia en 2009 fue de 5%  lo que corresponde a una reducción del 95% con respecto a la de 1995.
En general, en los niños y adolescentes de 5 a 19 años de edad, la incidencia de varicela disminuyó un ~ 90% a 95% (es decir, una disminución de 10 a 20 veces) en todos los grupos de edad entre 1995 y 2009.

Internaciones por varicela en la población entera (todas las categorías de edad)
Las tasas de internación se redujeron en todas las categorías de edad, incluso en adultos. Las tasas de internación por varicela ajustadas por edad global por 100.000 personas-año se redujeron de 2,13 en 1994 hasta 0,87 en 2000, 0,46 en 2003, 0,52 en 2006 y 0,25 en 2009, lo que corresponde a una reducción de ~ 90% (es decir, ~ 10 a 20 veces menos) entre 1994 y 2009. En promedio, la tasa de internaciones con un diagnóstico primario de varicela disminuyó un 13% anual entre 1994 y 2009 (tasa de incidencia, 0,87; IC 95% [IC]: 0,84 - 0,90, P < 0,001).

Discusión

"La disminución general de aproximadamente el 90% en las tasas de internación por varicela en todas las categorías de edad pone de relieve el impacto de la vacunación"

En el número de miembros del KPNC de 5 a 19 años de edad,  hubo una disminución de ~ 90% - 95% (~ 10 a 20 veces) en la incidencia de varicela entre la introducción de la vacuna en 1995 y el año 2009 en todas las categorías de edad (5-9, 10-14, y 15-19 años), independientemente del estado de vacunación. Este hallazgo es consistente con lo reportado por los sistemas de vigilancia de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de EE.UU., y con los datos de vigilancia publicados en Europa.

En la encuesta de 2009, la cobertura de la vacuna contra la varicela en el KPNC fue alta entre los niños y adolescentes debido al alto cumplimiento de las recomendaciones de vacunación, y un exitoso programa de puesta al día en los adolescentes con historia  negativa. Como resultado, pocos niños y adolescentes estaban todavía sin ninguna protección contra la varicela en 2009.

Además de la primera dosis de puesta al día para adolescentes, el KPNC implementó ampliamente la recomendación del ACIP de junio del 2006 de una segunda dosis de vacuna contra varicela, lo cual dio como resultado que un 40% de todos los participantes de la encuesta de 2009 hubieran recibido una segunda dosis de la vacuna contra varicela (ya sea como vacuna monovalente contra varicela o vacuna combinada contra sarampión, paperas, rubéola y varicela).

La cobertura de la segunda dosis de la vacuna contra varicela cuando se evaluó a partir de la base de datos de inmunización del KPNC (sin tener en cuenta la historia previa de varicela) fue del 73% en los niños de 5 a 9 años, 51% entre los de 10 a 14 años de edad, y 24% en el grupo de 15 a 19 años de edad.

Es de destacar que los datos del estudio sugieren que, en 2009, la categoría de 15 a 19 años era una combinación de adolescentes no vacunados que tuvieron varicela en el pasado (aproximadamente la mitad), adolescentes vacunados por el programa de puesta al día, y  adolescentes que entraron en esta categoría de edad después de haber sido vacunados  en la segunda década de la vida.

No se observó un aumento en las tasas de varicela en “no protegidos” durante el período de estudio a pesar de la dramática disminución en la incidencia de la varicela y la probable disminución del VZV circulante. Las tasas de varicela en no protegidos disminuyeron de forma constante en todas las categorías de edad con el tiempo, incluso en la categoría de 15 a 19 años de edad, y continuó haciéndolo en 2009 en comparación con 2006.

En la encuesta de 2009, las tasas de incidencia de varicela específicas por edad fueron menores que en las de cualquier encuesta anterior, con una disminución sustancial en todos los grupos de edad en 2009 en comparación con 2006. La implementación de una segunda dosis después de 2006 puedo haber proporcionado una mayor protección y podría explicar la disminución entre 2006 y 2009. En la encuesta de 2009, las tasas de incidencia de varicela se mantuvieron bajas en niños vacunados y no vacunados de 5 a 19 años de edad, lo que sugiere que la vacuna proporciona una buena protección tanto directamente como a través de la inmunidad de grupo.

La disminución general de aproximadamente el 90% en las tasas de internación por varicela en todas las categorías de edad de todos los miembros del KPNC entre 1994 y 2009 pone de relieve el impacto de la vacunación contra varicela tanto a través de la protección directa como por la inmunidad de grupo, y es consistente con los resultados publicados de vigilancia de varicela en los Estados Unidos.

La disminución continua en las tasas de internación por varicela entre 2006 y 2009 puede estar relacionada con una menor circulación del VZV tanto como resultado de la  primera dosis para el programa de puesta al día en los niños mayores y adolescentes, como por la aplicación de una segunda  dosis de la vacuna contra varicela a partir de 2006.

Este estudio tiene una serie de limitaciones. Aunque el informe de los padres sobre la historia de varicela ha demostrado ser fiable para los niños pequeños, la historia de varicela reportada por los padres/tutores o el mismo sujeto, puede ser menos fiable en los adolescentes, y en los niños más jóvenes, porque la varicela es menos común.  La precisión de un informe de varicela en el año previo también puede ser objeto de sesgo, especialmente si el caso de varicela ocurrió tempranamente en ese período de tiempo.

Además, como la varicela se ha convertido en una enfermedad poco frecuente y mucho más leve en la época de la vacuna, los padres pueden haber sido menos capaces para reconocer con precisión un caso de varicela. Pueden tanto haber pasado por alto los casos de varicela leve o haber identificado como varicela varios tipos de erupciones (por ejemplo, picaduras de insectos, alergias o dermatitis de contacto) no relacionadas con la infección por VZV.

Además, la presentación de informes de varicela en el último año puede estar influenciada por el estado de vacunación, aunque se desconoce en qué dirección este sesgo pudo forzar los resultados. Los individuos vacunados (o sus padres) podrían haber tenido más probabilidades de identificar o recordar un episodio de varicela que los individuos no vacunados.

En conjunto, puede haber ocurrido una clasificación errónea de la historia de varicela y de su incidencia en el año previo a la entrevista en este estudio, donde esta información se basó únicamente en el reporte de los padres o en el auto-informe, especialmente para los adolescentes.

La información sobre la vacunación contra varicela se sustentó en la base de datos de inmunización del KPNC. Podría haber ocurrido una clasificación errónea si la vacunación no se registró correctamente o si el niño fue vacunado fuera del KPNC. Sin embargo, debido a que sólo los niños inscriptos ininterrumpidamente desde el nacimiento (o por lo menos desde 1995) se incluyeron en la muestra de la encuesta, la clasificación errónea del estado de vacunación debería ser mínima. Además, el uso de los diagnósticos principales de alta hospitalaria puede subestimar las tasas de hospitalización por varicela, si la infección solo fue catalogada como un diagnóstico secundario. En un estudio, el uso de códigos secundarios resultó en un 20% más de casos diagnosticados por los registros electrónicos. 

Conclusiones
 
Durante los 15 años desde la introducción de la vacuna contra varicela, los datos de la incidencia de la enfermedad desde el momento inicial (1995), y en las encuestas del 2000, 2003, 2006 y 2009 no indicaron un cambio en la carga de varicela en los grupos de mayor edad entre los niños y adolescentes de 5 a 19  años de edad. La incidencia de varicela disminuyó en ~ 90% - 95% (~ 10  a 20 veces) en todas las categorías de edad entre 1995 y 2009, con independencia del estado de vacunación, y no se observó un aumento en las tasas de susceptibilidad en cualquier categoría de edad en comparación con la era anterior a la vacuna.

Al mismo tiempo, las tasas de internación por varicela disminuyeron en ~ 90% en todas las categorías de edad entre 1994 y 2009, haciendo hincapié en el impacto del programa de vacunación contra la varicela en todos los grupos de edad, incluidos los adolescentes y adultos. Este estudio confirma que la vacunación contra varicela tiene la capacidad de disminuir dramáticamente la carga de varicela, tanto en forma directa como posiblemente a través de la inmunidad de grupo.

Comentario: La varicela es una enfermedad frecuente que potencialmente puede generar importante morbi-mortalidad. Si bien es reconocida la eficacia de la vacuna contra varicela, siempre quedó latente la preocupación de que el uso masivo de la vacuna en la primera infancia pudiera generar un cambio en el patrón de la incidencia de la enfermedad hacia la infancia tardía o la adolescencia con el riesgo potencial de ser una patología más severa en estas franjas etarias.

Este estudio, basado en una serie de estudios transversales, demuestra que la vacunación generalizada en la infancia temprana y la implementación de programas de puesta al día en inmunización generó una abrumadora disminución en la incidencia de la varicela, de las internaciones por la misma sin generar cambios epidemiológicos hacia la población de mayor edad.

Esto podría deberse tanto a efectos directos como indirectos de la vacuna (inmunidad de grupo). Además los programas se plegaron a la recomendación de ACIP de la aplicación de una segunda dosis a los 4 - 6 años de edad a partir del año 2006, por ocurrencia de algunos brotes, lo que podría relacionarse con el cambio epidemiológico más marcado a partir de esa fecha (disminución de la incidencia cercana al 98%).

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo