Introducción

En los enfermos con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM-ST) sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) primaria, las normativas vigentes recomiendan el uso de prasugrel o ticagrelor. Sin embargo, diversos estudios demostraron que, luego de la dosis de carga (DC) de estos fármacos, la reactividad plaquetaria residual es más alta que la referida en sujetos sanos o en pacientes con enfermedad coronaria estable; de hecho, se considera que la mayoría de las ICP se realizan sin la inhibición plaquetaria adecuada.

En el estudio Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs (RAPID), la administración de 60 mg de prasugrel como DC no fue inferior en eficacia al tratamiento con DC de 180 mg de ticagrelor, en la reducción de la reactividad plaquetaria residual a las 2 horas del tratamiento. Sin embargo, la DC del ticagrelor fue igual a la dosis diaria, en tanto que la DC del prasugrel superó la dosis diaria 6 veces. En un trabajo previo en sujetos sanos, el ticagrelor administrado en dosis de hasta 400 mg por día fue seguro y se toleró bien. Asimismo, en el DISPERSE 2 Trial, la DC de ticagrelor de 270 mg, seguida de 360 mg diarios (180 mg 2 veces por día) no incrementó el riesgo de sangrado, en comparación con el esquema con dosis convencionales.

Dado que la actividad antiagregante plaquetaria del ticagrelor se relaciona con la dosis, se consideró la posibilidad de que el tratamiento con una mayor DC podría asociarse con una mejor y más rápida inhibición de la agregación plaquetaria en comparación con la DC estándar de prasugrel. El objetivo del estudio RAPID-2 fue comparar una doble DC de ticagrelor (360 mg) con la DC estándar de prasugrel (60 mg) en cuanto a la inhibición de los receptores plaquetarios P2Y12.

Pacientes y métodos

El RAPID-2 fue un estudio aleatorizado y prospectivo realizado en 50 pacientes con IAM-ST pretratados con aspirina por vía intravenosa. Los enfermos fueron asignados, luego, al tratamiento con prasugrel en DC de 60 mg (n: 25) o a ticagrelor en DC de 360 mg (n: 25) antes de la ICP. Las DC de ambos fármacos se administraron lo más rápido posible, en la sala de guardia o en el laboratorio de cateterismo. Durante los 12 meses siguientes se recomendó la terapia dual con 100 mg de aspirina y 5 o 10 mg de prasugrel o 180 mg de ticagrelor.

Los enfermos con IAM-ST fueron reclutados en el transcurso de las 12 horas posteriores al inicio de los síntomas; se excluyeron los menores de 18 años, los que tenían una hemorragia activa o manifestaciones de diátesis hemorrágica y los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT). Tampoco se incluyeron los enfermos tratados con clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor o warfarina en la semana previa al evento índice ni los sujetos con una expectativa de vida inferior al año.

Los pacientes recibieron una DC de 500 mg de aspirina por vía intravenosa en sus hogares o durante el traslado al hospital, seguida de 100 mg diarios, y de bivalirudina en bolo de 0.75 mg/kg seguida de infusión de 1.75 mg/kg/hora durante la ICP. Luego del procedimiento, la infusión de bivalirudina continuó a un índice de 0.25 mg/kg/hora durante 4 horas. Se desalentó el uso de heparina no fraccionada y no se permitió el tratamiento con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.

La reactividad plaquetaria residual se determinó al inicio (en el momento de la administración de la DC) y, posteriormente, a 1, 2, 4 y 12 horas mediante el ensayo VerifyNow. Se determinaron las unidades de reactividad plaquetaria (P2Y12 y para la aspirina [URP y RPA, respectivamente]).

La reactividad plaquetaria residual alta (RPRA) se definió en presencia de ≥ 240 URP; se determinó el porcentaje de enfermos con inhibición plaquetaria subóptima, según el umbral propuesto de 208 URP. La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) se definió como el porcentaje de disminución en los valores de agregación, después del tratamiento, respecto de los valores basales. La baja respuesta a la aspirina se definió en presencia de RPA ≥ 550.

El criterio principal de valoración fue la reactividad plaquetaria residual valorada con el ensayo VeryfyNow, a la hora de la DC. Los parámetros secundarios de análisis consistieron en el porcentaje de enfermos con RPRA a la hora de la DC; las URP a las 2, 4 y 12 horas; la incidencia de trombosis aguda del stent, y la frecuencia de hemorragia intrahospitalaria mayor y menor.

El estudio estuvo diseñado para confirmar la superioridad del tratamiento con ticagrelor, respecto del prasugrel. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la chi al cuadrado, de la t o de la U de Mann-Whitney, según el caso. La influencia de las distintas variables clínicas se conoció con modelos de regresión de variables múltiples, con inclusión de la edad, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de diabetes, el uso de morfina y el valor basal de URP.

Resultados

Las características fueron similares en los 2 grupos de tratamiento; sin embargo, los antecedentes de ICP fueron más comunes en los sujetos asignados a ticagrelor. Las DC se administraron en la sala de guardia en el 26% de los pacientes y en el laboratorio de cateterismo en el 74% de los enfermos.

Un total de 17 pacientes recibieron 5 000 UI de heparina no fraccionada durante el traslado en ambulancia o en la sala de guardia; posteriormente pasaron a recibir bivalirudina. A excepción de 2 enfermos con alergia a la aspirina, los restantes recibieron aspirina por vía intravenosa antes de la administración de la DC de prasugrel o de ticagrelor. El intervalo promedio entre la administración de aspirina y prasugrel o ticagrelor fue de 51 ± 32 minutos.

Una hora después de la DC, los valores de URP fueron de 3 a 400 (mediana de 243). No se registraron diferencias en los valores de URP a la hora de la DC entre los enfermos que recibieron prasugrel o ticagrelor: 236 y 248 URP, respectivamente (p = 0.899). Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en los restantes momentos de valoración. No se encontraron diferencias importantes entre los grupos en la IAP.

El porcentaje de enfermos con RPRA (URP ≥ 240) fue de 43 y 56 a la hora y de 30 y 32 a las 2 horas, en los sujetos asignados a prasugrel y a ticagrelor, en ese orden (p = 0.386 y p = 0.907). Los factores que predijeron, en forma independiente, la RPRA a la hora de la DC fueron la utilización de morfina (OR 4.49; p = 0.026) y el valor basal de URP (OR 1.015; p = 0.039). Cinco enfermos de cada grupo presentaron reactividad plaquetaria residual muy baja (URP ≤ 85) a la hora de la DC.

Los valores basales de RPA fueron de 384 a 664 (mediana de 452). En cada momento de valoración, alrededor del 90% de los enfermos presentaron valores < 550.

No se registraron diferencias entre los grupos en los índices de eventos hemorrágicos, arritmias, episodios de disnea, nefropatía asociada con el medio de contraste y aumento de las transaminasas. Se produjeron 2 defunciones: un enfermo tratado con ticagrelor falleció como consecuencia de insuficiencia cardíaca refractaria y un paciente asignado a prasugrel, por taponamiento cardíaco. Ningún paciente presentó trombosis aguda del stent; 3 interrumpieron el tratamiento con aspirina durante la permanencia en el hospital por complicaciones hemorrágicas.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que la administración de DC más altas de ticagrelor por vía oral no se asocia con una mayor ni más rápida inhibición de la agregación plaquetaria (a la hora), en comparación con la DC estándar de prasugrel. En los pacientes con IAM-ST sometidos a ICP, el tratamiento con una doble DC de ticagrelor (360 mg) no se asoció con efectos adversos de consideración. Por último, la administración de aspirina por vía intravenosa inhibió muy rápidamente la agregación plaquetaria.

Como se ha referido con anterioridad en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST y en sujetos sanos, la administración de una DC de 360 mg de ticagrelor se toleró bien; no se registraron episodios de disnea, trastornos ventriculares ni aumento de las complicaciones hemorrágicas.

Sin embargo, en el momento del diseño del estudio, este esquema de terapia no indujo mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la DC estándar de prasugrel, de 60 mg, en las primeras 12 horas posteriores al tratamiento. A la hora de la administración de las DC, alrededor de la mitad de los enfermos todavía presentaban RPRA y a las 2 horas, una tercera parte de los pacientes de ambos grupos persistían con inhibición plaquetaria subóptima. Se necesitaron al menos 3 horas para comprobar la inhibición plaquetaria esperada en la mayoría de los enfermos.

Los hallazgos en conjunto sugieren que, en los enfermos con IAM-ST, la absorción de los fármacos en el tubo digestivo tiene una importancia decisiva en cuanto al inicio del efecto de los nuevos antiagregantes plaquetarios. Los trastornos hemodinámicos, la vasoconstricción sistémica, la activación adrenérgica, los múltiples fármacos (incluso morfina), y la actividad anormal de los músculos gástricos e intestinales comprometerían la absorción de estos agentes cuando se los administra por vía oral.

En un estudio previo, el tratamiento con morfina retrasó la acción de los antiagregantes plaquetarios, de modo que su utilización debe ser muy cautelosa en los enfermos en quienes se desea inhibir rápidamente la agregación de las plaquetas. En el presente estudio, la administración de aspirina por vía intravenosa suprimió rápidamente el metabolismo del ácido araquidónico. Los trastornos de la absorción no parecen revertir en presencia de dosis más altas de ticagrelor; en este contexto, la utilización de inhibidores de los receptores de la glucoproteína IIb/IIIa por vía intravenosa debe tenerse muy en cuenta. 

Las guías de la European Society of Cardiology recomiendan la terapia oral con aspirina; según éstas, la administración por vía intravenosa debería reservarse para los pacientes que presentan dificultades en la deglución. Por su parte, el American College of Cardiology/American Heart Association recomienda la utilización de 162 a 325 mg de aspirina, sin especificar la vía de administración.

Sin embargo, en opinión de los autores y en función de los hallazgos observados en esta ocasión, la vía intravenosa permitiría un efecto antiagregante plaquetario más rápido y predecible. A pesar de las limitaciones inherentes a la metodología aplicada en este trabajo, las observaciones son clínicamente relevantes para el abordaje de los pacientes con IAM-ST sometidos a ICP.

SIIC - Sociedad Iberomaricana de Información Científica