Introducción

En los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), está indicado el tratamiento con inhibidores de los receptores P2Y12, en combinación con aspirina, durante un año. Las normativas europeas recientes recomiendan la utilización de prasugrel y ticagrelor, en tanto que las normativas norteamericanas no establecen distinciones entre estos dos fármacos y el tratamiento con clopidogrel.

Dos trabajos previos demostraron reducciones significativas de la mortalidad y del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y de accidente cerebrovascular (ACV) en relación con la terapia con prasugrel o ticagrelor. Sin embargo, estos agentes son más costosos y se han asociado con un riesgo más alto de complicaciones hemorrágicas.

Si bien los ensayos de función plaquetaria podrían ser de cierta ayuda para optimizar el tratamiento con los antiagregantes plaquetarios, los estudios clínicos que incorporaron estas pruebas para guiar las modificaciones terapéuticas no revelaron beneficios importantes en términos evolutivos.

Cabe destacar, sin embargo, que en la mayoría de esos trabajos se utilizaron dosis altas de clopidogrel para revertir la reactividad plaquetaria alta (RPA) o se incluyeron pacientes con bajo riesgo de recurrencia de eventos isquémicos, motivos por los cuales todavía no se dispone de información precisa para indicar el reemplazo de clopidogrel por prasugrel en los sujetos con SCA y RPA.

El objetivo del presente estudio fue determinar las consecuencias clínicas y farmacodinámicas de la utilización de prasugrel o dosis altas de clopidogrel sobre la base de los estudios de función plaquetaria. La investigación se llevó a cabo en un único centro y abarcó enfermos de menos de 80 años con SCA.

Pacientes y métodos

Desde 2011, el sistema de salud de Hungría contempla la cobertura del tratamiento con prasugrel en los enfermos con SCA, sometidos a ICP, sólo cuando las pruebas de función plaquetaria sugieren una falta de respuesta al tratamiento con clopidogrel. A partir de la creación de un registro en uno de los centros académicos más grandes del país, los autores decidieron analizar las consecuencias clínicas de la optimización de la inhibición de los receptores P2Y12, sobre la base de los resultados de los ensayos de agregación plaquetaria.

A partir de 2011, se incorporaron al estudio enfermos internados por SCA para ser sometidos a angiografía coronaria de urgencia. Se analizaron todos los pacientes pretratados con clopidogrel, sometidos exitosamente a ICP con colocación de prótesis endovasculares. Los enfermos no debían presentar contraindicaciones para la terapia con inhibidores de P2Y12.

Los enfermos se consideraron pretratados con clopidogrel cuando habían recibido una dosis de carga de 600 mg antes de la internación o 75 mg diarios durante más de 5 días. Debido a que en el estudio se intentó analizar una población semejante a la asistida en la práctica diaria, los enfermos con shock cardiogénico, edema pulmonar o antecedentes de reanimación cardiopulmonar no fueron excluidos de la investigación. Todos los pacientes recibieron 60 a 80 UI/kg de heparina no fraccionada antes de la ICP; el tratamiento con tirofibán quedó a criterio del profesional.

La función plaquetaria se determinó con un equipo comercial, 12 a 36 horas después de la ICP; la RPA se definió con un umbral de unidades de reactividad plaquetaria (URP) > 46 en la prueba de estimulación con difosfato de adenosina (ADP).

En los enfermos sin RPA (46 unidades o menos en la prueba con ADP), se mantuvo el tratamiento con clopidogrel en dosis de 75 mg por día, después de la ICP. Por el contrario, en los sujetos con RPA, el clopidogrel fue reemplazado por prasugrel, en dosis de carga de 60 mg seguida de la dosis de mantenimiento de 10 mg por día, o se incrementó la dosis de clopidogrel, según el esquema propuesto por Bonello y colaboradores (los enfermos recibieron dosis de carga adicionales de 600 mg, cuatro veces como máximo y continuaron, luego, con 75 mg o 150 mg diarios según los resultados de la prueba de reactividad plaquetaria). Cabe destacar que la elección de uno u otro esquema de terapia estuvo a cargo del profesional.

El criterio principal de valoración fue el parámetro combinado de eficacia, integrado por la mortalidad por cualquier causa, la trombosis de la prótesis endovascular (definida o probable según los criterios del Academic Research Consortium), el IAM no fatal y el ACV al año. Los componentes individuales y los índices de revascularizaciones de los vasos índice fueron los criterios secundarios de valoración.

Las complicaciones hemorrágicas se analizaron con los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC). Las comparaciones en las variables evolutivas, entre los enfermos que recibieron mayor dosis de clopidogrel (GC) o que pasaron a recibir prasugrel (GP) se realizaron con pruebas de la t, de Fisher o de la U de Mann-Whitney, según el caso. Los intervalos hasta los eventos se estimaron con curvas de Kaplan-Meier; en los modelos de regresión se compararon los pacientes con RPA o sin ella; mediante modelos de regresión Cox se identificaron los factores predictivos de la mortalidad por cualquier causa, IAM, trombosis de la prótesis endovascular y ACV al año.

Resultados

Entre septiembre de 2011 y agosto de 2012, fueron internados 1 519 enfermos con SCA, para ser sometidos a angiografía de urgencia; en 976 enfermos se realizó ICP con implante de prótesis endovascular. La muestra para el presente estudio estuvo integrada por 741 pacientes. En general, la cohorte incluyó a sujetos de alto riesgo; el 85% presentaba IAM, el 48% tuvo IAM con elevación del segmento ST en relación con la trombosis de la prótesis endovascular y el 4.5% presentó shock cardiogénico.

Los pacientes con RPA fueron sustancialmente más jóvenes y tuvieron, con mayor frecuencia, diabetes y enfermedad coronaria compleja, en comparación con los enfermos sin RPA. Además, los sujetos con RPA presentaron recuentos más altos de plaquetas y glóbulos blancos y niveles más elevados de proteína C reactiva ultrasensible.

Luego de la ICP, 219 enfermos (29.5%) tuvieron RPA (> 46 URP); los 522 pacientes (70.5%) sin RPA continuaron el tratamiento con clopidogrel en dosis de 75 mg por día durante un año. En el 58% de los 219 enfermos con RPA (n = 128), la dosis de clopidogrel se incrementó (GC), en tanto que en el 42% (n = 91), el clopidogrel se reemplazó por prasugrel (GP).

En el GC, 100%, 24% y 7% de los enfermos requirieron una segunda, tercera y cuarta dosis de carga de 600 mg de clopidogrel, respectivamente. Al momento del alta, el 20% estaba tratado con 150 mg diarios de clopidogrel y el 76% continuaba la terapia con 75 mg por día. El 4% de los enfermos falleció antes de que se estableciera la dosis óptima de mantenimiento.

Después de la ICP, no se registraron diferencias sustanciales entre el GC y el GP, en términos de la reactividad plaquetaria. Aunque el prasugrel y las dosis de carga repetidas de clopidogrel redujeron la reactividad plaquetaria, respecto de los valores basales (p < 0.0001 en ambos casos), una única dosis de carga de prasugrel de 60 mg, seguida de 10 mg por día, se asoció con inhibición plaquetaria considerablemente más intensa, respecto de las infusiones repetidas de 600 mg de clopidogrel, al momento del alta (p < 0.0001).

Si bien la reactividad plaquetaria tendió a aumentar en el contexto del tratamiento de mantenimiento con 10 mg de prasugrel por día, el 86% de los enfermos permaneció sin RPA. En cambio, la dosis estándar y el doble de dosis de mantenimiento de clopidogrel fueron ineficaces para mantener el nivel de inhibición plaquetaria, logrado con dosis de carga repetidas de clopidogrel. Durante la fase crónica, el 51% de estos enfermos volvieron a tener RPA (efecto de rebote).

Durante el año de seguimiento, el índice de mortalidad por cualquier causa fue de 8.1%; la frecuencia de trombosis de la prótesis endovascular fue de 2.8%, en tanto que se produjeron complicaciones hemorrágicas mayores en el 5.3% de los enfermos. Al comparar todos los pacientes con RPA, respecto de los enfermos sin RPA, se registró un incremento significativo de la mortalidad por cualquier causa y de la trombosis de la prótesis endovascular en los primeros.

A pesar de los ajustes en los tratamientos, el riesgo del parámetro combinado de análisis aumentó en 1.7 veces en los pacientes con RPA, respecto de los sujetos sin RPA (hazard ratio [HR] = 1.67; intervalo de confianza [IC] 95%: 1.11 a 2.51; p = 0.015). En cambio, no se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de hemorragia mayor.

Al comparar los enfermos del GC con los pacientes sin RPA, se registró un aumento sustancial del riesgo de eventos trombóticos en el primer caso. El riesgo de mortalidad por cualquier causa, IAM no fatal, trombosis de la prótesis endovascular o ACV fue 2 veces más alto en el GC, respecto de los enfermos sin RPA (HR = 2.27; IC 95%: 1.45 a 3.55; p < 0.0001).

La incidencia de hemorragia mayor, de tipo BARC 3 o 5, también fue considerablemente más alta. Por el contrario, los enfermos del GP tuvieron índices de complicaciones trombóticas semejantes a los registrados en los pacientes sin RPA, sin diferencias significativas en la incidencia de mortalidad por cualquier causa, IAM, trombosis de la prótesis endovascular y ACV (HR = 0.90; IC 95%: 0.44 a 1.81; p = 0.76). El pasaje de la terapia con clopidogrel al tratamiento con prasugrel no incrementó el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Después de considerar la edad, la presencia de diabetes y de shock cardiogénico, el implante de prótesis endovasculares liberadores de fármacos, la utilización de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina, betabloqueantes y estatinas, y los niveles séricos de la creatinina, el riesgo del parámetro combinado de análisis persistió 2.5 veces más alto en el GC, respecto del GP (HR = 2.53; IC 95%: 1.08 a 5.93; p < 0.03).

En los modelos de variables múltiples, la RPA en el contexto del tratamiento con dosis altas de clopidogrel fue un factor predictivo independiente de la variable primaria de análisis (HR = 1.90; IC 95%: 1.17 a 3.08; p = 0.01), en tanto que en los pacientes con RPA que pasaron a recibir prasugrel no se comprobó un aumento de los eventos trombóticos.

La trombosis de la prótesis endovascular y los episodios de hemorragia mayor predijeron de manera firme la mortalidad al año. De modo llamativo, los enfermos con trombosis de la prótesis endovascular tuvieron 6 veces más riesgo de presentar hemorragia mayor (RR = 6.23; p < 0.00001) y a la inversa (RR = 7.20; p < 0.00001).

Discusión

Los resultados del presente trabajo indican que, en los pacientes con RPA en el contexto del tratamiento con clopidogrel, el cambio a prasugrel se asocia con una inhibición más rápida e intensa de los receptores P2Y12, en comparación con la repetición de dosis de carga de clopidogrel. La falta de RPA puede mantenerse por períodos prolongados con una dosis de mantenimiento de prasugrel, de 10 mg por día.

Por su parte, los enfermos con RPA tratados con dosis altas de clopidogrel tuvieron índices elevados de eventos trombóticos, en tanto que, en los enfermos que iniciaron la terapia con prasugrel, el índice fue similar al registrado en los pacientes sin RPA. Los sujetos que recibieron dosis más altas de clopidogrel también presentaron un mayor riesgo de episodios hemorrágicos.

En los modelos de variables múltiples, la utilización de dosis altas de clopidogrel, en pacientes con RPA, fue un factor predictivo de mortalidad por cualquier causa, de IAM, de trombosis de la prótesis endovascular y de ACV al año. El reemplazo del clopidogrel por prasugrel no incrementó el riesgo de trombosis.

En dos amplios estudios anteriores, el tratamiento con los nuevos inhibidores de P2Y12, respecto de la terapia con clopidogrel, se asoció con una reducción significativa de la mortalidad y del riesgo de IAM y ACV; sin embargo, las ventajas sucedieron a expensas de un mayor riesgo de episodios hemorrágicos.

En la actualidad, el clopidogrel se comercializa como genérico, de modo tal que los costos son sustancialmente más bajos en relación con la utilización de los nuevos inhibidores de P2Y12. Una alternativa posible y razonable podría ser usar prasugrel u otros inhibidores, sólo en los enfermos que no responden favorablemente al clopidogrel, es decir aquellos que persisten con RPA residual.

En este contexto, los hallazgos del presente estudio son particularmente interesantes porque, debido a la falta de aleatorización, reflejan la situación en el ámbito de la práctica diaria, en el abordaje de pacientes con SCA de alto riesgo (con características similares a las de los enfermos incluidos en el Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel [TRITON]), el Study of PLATelet Inhibition and Patient Outcomes [PLATO] y el REsponsiveness to CLOpidogrel and Stent-related Events in Acute Coronary Syndromes [RECLOSE-2 ACS]).

Los resultados del presente estudio demuestran que el aumento de la dosis de clopidogrel no es suficiente para revertir el riesgo alto de eventos trombóticos en los pacientes con RPA; en este caso, el cambio por prasugrel parece ser una alternativa eficaz y segura.

La falta de asignación aleatoria a los grupos de tratamiento fue una de las principales limitaciones del presente trabajo; además, los hallazgos no pueden generalizarse a los enfermos de más de 80 años, excluidos en esta ocasión.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que, en los pacientes con SCA y RPA, el tratamiento con prasugrel es significativamente más eficaz que el aumento de la dosis de clopidogrel, después de las dosis de carga y durante la fase de mantenimiento. Por su parte, el tratamiento con prasugrel se asoció con índices más bajos de trombosis y de eventos hemorrágicos, con valores similares a los registrados en los enfermos sin RPA.

En cambio, el aumento de la dosis de clopidogrel se asoció con un mayor riesgo de trombosis y de complicaciones hemorrágicas. Los estudios futuros, sin duda, serán de gran ayuda para establecer conclusiones definitivas; en ellos, sin embargo, debería evitarse el aumento de la dosis de clopidogrel.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica