Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es un desorden inflamatorio gastrointestinal crónico con un curso clínico impredecible y una tasa alta de recidiva. A pesar del uso cada vez mayor de inmunomoduladores y terapia biológica, la resección quirúrgica aún es requerida en aproximadamente 70% al 80% de los pacientes con EC, y hasta un 70% de los pacientes necesitarán una segunda operación [1,2]. La recidiva endoscópica subclínica precede al desarrollo de los síntomas. Un año después de la resección quirúrgica, más del 70% de los pacientes tiene evidencia endoscópica de recidiva anastomótica [3,4]. El 30% de los pacientes progresa a la recidiva sintomática a los 3 años y el 60% tiene recidiva endoscópica a los 5 años [2,3]. La fisiopatología de la recidiva es pobremente entendida e, importantemente, existe poco consenso sobre el mejor algoritmo para prevenir la recidiva. Mientras varios ensayos clínicos randomizados pequeños han identificado potenciales opciones de tratamiento, los detalles de la selección de pacientes y el momento de la profilaxis siguen siendo elusivos [5].

Varios factores han sido evaluados como potenciales de riesgo para la recidiva postoperatoria. El hábito de fumar, resección previa, marcadores genéticos, enfermedad de tipo perforativo, ubicación ileocolónica y duración corta de la enfermedad antes de la primera cirugía, aumentan el riesgo de recidiva postoperatoria [1,6,7]. Algunos estudios indican que el comienzo de la enfermedad a una edad más joven se asocia con una incidencia aumentada de recidiva quirúrgica [8-10]. Estudios adicionales demostraron un fenotipo más agresivo en la EC en los pacientes jóvenes [11,12]. Los estudios evaluando las diferencias en los factores de riesgo asociados con la recidiva postquirúrgica en pediatría, comparado con el comienzo de la EC en la adultez, son escasos [13.14].

En este estudio, los autores revisaron los registros de pacientes con comienzo pediátrico de la EC (edad al momento del diagnóstico ≤ 16 años), comparado con pacientes mayores con EC (edad al momento del diagnóstico > 16 años), que fueron sometidos a resección ileocecal. El propósito del estudio fue investigar si los predictores de recidiva postoperatoria de la enfermedad, en pacientes sometidos a ileocecectomía por EC, difieren con la edad. Los autores hipotetizaron que existen diferencias entre el comienzo temprano y el comienzo en la adultez de la EC, y que diferentes factores de riesgo están asociados con la recidiva.

Métodos
Población de estudio

Después de obtener la aprobación del comité de revisión institucional, los pacientes que fueron sometidos a ileocecectomía o hemicolectomía derecha por EC, entre enero de 2004 y octubre de 2013, en el Case Western University Hospitals Case Medical Center y en Rainbow Babies and Children´s Hospital (Cleveland, Ohio), fueron identificados en una base de datos mantenida prospectivamente, de pacientes con cirugía colónica y rectal, y del departamento de registros médicos del hospital. Se efectuó una revisión retrospectiva de las historias clínicas de todos los pacientes. Los pacientes fueron excluidos si el reporte de anatomía patológica era negativo para EC. Los pacientes con procedimientos concomitantes (tales como resección adicional de intestino, estricturoplastia, tratamiento de enfermedad perianal), fueron incluidos si se comprobaba que el foco principal de la cirugía era una EC activa en el íleon terminal o ileocecal. La revisión retrospectiva de las historias clínicas incluyó los registros de consultorio, quirúrgicos y gastroenterológicos, reportes operatorios quirúrgicos y endoscópicos, notas de admisión y egreso hospitalario, reportes de anatomía patológica y estudios radiológicos.

Los pacientes fueron divididos en 2 grupos basado en la edad al momento del diagnóstico de la EC: grupo de comienzo pediátrico (edad ≤ 16 años) y grupo de comienzo adulto (> 16 años). Esa división se basó en estudios previos, que han mostrado distintas características fisiológicas entre la EC de comienzo pediátrico y adulto [11,15,16], y el uso de los 16 años como punto de corte, para diferenciar la enfermedad inflamatoria intestinal de comienzo temprano y adulto [17,18]. Los datos demográficos, operatorios y perioperatorios y los resultados a corto y largo plazo fueron registrados. Los pacientes sometidos a cirugía al momento de la admisión o durante la admisión primaria, fueron considerados como cirugía “emergente” o “urgente”, respectivamente. Los datos del estudio fueron recolectados y manejados utilizando las herramientas de captura de datos electrónicos REDCap, alojadas en el University Hospital Case Medical Center [19].

Resultados del estudio
El objetivo primario de interés fue el tiempo hasta cualquier recidiva de la EC en el íleon neoterminal, que fue definida como recidiva endoscópica, clínica o quirúrgica. Los objetivos finales secundarios, fueron las recidivas endoscópicas, clínicas y quirúrgicas en el íleon neoterminal. La recidiva endoscópica fue demostrada mediante puntaje de Rutgeers de i2 o mayor en la colonoscopía postoperatoria [3]. Los pacientes que requirieron iniciación o aumento de la terapia médica, hospitalización u otras intervenciones, para controlar los síntomas de EC, fueron categorizados como teniendo una recidiva clínica en la fecha más temprana de las intervenciones. Los pacientes que requirieron reoperación en el íleon neoterminal fueron considerados como teniendo una recidiva quirúrgica. El momento hasta la recidiva fue medido desde la fecha de la cirugía hasta la fecha más temprana de la recurrencia, fuera clínica, endoscópica o quirúrgica.

Análisis estadístico
El análisis estadístico fue realizado utilizando el programa SPSS, versión 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Las estadísticas descriptivas fueron usadas para generar frecuencias y porcentajes para las variables categóricas y la media con desvío estándar para las variables continuas. Las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba de chi cuadrado y las variables continuas fueron comparadas usando la prueba de t  para muestra independiente. Para evaluar los factores asociados con la recidiva, se desarrolló un modelo proporcional de riesgos de Cox de las recidivas endoscópica y clínica, y se efectuaron separadamente análisis univariado y multivariado para los más jóvenes y los adultos mayores. Las tasas de riesgo (TR) crudas y ajustadas, con intervalo de confianza del 95% y los valores de P, fueron reportados. Todas las variables con un valor de P de menos de 0,150 en el análisis univariado, fueron incluidas en el modelo multivariado. Los pacientes que se perdieron durante el seguimiento alejado fueron censados al momento del último control. El tiempo hasta la recidiva entre los 2 grupos fue comparado usando el método de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank. Un valor de P menor o igual a 0,05, fue considerado estadísticamente significativo a través de todo el análisis.

Resultados
Ciento sesenta y tres pacientes fueron sometidos a ileocecectomía o hemicolectomía derecha por EC, entre junio de 2004 y octubre de 2013. Tres pacientes fueron excluidos por cáncer de ciego, 4 fueron excluidos porque el reporte de anatomía patológica no fue consistente con EC, 6 fueron excluidos porque la fecha del diagnóstico no pudo obtenerse, y 8 fueron excluidos porque habían tenido una gran operación por EC multifocal y la ileocecectomía fue una parte menor de la operación. La cohorte final de 142 pacientes (48% hombres, edad media al momento del diagnóstico 28 años, rango 5 a 73), incluyó 34 pacientes de 16 años o menos al momento del diagnóstico (grupo de comienzo pediátrico) y 108 pacientes mayores de 17 años al momento del diagnóstico (grupo de comienzo adulto). Cincuenta y cuatro pacientes tenían una resección intestinal previa por EC, 46 de los cuales tuvieron una ileocecectomía previa (8 en el grupo de comienzo pediátrico).
Las 2 cohortes recibieron medicaciones preoperatorias similares antes de la cirugía, con la excepción de los inmunomoduladores, que fueron más comunes en el grupo de comienzo pediátrico (65% vs 21%; P < 0,001). Los tratamientos fueron similares en términos de abordaje quirúrgico, incidencia de derivación, u ostomía permanente. Los grupos fueron similares también con respecto a la duración preoperatoria de la enfermedad, resección previa, enfermedad multifocal, márgenes positivos en la anatomía patológica, duración de la estadía, incidencia de complicaciones postoperatorias y readmisión dentro de los 30 días (Tabla 1).

• TABLA 1: Datos basales demográficos, clínicos y características perioperatorias



IT: íleon terminal. CD: colon derecho

La duración global del seguimiento alejado fue de 2,4 años y no difirió significativamente entre los 2 grupos (Tabla 2). Los pacientes en el grupo de comienzo pediátrico, fueron colocados en inmunoprofilaxis postoperatoria más temprano que los adultos (0,9 vs 5,1 meses; P = 0,002) y a menudo dentro de las 4 semanas de la cirugía (53% vs 22%; P = 0,002).
Cuarenta y siete pacientes de la cohorte total fueron sometidos a endoscopía postoperatoria y de ellos, el 72% tenía recidiva endoscópica en el íleon neoterminal, mientras que el 32% tenía recidiva clínica (Tabla 2). Ajustada por la duración del seguimiento alejado, la tasa global de recidiva (incluyendo endoscópica, clínica y quirúrgica) fue del 37% a 1 año, 65% a los 3 años y 78% a los 5 años. El tiempo hasta cualquier tipo de recidiva ileocólica no difirió significativamente entre los 2 grupos. La tasa censada de recidiva endoscópica fue de 45% a 1 año, 73% a los 3 años y 88% a los 5 años. Las tasas de recidiva clínica fueron de 28% a 1 año, 52% a los 3 años y 65% a los 5 años. La prueba de log-rank comparando tiempo con recidiva endoscópica basada en la edad, no halló una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos más jóvenes y de adultos (P = 0,918). Similarmente, no hubo diferencia en el tiempo hasta la recidiva clínica (P = 0,914) o cualquier recidiva (P = 0,972), entre los 2 grupos.

• TABLA 2: Resultados postoperatorios y características de las recidivas

En los análisis univariado y multivariado del tiempo hasta las recidivas endoscópicas o clínicas, no hubo predictores significativos de disminución del tiempo hasta la recidiva endoscópica o clínica en el grupo de comienzo pediátrico. En el grupo de comienzo adulto, los márgenes positivos en la anatomía patológica fueron predictores de un tiempo más corto hasta la recidiva endoscópica (TR 3,3; P = 0,036), mientras que el inicio de la profilaxis postoperatoria dentro de las 4 semanas de la cirugía se correlacionó con un tiempo más prolongado para la recidiva clínica en el análisis multivariado (TR 0,3; P = 0,043). La duración preoperatoria de la enfermedad, presencia de enfermedad multifocal, o áreas múltiples de resección, no se asociaron con recidiva de la enfermedad en ninguno de los grupos.

Comentarios
La predicción de la recidiva postoperatoria de la EC después de la resección ileocecal sigue siendo un desafío mayor. Dado el curso variable de la EC, ha probado ser difícil establecer guías estrictas de manejo postoperatorio para prevenir la recidiva. En efecto, hay 3 algoritmos diferentes descritos por De Cruz y col. [1] como “abordajes válidos” en el manejo de la EC postoperatoria: (1) tratamiento postoperatorio con drogas estratificado de acuerdo con el riesgo de recidiva; (2) abordaje agresivo colocando a todos los pacientes en tratamiento biológico y (3) un abordaje profiláctico a medida basado en los hallazgos de la endoscopía postoperatoria [1]. Faltan estudios prospectivos para validar que abordaje debería ser usado.

La asociación entre inmunoprofilaxis postoperatoria temprana y una asociación disminuida con la recidiva, es un hallazgo importante de este estudio, en la era de algoritmos postoperatorios de manejo no claros para prevenir la recidiva. En el único otro estudio con evaluación del momento de la profilaxis, para prevenir la recidiva después de la cirugía para EC ileocecal, Bordeianou y col. [5], no reportaron diferencia entre profilaxis inmediata (dentro del mes de la cirugía) y la profilaxis a medida (después de la primera endoscopía). Los resultados del presente estudio pueden diferir, porque la cohorte incluyó pacientes que habían tenido resecciones previas por EC, mientras que el estudio de Bordeianou y col., incluyó sólo pacientes sometidos a su primera operación por EC. Deberían llevarse a cabo estudios adicionales para investigar esta importante cuestión clínica, preferiblemente como un gran ensayo prospectivo randomizado.

Estudios en adultos han establecido múltiples predictores de recidiva de la enfermedad después de la resección quirúrgica, que incluyen el hábito de fumar, antecedente de resección previa, marcadores genéticos, enfermedad de tipo perforativo, ubicación ileocolónica, y corta duración preoperatoria de la enfermedad [1,6,7]. La edad más joven al comienzo de la enfermedad también ha sido asociada con un riesgo más alto de recidiva, pero los resultados han sido menos concluyentes, a causa del efecto potencial de confusión, del seguimiento alejado más prolongado entre los pacientes más jóvenes [1,8-10].

Una cuestión fundamental de la enfermedad inflamatoria intestinal sigue sin respuesta: si el comienzo pediátrico de la EC tiene una patogénesis diferente, llevando a un fenotipo distinto, o si es la misma enfermedad, pero simplemente ocurriendo en un momento más temprano [11,16]. Algunos expertos creen que la contribución genética tiene un papel más importante que los factores ambientales en la EC pediátrica y adolescente [16]. Varias diferencias consistentes entre la EC de comienzo pediátrico y su contraparte adulta, incluyendo tipo de enfermedad, ubicación de la enfermedad, comportamiento de la enfermedad, preponderancia del sexo y riesgos genéticamente atribuibles, apoyan la teoría de que el comienzo pediátrico de la EC representa un fenotipo distinto de enfermedad [11,16,20]. En consecuencia, debería esperarse también encontrar diferencias en los factores que predicen la recidiva de la enfermedad en la EC de comienzo pediátrico y adulto.
Pocos estudios han evaluado los factores de riesgo para la recidiva postoperatoria en los pacientes más jóvenes. Baldassano y col. [13], hallaron un alto Pediatric Crohn’s Disease Activity Index, la enfermedad colónica o ileocolónica y el uso preoperatorio de 6-mercaptopurina, asociados con tasas elevadas de recidiva postoperatoria en niños, comparado con adultos.

Los resultados del presente estudio muestran que, mientras que el tiempo para cualquier recidiva, endoscópica o clínica, no es estadísticamente diferente entre los 2 grupos, hay diferentes factores predictivos que aumentan el riesgo de recidiva en la EC de inicio pediátrico y adulto. Después de un análisis multivariado de subgrupo, se encontró que los márgenes positivos en la ileocecectomía fueron predictivos de recidiva endoscópica sólo en el grupo adulto. Asimismo, recomenzar o iniciar las medicaciones profilácticas postoperatorias dentro de las 4 semanas de la cirugía, fue predictivo de un retardo en el tiempo hasta la recidiva clínica sólo en el grupo de comienzo adulto.

Hubo varios hallazgos que diferenciaron a los pacientes de comienzo pediátrico de la enfermedad, de los pacientes de comienzo adulto, en este estudio. Los pacientes más jóvenes al momento del diagnóstico, fueron tratados más frecuentemente con inmunomoduladores preoperatoriamente y fueron reiniciados en la inmunoterapia postoperatoria temprana, más a menudo que los pacientes adultos. A pesar de ese manejo médico más agresivo, la incidencia y tiempo hasta la recidiva postoperatoria no sólo fueron iguales, sino que tendieron hacia una mayor recurrencia en el grupo más joven (50% vs 41%). Esas asociaciones entre tratamiento médico y recidiva, sugieren un fenotipo más agresivo de enfermedad en la EC de comienzo pediátrico. Estos resultados tienen implicaciones importantes para el médico, que puede elegir advertir a los pacientes con comienzo temprano de la EC, sobre un fenotipo más agresivo de la enfermedad y un riesgo aumentado de recidiva, después de la intervención quirúrgica. Estudios adicionales deberían enfocarse sobre si está garantizado un abordaje quirúrgico más agresivo en esos pacientes más jóvenes. Idealmente, el momento y tipo de medicación profiláctica pre y postoperatoria, para prevenir la recidiva en la EC de inicio pediátrico, deberían ser evaluados en un escenario prospectivo multi-institucional.

Existen varias limitaciones en este estudio. Los estudios retrospectivos están limitados en su habilidad para mostrar asociaciones y no factores causales. El tamaño del estudio limitó la posibilidad de explorar subgrupos y tendencias, que pudieran probar diferencias importantes entre grupos únicos con EC. Otra limitación en los estudios de EC, es la dificultad para discernir con precisión el momento de la recidiva clínica, debido a la variedad de presentaciones. Mientras que las recidivas endoscópicas y quirúrgicas pueden ser estandarizadas, basado en un criterio objetivo, la definición de recidiva clínica varía con la evaluación de los síntomas del paciente, y no siempre se acompaña de una prueba objetiva. Finalmente, este estudio está limitado a una única institución terciaria multi-hospitalaria y puede ser difícil generalizar los hallazgos a otros escenarios hospitalarios.

En conclusión, este análisis retrospectivo comparando factores de riesgo para la recidiva entre pacientes con comienzo pediátrico y adulto de la EC, sometidos a resección ileocecal, encontró que la tasa de recidiva no es diferente entre los 2 grupos de edad. A pesar de un manejo preoperatorio más agresivo con agentes inmunológicos y un reinicio temprano de la inmunoprofilaxis postoperatoria, los pacientes más jóvenes tienen el mismo riesgo de recidiva. La inmunoprofilaxis postoperatoria inmediata se asoció con un tiempo menor para la recidiva clínica, sólo en los pacientes con comienzo adulto de la EC. Se necesitan estudios adicionales, diseñados para analizar la recidiva de la EC en los pacientes más jóvenes, para ayudar a identificar la mejor práctica para esos pacientes.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi