Introducción

La morbilidad postoperatoria después de las resecciones por cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo un problema significativo, con las complicaciones infecciosas – particularmente las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ) – representando la causa más significativa de morbilidad temprana [1,2]. Se ha demostrado que las complicaciones postoperatorias después de una cirugía mayor aumentan la duración de la estadía hospitalaria, costos y mortalidad temprana [3,4].

Estudios adicionales han demostrado una asociación entre las complicaciones postoperatorias tempranas y una disminución en la sobrevida a largo plazo [4-6].  Específicamente en la CCR, ha existido una mezcla de datos relacionados con la asociación de la ISQ profunda/filtraciones anastomóticas, con la sobrevida a largo plazo, con múltiples estudios demostrando resultados conflictivos [7-10].

Las potenciales explicaciones para una relación entre complicaciones infecciosas y resultados oncológicos incluyen: (1) proliferación de citosinas y mediadores proinflamatorios, tanto local como sistémicamente [7,11,12]; (2) la asociación de la ISQ con un estadio aumentado [13]; (3) retardos en la iniciación de tratamientos adyuvantes como resultado de la atención post complicación [9]; (4) escape de células neoplásicas intraluminales en el caso de las filtraciones anastomóticas [9,14,15]; y (5) mala técnica quirúrgica, que puede incrementar tanto la incidencia de la recidiva del cáncer como las complicaciones infecciosas.

Las medidas de calidad quirúrgica – sean sobre a nivel del sistema, proceso o resultados – han sido difíciles de definir y validar. La validez de las complicaciones postoperatorias como una medición de calidad específica en el cáncer, está siendo explorada en la actualidad.  Una asociación entre complicaciones postoperatorias y resultados a largo plazo de la cirugía del cáncer, es particularmente significativa en que las complicaciones postoperatorias y particularmente las complicaciones infecciosas, pueden ser potencialmente prevenidas. La demostración de una asociación podría identificar un punto de intervención para permitir mejoras sistemáticas en los procesos de atención del cáncer y resultados.

Están faltando grandes series explorando la asociación de las complicaciones postoperatorias con la sobrevida a largo plazo, en poblaciones con cáncer, y son necesarias para confirmar esa relación en los pacientes con CCR. El objetivo de este estudio fue determinar la asociación de complicaciones postoperatorias y el tipo específico de complicación (infección vs no infección), con la sobrevida alejada, después de resección radical por CCR. Los autores hipotetizaron que: (1) las complicaciones postoperatorias resultan en disminución de la sobrevida a largo plazo después de la resección radical por CCR, después de excluir la mortalidad temprana; y (2) las complicaciones infecciosas, particularmente las complicaciones postoperatorias severas, están asociadas más fuertemente con la sobrevida a largo plazo que las complicaciones no infecciosas.

Métodos

Bases de datos
Para examinar la asociación de las complicaciones postoperatorias, los autores adquirieron y vincularon dos bases de datos mayores de Veterans Affairs (VA), la VA Surgical Quality Improvement Program (VASQIP) y la VA Central Cancer Registry (VACCR). Hasta donde llega el conocimiento de los autores, es la primera vez que dos grandes bases de datos de este tipo, de todo el sistema, han sido vinculadas para examinar la cuestión en estudio.

La base de datos VASQIP fue originalmente desarrollada en 1991 para medir la mejora en la calidad de la atención quirúrgica en los hospitales del sistema de VA [16]. La base es una colección de datos de resultados postoperatorios inmediatos ajustados por riesgo para miles de procedimientos quirúrgicos de 123 hospitales del VA en toda la nación. La VASQIP recolecta datos detallados de riesgo preoperatorio – incluyendo demográficos, comorbilidades y valores preoperatorios de laboratorio – y datos detallados de los resultados para un período postoperatorio de 30 días, tales como mortalidad, morbilidad a través de 21 grupos de complicaciones, y readmisiones. Una enfermera revisora dedicada recolecta y resume los datos de cada centro, asegurando la exactitud y completitud [16].

La VACCR recolecta datos de diagnóstico y tratamiento para todas las enfermedades malignas tratadas en el sistema de salud del VA, utilizando protocolos estandarizados de reporte. Esos datos incluyen diagnósticos, códigos histológicos, estadio clínico y patológico, datos operatorios (usando principalmente los códigos del Facility Oncology Registry Data Standars), otros datos de tratamiento, tales como haber recibido quimioterapia y radioterapia, y datos de resultados, tales como la sobrevida a largo plazo.

Muestra de población y vinculación con la base de datos
La población en estudio consistió en todos los pacientes (1) de 18 o más años de edad, (2) con diagnóstico primario, confirmado histológicamente, de CCR invasivo, no metastásico (estadios 1-3), entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2009, y (3) que fueron sometidos a resección colónica o rectal radical con intención curativa. Los pacientes con enfermedad en estadio 0 (in situ) y aquellos sometidos a cirugía endoscópica o transanal fueron excluidos.

Los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión del estudio fueron identificados de la base de datos VACCR, utilizando los códigos de la Intenational Classification of Diseases for Oncology (ICD-O-3) histológicos, de sitio (para colon y recto), los códigos de diagnóstico de la Intenational Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modifications (ICD-9-CM), la Current Procedural Terminology (CPT) y los códigos de cirugía del Facility Oncology Registry Data Standars.

Utilizando números de seguridad social mezclados, la VACCR y la VASQIP fueron fusionadas en un conjunto maestro de datos analíticos, conteniendo datos demográficos, preoperatorios y postoperatorios inmediatos, recolectados de la VASQIP, y datos específicos del cáncer recolectados de la VACCR.

Para incluir sólo a las operaciones primarias con intención curativa como casos del estudio, se excluyeron a los pacientes que tuvieron más de 1 procedimiento. De esta manera, las reoperaciones no fueron contabilizadas como casos únicos pero fueron capturadas como complicaciones del caso primario.

Para asegurar la fidelidad, la vinculación fue validad incluyendo sólo aquellos casos que demostraron conformidad con los datos operatorios para cada cirugía de cada base de datos, dentro de las 24 horas. Más del 93% de los casos (14.030) cumplió con los requerimientos de conformidad y esos casos abarcaron al conjunto inicial de datos vinculados. Un total de 12.075 cumplieron con los criterios de inclusión y abarcaron el conjunto de datos del estudio.

Análisis estadístico

El resultado primario de interés fue la sobrevida global. El tiempo de sobrevida fue definido desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de muerte, con los pacientes vivos en el último seguimiento alejado censados en la fecha del último contacto. Para minimizar el efecto de las muertes tempranas que resultaron de complicaciones postoperatorias, se excluyeron las muertes dentro de los 90 días de la operación del análisis de sobrevida.

La variable primaria de interés para la primera parte del análisis fue la presencia de cualquier complicación postoperatoria. Otras variables en estudio incluyeron: (1) variables demográficas (edad y sexo); (2) variables adicionales específicas del paciente y de la enfermedad, tales como el estadio del cáncer según el American Joint Committee on Cancer, el sitio de la enfermedad (colon vs recto), la comorbilidad [clasificada de acuerdo con la clasificación de la American Society of Anesthesiologists [ASA]), el estado nutricional preoperatorio (albúmina sérica preoperatoria), y el estado funcional preoperatorio (variable categorizada definida por VASQIP); y (3) variables específicas de tratamiento, incluyendo tipo de cirugía, número de ganglios linfáticos examinados (un subrogante para la calidad de la operación por cáncer) [17,18], transfusiones de sangre intraoperatorias, quimioterapia (ninguna, preoperatoria, postoperatoria) y radioterapia (ninguna, preoperatoria, postoperatoria).

Se realizó un análisis descriptivo de toda la población de la muestra. El estudio de población fue luego categorizado en 2 grupos de estudio sobre la base de la presencia o ausencia de cualquier complicación postoperatoria. Se efectuó una comparación univariada para el grupo en estudio de paciente, enfermedad y factores específicos del tratamiento. Las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba de 2 y las variables continuas fueron comparadas usando la prueba t de Student para grupos dicotómicos de comparación o el análisis de varianza de 1-vía para grupos múltiples de comparación (usando la hipótesis de normalidad del teorema de límite central).

Análisis de sobrevida: ninguna vs complicaciones no postoperatorias

La sobrevida a largo plazo para todo el grupo fue estimada utilizando el método de Kaplan-Meier y compara con el grupo en estudio usando la prueba de log-rank. El análisis fue estratificado por estadio del cáncer y sitio de la enfermedad y se efectuaron comparaciones de a pares para todos los estratos individuales. Usando análisis univariado y multivariado de regresión de Cox, la asociación de cualquier complicación con la sobrevida a largo plazo fue determinada, ajustado por los factores de confusión basados en la hipótesis, descritos previamente.

Detalles del tipo específico de cirugía – tales como resección parcial versus colectomía/protectomía total, cirugía laparoscópica versus abierta, y presencia o ausencia de colostomía – fueron incluidos en el análisis descriptivo, pero omitidos del análisis multivariado, dado que el tipo de cirugía se asoció con el principal factor de riesgo de interés (complicaciones postoperatorias), pero no debería ser asociado con la sobrevida independiente a largo plazo o con otros factores de riesgo ya incluidos en el modelo multivariado (por ej., el sitio de la enfermedad).

Con respecto a la variable ASA, debido al pequeño número de pacientes en los grupos 1 y 5, esos pacientes fueron combinados con los grupos 2 y 4, respectivamente, para el análisis multivariado, para simplificar la interpretación clínica y aumentar los grados estadísticos de libertad. Similarmente, para la variable del estado funcional, el relativamente pequeño grupo completamente dependiente fue combinado con el grupo parcialmente dependiente durante el análisis multivariado.

El modelo multivariado fue realizado y presentado de manera basada en hipótesis, incluyendo primero sólo un análisis univariado (modelo 1), seguido por la inclusión de factores del paciente y de la enfermedad (modelo 2), y finalmente después de incluir paciente, enfermedad y factores del tratamiento (modelo 3 – modelo máximo), para determinar el efecto de esas variables sobre la asociación complicación-sobrevida.

Para determinar el potencial efecto de modificación por estadio del cáncer y sitio de enfermedad, se realizó un análisis de interacción añadiendo el respectivo producto de los términos de las variables categóricas (complicación x estadio del cáncer y complicación x sitio de la enfermedad) individualmente, al modelo máximo (modelo 3).

Análisis de sobrevida:

cualquier complicación infecciosa versus no infecciosa versus no complicación
Después de ese análisis inicial, la población en estudio fue estratificada luego en 3 grupos (sin complicación, complicaciones no infecciosas y cualquier complicación infecciosa). Las complicaciones infecciosas fueron definidas como neumonía, infección del tracto urinario, o cualquier ISQ (superficial, profunda y/o de ógano/espacio). Se repitió una comparación univariada de factores por grupo de estudio (tricotomizada).

La sobrevida a largo plazo por grupo de estudio fue comparada luego usando la prueba de log-rank con comparaciones de a pares. Usando el análisis multivariado de regresión de Cox, se determinó la asociación del tipo de complicación con la sobrevida a largo plazo, ajustando nuevamente por los factores de confusión basados en hipótesis, en la manera descrita previamente. Se realizó el análisis de interacción como se mencionó previamente, introduciendo el producto de los términos de la variable categórica (tipo de complicación x estadio del cáncer y tipo de complicación x sitio de la enfermedad).

Análisis de subgrupo: efecto de la severidad de la complicación infecciosa

Para determinar si la severidad de la complicación infecciosa influenciaba el resultado, se efectuó un análisis de subgrupo dentro de la cohorte de complicación postoperatoria. Las bases de datos usadas en el estudio no contenían datos suficientes para calcular con exactitud los puntajes validados de severidad de la complicación, tales como la clasificación de Clavien-Dindo. En consecuencia, las complicaciones fueron subcategorizadas por la severidad de la infección de la siguiente manera: las complicaciones quirúrgicas graves fueron definidas como ISQ profunda, ISAQ de órgano/espacio y/o sepsis sistémica.

Las infecciones no graves incluyeron las del tracto urinario, dehiscencia de la herida, ISQ superficial y  neumonía, todas ellas sin sepsis sistémica. La sobrevida a largo plazo fue comparada por subgrupo – complicaciones no infecciosas versus complicaciones infecciosas no severas versus cualquier complicación infecciosa severa – usando la sobrevida univariada de Kaplan-Meier y el análisis multivariado de regresión de Cox, controlando por todos los factores de confusión relevantes.

Los resultados de todos los análisis comparativos y de sobrevida son reportados con el resumen estadístico apropiado y mediciones de la significación estadística. Los valores de P de menos de 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Con respecto a la pérdida de datos, el 11% de los casos tuvo pérdida de valores para el estadio del cáncer y se perdió menos del 1% de los valores para las variables remanentes. Se asumió que fueron pérdidas al azar y los casos fueron omitidos para los análisis comparativo individual y de sobrevida, sólo cuando se encontraron los valores perdidos. El análisis fue efectuado usando el programa IBM SPSS Statistic for Windows, versión 22.0 (Armonk, NY; IBM Corp, 2013).

Resultados

Descripción de toda la muestra de población
Las características de toda la cohorte y una comparación por la presencia de cualquier complicación son presentadas en la Tabla 1. La edad media de la población fue de 68,8 ± 10,13 años y la gran mayoría de la población fue masculina (98%). La muestra tuvo una tasa alta de comorbilidad, con el 80% de los pacientes categorizados como ASA clase 3 o por arriba. La media del estado nutricional fue normal (media de la albúmina sérica 3,69 ± 0,58 g/dL y la mayoría de los pacientes (93%) fueron funcionalmente independientes. La mayor parte de los pacientes (83%) tuvo cáncer de colon y el estadio del cáncer fue casi equitativamente distribuido, con proporciones relativamente similares de estadios 1, 2 y 3 del cáncer (Tabla 1).

• TABLA 1: Características de la muestra de población y comparación univariada de los factores presentes en cualquier complicación postoperatoria (n = 12.075)

Basado en el código CPT, 10.264 pacientes (85%) fueron sometidos a colectomía parcial, 609 (5.0%) a protectomía parcial con anastomosis, 343 (2,8%) a colectomía total o subtotal, 24 (0,.2%) a proctocolectomía total con anastomosis y 835 (6.9%) a cirugía involucrando una incisión perineal y/o sacra (por ej., resección abdominoperineal). Además del 6,9% de pacientes sometidos a incisión perineal/sacra, el 9,5% de los pacientes tenía una ileostomía o colostomia conocida, temporaria o permanente.

Sólo 45 pacientes (0,4%) fueron sometidos a resección laparoscópica usando el código CPT más corriente, aunque eso está subreportado debido a la falta de un criterio discreto de codificación para la cirugía colorrectal laparoscópica en los primeros sistemas CPT (datos no mostrados). El número medio de ganglios linfáticos examinados, para todo el grupo, fue 12,9 ± 9,5 y el 14% de los pacientes requirió transfusión intraoperatoria de sangre. La mayoría de los pacientes (65%) no fue sometida a tratamiento con quimioterapia y, probablemente a causa de la predominancia esperada de cánceres colónicos, una mayoría significativa (86%) no recibió radioterapia (Tabla 1).

La tasa global de complicaciones para toda la población de la muestra fue de 27,8% (3.358 pacientes con alguna complicación), con una mortalidad global a 30 días del 3,1%. Las complicaciones específicas son presentadas en la Tabla 2. Un total de 2.714 pacientes (22,5%) tuvo complicaciones infecciosas de algún tipo, con una tasa de ISQ del 14,3%. La tasa de infecciones severas fue del 6.9%, mientras que el 15,5% de los pacientes tuvo sólo infecciones no severas.

• TABLA 2: Complicaciones específicas y tasas de ocurrencia en la muestra de población.

Cualquiera versus ausencia de complicaciones postoperatorias

En la comparación univariada (Tabla 1), los pacientes con cualquier complicación postoperatoria fueron levemente más añosos (69,6 ± 0,18 vs 68,5 ± 0,11 años), tuvieron una ligera pero significativa tasa preoperatoria menor de albúmina sérica (3,62 ± 0,01 vs 3,72 ± 0,01), tuvieron mayor probabilidad preoperatoria de ser parcial o completamente dependientes (11,8% vs 6.0%) y tuvieron distribución de clases ASA más alta (87,2% vs 77,4% ASA ≥ 3) (P para todos los valores < 0,001).

Los pacientes con complicaciones tuvieron también mayor probabilidad de tener sitio de enfermedad rectal (212,6% vs 15,6%; P < 0,001) y tendencia hacia estadio más avanzado del cáncer (70,8% vs 67,9%, con estadio ≥ 2; P = 0,014). Con respecto al tratamiento, no hubo diferencia en el número de ganglios linfáticos examinados (12,6 ± 0,16 vs 12,9 ± 0,10; P = 0,13). Los pacientes con complicaciones tuvieron significativamente menor probabilidad de tener quimioterapia postoperatoria (19,4% vs 27,0%; P < 0,001), mayor probabilidad de tener radioterapia preoperatoria (11,7% vs 8,7%; P < 0,001) y tuvieron una tasa más alta de transfusión intraoperatoria (19,3% vs 12,5%; P < 0,001) (Tabla 1).

En el análisis univariado de sobrevida, los pacientes con cualquier complicación postoperatoria tuvieron una sobrevida alejada significativamente peor, comparado con los pacientes sin complicaciones (mediana de la sobrevida global 34,2 vs 41,9 meses; P < 0,001), excluyendo las muertes tempranas. En el análisis estratificado por estadio del cáncer y sitio de la enfermedad, esa relación persistió a través de todos los estadios y sitios de enfermedad.

En el análisis multivariado, cualquier complicación postoperatoria se asoció con un aumento del 24% del riesgo de muerte [tasa de riesgo (TR) 1,24, 95% intervalo de confianza (IC): 1,15-1,34; P < 0,001], después de controlar por los factores del paciente, enfermedad y tratamiento (Tabla 3). En el análisis de interacción, no hubo modificación del efecto por estadio o sitio de enfermedad, con valores globales de P de 0,57 y 0,41 para el respectivo producto de los términos (datos no mostrados).

• TABLA 3: Análisis multivariado de regresión de Cox demostrando la asociación de cualquier complicación con la sobrevida a largo plazo (control por factores de paciente, enfermedad y tratamiento).

Otros factores que estuvieron significativamente asociados con una peor sobrevida a largo plazo incluyeron una clasificación ASA más alta, aumento del estadio, dependencia funcional parcial/completa y edad aumentada. La quimioterapia postoperatoria, albumina serica preoperatoria más alta y mayor número de ganglios linfáticos examinados, se asociaron con sobrevida mejorada, lo último probablemente secundario a estadio de migración (P para todos los valores ≤ 0,001). Notablemente, el sitio de enfermedad rectal (TR 0,98; 95% IC: 0,87-1,10; P = 0,73) y la radioterapia (P global = 0,17) no se asociaron con la sobrevida.

Cualquier complicación infecciosa versus no infecciosa versus ausencia de complicación

Categorizando por tipo de complicación, el 22,5% (n = 2.714) de la muestra de población tuvo 1 o más complicaciones infecciosas, mientras el 5,4% (n = 650) tuvo sólo complicaciones no infecciosas (Tablas 2 y 4). En la repetición del análisis comparativo, los pacientes con complicaciones no infecciosas fueron significativamente más añosos (70,5 ± 0,38 años), tuvieron un nivel más bajo de albúmina sérica preoperatoria (3,59 ± 0,02) y tuvieron una proporción significativamente más alta de clases ASA 4 a 5 (21%), que los otros grupos (P para todos los valores < 0,001).

Los pacientes con complicaciones infecciosas tuvieron la proporción más alta de estadio 3 (33,8%; P = 0,045) y de sitio de enfermedad rectal (22,4%; P < 0,001), y la tasa más alta de radioterapia preoperatoria (12,5%), mientras que el grupo sin complicaciones tuvo la tasa más alta de quimioterapia postoperatoria (27%), comparada con aquellos con infecciones (19,8%) y con complicaciones no infecciosas (17,7%) (P < 0,001) (Tabla 4). No hubo diferencia en el número de ganglios linfáticos examinados (P = 0,098).

• TABLA 4: Comparación univariada de factores por presencia y tipo de complicación postoperatoria (n = 12.075)

En el análisis univariado de sobrevida con comparaciones de a pares, los pacientes con complicaciones no infecciosas e infecciosas tuvieron una peor sobrevida que aquellos sin complicaciones (medianas de sobrevida 41,9; 39,3; y 32,9 meses para sin complicaciones, complicaciones no infecciosas y cualquier complicación infecciosa, respectivamente: P < 0,05).

En e análisis multivariado, controlando por factores de paciente, enfermedad y tratamiento, la presencia de cualquier complicación infecciosa se asoció con un empeoramiento significativo de la sobrevida a largo plazo, comparado con los pacientes sin complicaciones (TR: 1,31; 95% IC: 1,21-1,42; P < 0,001).

El grupo de pacientes con complicaciones no infecciosas no tuvo un riesgo de muerte mayor que el grupo de referencia (TR: 1,05; 95% IC: 0,91-1,21; P = 0,51), a pesar de ser un grupo más añoso, más dependiente funcionalmente con más enfermedades comórbidas (Tabla 5).

Al igual que el primer análisis, la clasificación ASA más alta, aumento del estadio, dependencia funcional parcial o completa, aumento de la edad y sitio de enfermedad rectal, fueron predictivos de peor sobrevida a largo plazo, mientras que la albúmina sérica preoperatoria más alta fue protectora (datos no mostrados).

• TABLA 5: Análisis multivariado de regresión de Cox demostrando la asociación del tipo de complicación con la sobrevida a largo plazo

Complicaciones infecciosas severas versus no severas versus complicaciones no infecciosas
En el análisis de subgrupo, los pacientes con infecciones severas tuvieron una sobrevida significativamente peor que aquellos con infecciones no severas y complicaciones no infecciosas (medianas de sobrevida 33,0 vs 39,7 vs 42,7, respectivamente; P < 0,001).

En la comparación por pares, no hubo diferencia en la sobrevida entre pacientes con complicaciones infecciosas no severas y complicaciones no infecciosas (P = 0,20). En el análisis multivariado de regresión de Cox, los pacientes con infecciones severas tuvieron un aumento del 41% del riesgo de muerte (TR: 1,41; 95% IC: 1,15-1,73; P < 0,001), comparado con aquellos con complicaciones no infecciosas (grupo de referencia). No hubo diferencia entre los pacientes con complicaciones infecciosas no severas y complicaciones no infecciosas (TR: 1,10; 95% IC: 0,93-1,31; P = 0,26).

Discusión
La asociación de las complicaciones postoperatorias con la sobrevida a largo plazo después de cirugía mayor ha sido sugerida por varios estudios en poblaciones mixtas [4-6], siendo en algún grado esperable e intuitivo. No obstante, ha sido difícil determinar una relación causa-efecto específica, particularmente porque esa asociación es observada aún en pacientes con mortalidad tardía, esto es, aquellos que presumiblemente se recobran de las complicaciones postoperatorias.

En el escenario de una enfermedad maligna operable, esa asociación es aún más compleja, en el sentido de que uno de los determinantes primarios de la sobrevida a largo plazo es la recidiva y progresión del cáncer, lo que – para la mayor parte – es probablemente independiente de la recuperación operatoria [19,20]. La cuestión que ha surgido recientemente con la CCR es si las complicaciones postoperatorias pueden alterar el comportamiento del cáncer en sí, y – a su vez – pueden afectar la sobrevida específica por cáncer a largo plazo.

Varios estudios retrospectivos han investigado el efecto de las complicaciones infecciosas – especialmente ISQ profunda y filtraciones anastomóticas – sobre los resultados a largo plazo en cáncer colónico y rectal. Esos estudios han sugerido que la ISQ profunda y de órgano/espacio pueden llevar a un aumento en la tasa de recidiva local y, por ese mecanismo, disminuir la sobrevida a largo plazo [7,9,10].

Sin embargo, ha sido difícil determinar si las complicaciones infecciosas y la recidiva local son ambas resultado de una operación por cáncer de mala calidad y si está presente una relación directa causa-efecto. Otros estudios recientes no han demostrado asociación entre tales complicaciones y los resultados específicos por cáncer [8], y el tema está lejos de estar establecido.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi