Introducción
Las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINES) constituyen una amplia clase de drogas que son usadas comúnmente por sus propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Los AINES han sido utilizados durante mucho tiempo para tratar el dolor postoperatorio, pero hasta recientemente, han sido empleados principalmente en formulaciones orales, una vez que el paciente toleraba la dieta oral.
Con el desarrollo reciente de formulaciones intravenosas, se ha expandido el uso postoperatorio de los AINES, principalmente a causa de su beneficio en evitar los efectos adversos asociados a la analgesia con opioides, incluyendo depresión respiratoria, sedación, euforia y deterioro de la motilidad del tracto gastrointestinal. No obstante, en la década pasada, varios estudios pequeños y de instituciones aisladas [1-5], han sugerido que los AINES pueden tener un efecto perjudicial sobre la cicatrización anastomótica del tracto gastrointestinal y que pueden aumentar la tasa de filtraciones anastomóticas. Los autores de este trabajo han apuntado a evaluar la asociación entre la administración postoperatoria de AINES y las tasas de complicación anastomótica, utilizando una cohorte grande de pacientes en un estudio colaborativo estatal.
Métodos
Diseño del estudio
Este proyecto de investigación fue revisado y aprobado por la división de sujetos humanos del comité de revisión institucional de la Universidad de Washington. Se renunció al consentimiento informado y se usaron datos sin identificación de pacientes. La Comparative Effectiveness Translational Network (CERTAIN) es una plataforma de investigación financiada por la Agency for Healthcare Research and Quality, dirigida desde el Surgical Outcomes Research Center, de la Universidad de Washington, en Seattle. CERTAIN aplica habilidades en la evaluación comparativa para las actividades de recolección prospectiva de datos, con el propósito de mejorar la calidad a través del Estado de Washington.
Esa actividad para la mejora de la calidad es dirigida por un programa estatal llamado Surgical Care and Outcomes Assessment Program (SCOAP), que es un sistema de vigilancia y respuesta, dirigido a médicos, para la calidad quirúrgica. La misión del SCOAP es mejorar la calidad de la atención quirúrgica, mediante la reducción de las variaciones en los resultados y procesos de atención, a través de la medición de datos compartidos entre los participantes.
El sistema SCOAP monitorea la incidencia de varias complicaciones quirúrgicas, incluyendo la filtración anastomótica, de los hospitales participantes. Los datos son capturados mediante procedimientos específicos realizados en los hospitales participantes. Ese registro clínico incluye más de 50 hospitales en el Estado de Washington. Para esta investigación, CERTAIN montó una cohorte retrospectiva de pacientes, con datos recolectados prospectivamente, que fueron sometidos a cirugía bariátrica y colorrectal involucrando una anastomosis, entre el 1 de enero de 2006 hasta el 31 de diciembre de 2010, en el Estado de Washington.
Se excluyeron 206 pacientes (1,6%) en los que no había datos sobre la administración de AINES. Para este estudio, los datos de 47 hospitales del SCOAP estuvieron disponibles durante el período de evaluación. Se usaron los registros del SCOAP para obtener los datos demográficos, de laboratorio, antropométricos y las características clínicas, procedimientos, valores de laboratorio, tipo de cirugía, nivel de la cirugía, urgencia quirúrgica e información perioperatoria considerada como relevante para el riesgo de falla anastomótica.
Los datos del SCOAP fueron vinculados con el Washington State Comprehensive Hospital Abstract Reporting System, para evaluar las complicaciones dentro de los 90 días, incluyendo rehospitalización, reintervenciones quirúrgicas y reintervenciones percutáneas. El Comprehensive Hospital Abstract Reporting System es un conjunto de datos administrados por el Washington State Department of Health, que captura los datos demográficos, de diagnóstico y facturación de las internaciones hospitalarias, y permite una evaluación longitudinal de múltiples admisiones hospitalarias para el mismo paciente.
Definiciones
Las definiciones de los datos para las variables del SCOAP están disponibles públicamente (http://www.scoap.com). Desde el año en 2006, el SCOAP añadió una métrica para los datos de administración postoperatoria de AINES, y los extractores fueron entrenados para revisar los registros médicos en búsqueda de la administración de AINES (incluyendo ibuprofeno, naproxeno sódico, ketorolac, caldolor, celecoxib y diclofenac), que comenzaba dentro de las 24 horas de la cirugía. No está disponible la información sobre el uso preoperatorio de AINES. Para el propósito de este estudio, se consideró que un paciente tenía una falla anastomótica si se realizaba una reintervención quirúrgica y se hallaba una filtración, o si se efectuaba una reintervención percutánea por una colección líquida en el sitio de la anastomosis.
La evidencia radiográfica de filtración, sin intervención, no fue capturada en la base de datos del SCOAP al momento de este estudio. La decisión de no vigilar activamente las filtraciones radiográficas que no requerían reintervención, dentro de la plataforma del SCOAP, fue hecha por las siguientes 2 razones: (1) diferentes instituciones y cirujanos pueden tener distintas prácticas postoperatorias por imágenes, que podrían introducir un desvío en la vigilancia, y (2) el SCOAP se relaciona principalmente con los resultados que tienen efectos clínicos evidentes y que afectan el uso de recursos para la atención de la salud.
Las muertes dentro del estudio fueron determinadas por el reporte de fallecimientos intrahospitalarios a través del SCOAP o mediante el Comprehensive Hospital Abstract Reporting System, que se vincula con las estadísticas vitales del Departamento de Salud, para las muertes ocuridas dentro de los 90 días, en el Estado de Washington. Para las condiciones de comorbilidad se calculó un puntaje modelado sobre el Charlson Comorbity Index [6], sobre la base de las condiciones de salud identificadas en el registro médico.
Análisis estadístico
El resultado primario en este estudio fueron las complicaciones anastomóticas que requirieron reintervención dentro de los 90 días. La exposición primaria fue la administración de AINES comenzando dentro de las primeras 24 horas después de la cirugía. Las características de los pacientes fueron resumidas, utilizando distribuciones de frecuencia para las variables categóricas, y medias y desvíos estándar (DE) para las variables continuas. Para evaluar las diferencias en las variables categóricas y continuas, se efectuaron pruebas de 2 y de t de dos colas de pares múltiples, respectivamente.
Se desarrollaron modelos de regresión logística, ajustados por agrupamiento en el nivel de hospital, para evaluar la asociación entre la administración postoperatoria de AINES y la falla anastomótica, después de ajustar por las características del paciente, clínicas y quirúrgicas. Las covariables fueron seleccionadas si estaban asociadas con la falla anastomótica (P < 0,05) en los análisis univariados, o si se encontraba que eran importantes en estudios previos. Las covariables seleccionadas a priori incluyeron: edad, sexo, tipo de procedimiento (bariátrico o colorrectal), abordaje quirúrgico (abierto, laparoscópico o laparoscópico convertido a abierto), ostomía de protección, condiciones de comorbilidad, índice de masa corporal y nivel bajo de albúmina sérica.
Dado que las ostomías de protección son usadas sólo en los procedimientos colorrectales, los pacientes sometidos a procedimientos bariátricos no están en riesgo de una ostomía de protección y, por lo tanto, esa variable fue usada sólo en el análisis de los pacientes sometidos a cirugía colorrectal. El índice revisado de riesgo cardíaco [7] fue empleado junto con esas covariables para el análisis de la mortalidad dentro de los 90 días.
Además de ajustar por tipo de procedimiento y prioridad en el modelo completo, se realizaron análisis planificados de subpoblación, entre los pacientes sometidos a procedimientos bariátricos y colorrectales electivos y no electivos, a causa de diferencias conocidas en las tasas de complicación. Dado que los AINES son usados principalmente como parte del régimen analgésico, también se controló por otros métodos de analgesia postoperatoria (controlada por paciente y epidural).
Se usó el un programa disponible comercialmente (STATA, versión 12; StataCorp) para todos los análisis estadísticos. Los resultados de las pruebas de 2 lados con P < 0,05 fueron considerados significativos.
Resultados
Se identificaron 13.082 pacientes (edad media [DE], 58,1 [15,8] años; 60,7% mujeres) que fueron sometidos a cirugía del tracto gastrointestinal con anastomosis (63,0% colorrectal electiva; 24,6% bariátrica y 12,4% colorrectal no electiva) en los hospitales del SCOAP. Los AINES fueron utilizados en 24,1% de los pacientes (25,4% de los sometidos a procedimientos colorrectales y 20,4% de los sometidos a bariátricos).
Las características clínicas y demográficas basales de los grupos que recibieron y no recibieron AINES, difirieron considerablemente. Los pacientes que recibieron AINES fueron más jóvenes, tuvieron niveles más bajos de comorbilidades y un índice de riesgo cardiaco más bajo, y fueron sometidos más frecuentemente a procedimientos electivos, que los pacientes que no recibieron AINES.
La tasa global de complicación anastomótica fue de 4,3% (151 pacientes [4,8%] en el grupo con AINES y 417 pacientes [4,2%] en el grupo sin AINES; P = 0,16). La mortalidad global dentro de los 90 días fue de 2,4% (41 pacientes [1,3%] en el grupo con AINES y 278 pacientes [2,8%] en el grupo sin AINES; P < 0,001).
El análisis exploratorio reveló asociaciones entre filtración anastomótica y complicaciones, incluyendo infección del tracto urinario (odds ratio [OR] 1,17 [95% intervalo de confianza {IC}: 1,02-1,32]; P = 0,04) y lesión renal aguda (OR 1,34 [95% IC: 1,11-1,57]; P = 0,02), pero esas asociaciones fueron independientes de si los pacientes recibían o no AINES.
Después de controlar por covariables importantes, la administración de AINES se asoció con un riesgo aumentado de filtración anastomótica (OR 1,24 [95% IC: 1,01-1,56]; P = 0,04).Los análisis planificados de subgrupos mostraron que esa relación estuvo, en gran medida, limitada a los pacientes sometidos a procedimientos colorrectales no electivos, en los que la asociación fue mayor (OR 1,70 [95% IC: 1,11-2,68]; P = 0,01) y no se identificó un efecto entre los pacientes sometidos a cirugía colorrectal electiva (OR 1,13 [95% IC: 0,87-1,49]; P = 0,36) o bariátrica (OR 1,04 [95% IC: 0,3-2,06]; P = 0,89).
Entre los pacientes sometidos a cirugía colorrectal no electiva, la tasa de filtración anastomótica dentro de los 90 días, fue del 12,3% entre aquellos que recibieron AINES y del 8,3% entre los que no recibieron AINES (P = 0,03).
Debido a una tasa cruda de mortalidad a los 90 días significativamente diferente entre los pacientes que recibieron AINES, un análisis post hoc evaluó la asociación entre la mortalidad a los 90 días y la administración de AINES, eventos cardíacos e índice de riesgo cardíaco. No se observó una asociación significativa entre la administración de AINES y el riesgo de muerte a 90 días (OR 0,89 [95% IC: 0,64-1,14]; P = 0,25). Se halló una fuerte asociación entre un índice de riesgo cardíaco aumentado y el riesgo de muerte a 90 días (OR 2,41 [95% IC: 1,79-3,03]; P < 0,001) y entre eventos cardíacos y riesgo de muerte a 90 días (OR 3,01 [95% IC: 2,22-3,82]; P < 0,001). Ese hallazgo sugiere que las diferencias en los perfiles de riesgo cardíaco entre los grupos fueron responsables por las diferencias observadas en la mortalidad cruda.
Discusión
La administración postoperatoria de AINES en pacientes sometidos a cirugía colorrectal no electiva, se asoció con una tasa ajustada de riesgo del 60% de complicaciones anastomóticas. No se halló una diferencia significativa en el riesgo ajustado de mortalidad a 90 días entre los grupos con y sin AINES. La diferencia observada en la mortalidad cruda a 90 días es atribuible probablemente al grado más alto de riesgo cardíaco y al aumento de eventos cardíacos asociados, entre los pacientes en el grupo sin AINES.
Los resultados de estudios en animales sugieren que los AINES pueden alterar la cicatrización y la fuerza de la anastomosis en el tracto gastrointestinal [8-10]. Dos series pequeñas [2,3], sugieren un riesgo aumentado de filtración anastomótica, entre los pacientes sometidos a procedimientos colorrectales que recibieron AINES postoperatorios, pero los resultados han sido mixtos y el mecanismo incierto.
Un estudio de Klein y col. [2], de casos controlados, y una cohorte retrospectiva utilizando el método de secuencia temporal, realizado por Holte y col. [3], encontraron un aumento del riesgo de filtración anastomótica, asociado con los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2), entre los pacientes sometidos a cirugía colorrectal laparoscópica electiva.
Sin embargo, un estudio de cohorte más grande, hecho por Gorissen y col. [5], halló un riesgo aumentado asociado con AINES no selectivos, pero no un riesgo específicamente aumentado asociado con AINES selectivos a COX2. El trabajo de Gorissen y colaboradores [5], incluyó casos no selectivos, pero no queda en claro si los investigadores controlaron ese factor en sus análisis.
Los autores del presente trabajo encontraron una asociación entre AINES y complicaciones anastomóticas, limitada a pacientes sometidos a cirugía colorrectal no electiva. Esos procedimientos probablemente se llevan a cabo en un escenario de infección, inflamación e inestabilidad hemodinámica o shock. Los AINES trabajan por la inhibición de la conversión del ácido araquidónico, vía COX1 o COX2, en tromboxano u otras prostaglandinas, respectivamente.
La COX1 es expresada constitutivamente en un nivel significativamente más alto que la COX2, pero al momento de la inflamación, la expresión de COX2 está aumentada a niveles significativamente más altos que la COX1. Terapéuticamente, los AINES inhiben la conversión del ácido araquidónico, mediante la COX2, en prostaglandina E2, la que se cree que es responsable por el dolor y la fiebre asociados con la inflamación.
Se ha mostrado que otras prostaglandinas producidas vía COX2, están involucradas en la migración celular epitelial en el tracto gastrointestinal, en modelos con animales, para modular la actividad de los miofibroblastos y depósito de colágeno en las heridas, que tienen efectos inmunomoduladores sobre la adhesión leucocitaria y las funciones granulocíticas, incluyendo quimiotaxis, estallido oxidativo y actividad bactericida [11-18].
El riesgo aumentado de filtración anastomótica, visto entre los pacientes sometidos a procedimientos colorrectales no electivos que reciben AINES, puede representar efectos diferenciales descendentes de la inhibición de la COX2, en un escenario con antecedentes de estrés fisiológico e inflamación, o sobre otros mecanismos que aún no han sido determinados.
El presente estudio tiene varias limitaciones. Los datos del SCOAP no especifican qué AINES fue administrado, ni proveen datos sobre dosis y duración. Por lo tanto, no se pudo evaluar el riesgo relativo, entre los diferentes AINES, para la filtración anastomótica, o evaluar una relación dosis-respuesta, entre los AINES y el riesgo de filtración anastomótica. No obstante, dados los patrones de práctica entre los hospitales del SCOAP y que los requerimientos de administración de AINES comenzaron dentro de las 24 horas antes de que los pacientes pudieran hacer la transición a dietas orales, los AINES intravenosos (por ej., ketorolac o caldolor) fueron probablemente los más comunes.
El ketorolac y el caldolor son AINES relativamente no selectivos, que se unen a COX1 y COX2. Por lo tanto, este estudio apoya probablemente los hallazgos de cohortes previas mostrando un riesgo aumentado de filtración anastomótica con AINES no selectivos [5]. Segundo, no se tuvo información sobre el uso preoperatorio de AINES.
Los patrones de práctica varían significativamente y algunos cirujanos les permiten a los pacientes que continúen tomando AINES hasta la cirugía, mientras que otros recomiendan discontinuarlos una semana o más antes de la operación. Sin embargo, los autores no pudieron estimar cómo esa exposición previa podía alterar la respuesta fisiológica a una administración ulterior de AINES, o al estrés quirúrgico. En consecuencia, la información sobre el uso preoperatorio de AINES debe incluirse en una investigación ulterior sobre la relación entre AINES y complicaciones anastomóticas.
Tampoco se tuvo información sobre el momento de las complicaciones en la actual plataforma del SCOAP y no se pudo establecer que fracción de las filtraciones ocurrieron tempranamente (< 1 semana) o tardíamente. Por lo tanto, los autores no pudieron evaluar el efecto específico del uso preoperatorio limitado de AINES, comparado con el uso durante el postoperatorio y posterior al egreso; esa información garantiza también una investigación ulterior. No se pudo excluir a los pacientes que tuvieron alergia a los AINES u otra contraindicación.
Los autores no son conscientes de cualquier asociación sugerida entre alergia a los AINES y deterioro de la cicatrización tisular; dado que se estima que la alergia a los AINES afecta sólo al 0,3% al 1,5% de la población general, los autores no creen que esa falla en excluir a esos pacientes podría alterar significativamente los resultados [19]. A pesar de estas limitaciones, consideran que los resultados del presente estudio son suficientes para sugerir precaución con el uso de AINES en el tratamiento postoperatorio de pacientes sometidos a cirugía colorrectal no electiva, y resaltan la importancia de una evaluación adicional de esa asociación, incluyendo la investigación dentro de las tasas de complicaciones anastomóticas, inclusive de aquellas identificadas radiográficamente, independientemente de la reintervención.
Conclusiones
Los resultados de este estudio grande de cohorte a nivel estatal muestran que, entre los pacientes sometidos a resección colorrectal no electiva, la administración postoperatoria de AINES se asoció con un aumento significativo del riesgo para complicaciones anastomóticas. Dado que otros regímenes analgésicos son efectivos y bien tolerados, estos datos pueden ser suficientes para algunos cirujanos, para cambiar sus patrones de práctica.
Trabajos futuros deberían explorar el mecanismo de acción e investigar los efectos de la formulación y dosis de los AINES, incluyendo el uso preoperatorio, sobre el riesgo de complicaciones anastomóticas, mientras se evalúan adicionalmente otros dominios de resultados, incluyendo el control del dolor, complicaciones cardíacas y resultados globales. Estos resultados, tomados en el contexto de la literatura previa, enfatizan la importancia del aprendizaje de un sistema de salud para determinar el papel apropiado de las drogas, dispositivos e intervenciones. El proceso SCOAP-CERTAIN de evaluación comparativa de efectividad, con traslado a la evidencia en la práctica, trabajará para diseminar esa información sobre el riesgo añadido, para informar mejor a los médicos y pacientes sobre los riesgos aparentes de los AINES en esa población.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi