Introducción

El accidente cerebrovascular (ACV) es la principal causa de muerte en la China y la segunda causa de mortalidad en el resto del mundo. En este contexto, la prevención primaria es fundamental; se estima que en alrededor del 77% de los pacientes el ACV es un primer evento.

La eficacia del ácido fólico para la prevención primaria del ACV sigue siendo tema de discusión, ya que en la mayoría de los trabajos se evaluó su utilidad para evitar la recurrencia del ACV. Si bien en esos estudios el aporte de ácido fólico no redujo el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, algunos trabajos clínicos y metanálisis sugirieron que su aporte reduciría el riesgo de ACV. Por lo tanto, es posible que la administración de ácido fólico sea más útil para evitar los eventos cerebrovasculares, en comparación con otros eventos cardiovasculares. No obstante, el riesgo de ACV no fue un criterio principal de valoración en ninguna de las investigaciones previas.

Aunque en un metanálisis la ingesta cercana a 0.8 mg de ácido fólico por día redujo el riesgo de ACV, la mayoría de los trabajos se realizaron en regiones en las que el consumo de folatos (por las características de la dieta o la fortificación de los granos) es elevado; en este contexto, los suplementos no ejercerían beneficios adicionales.

La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la principal enzima involucrada en el metabolismo de los folatos; ciertos polimorfismos en el gen de la MTHFR se asocian con menor actividad enzimática y reducción de los niveles séricos de ácido fólico. Por su parte, los resultados de un amplio metanálisis de estudios genéticos y clínicos sugirieron que la influencia de las variantes de este gen sobre el riesgo de ACV podría modificarse según los niveles de folatos.

Sea cual fuere el caso, la eficacia de los suplementos de ácido fólico debe evaluarse separadamente en el ámbito de la prevención primaria y secundaria; los polimorfismos genéticos y los niveles basales de ácido fólico son aspectos de fundamental importancia para tener en cuenta. El China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT) evaluó la utilidad del tratamiento con enalapril y ácido fólico, respecto del tratamiento exclusivo con enalapril, para la reducción del riesgo de un primer ACV en adultos con hipertensión arterial (HTA).

Pacientes y métodos

Se evaluaron hombres y mujeres de 45 a 75 años con HTA (presión arterial sistólica ≥ 140 mm Hg, presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg o en tratamiento antihipertensivo). Se excluyeron los que tenían antecedentes de ACV, infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardíaca, revascularización coronaria o cardiopatías congénitas.

El estudio, de diseño aleatorizado y a doble ciego, se llevó a cabo en 32 comunidades de 2 provincias de la China, entre 2008 y 2013. La intervención se prolongó durante 5 años. En la fase de rastreo se realizó un estudio clínico y genético para conocer los polimorfismos C677T del MTHFR. Sobre la base de los genotipos (CC, CT o TT), se asignó a los participantes al azar para recibir tratamiento con 10 mg diarios de enalapril (ENA) o la misma dosis de enalapril más 0.8 mg diarios de ácido fólico en un único comprimido (E-F). Los participantes fueron controlados cada 3 meses; en forma basal y durante el estudio, se efectuaron determinaciones de los niveles séricos de folato, vitamina B12, homocisteína, lípidos y glucosa.

El criterio principal de valoración fue el primer ACV (isquémico o hemorrágico) mortal o no mortal; se excluyeron las hemorragias subaracnoideas y los ACV asintomáticos. Los eventos fueron verificados por un comité independiente. El parámetro combinado que incluyó la mortalidad cardiovascular, el IAM y el ACV; el primer ACV hemorrágico; el primer ACV isquémico; la incidencia de IAM y la mortalidad por cualquier causa fueron criterios secundarios de valoración. En los análisis se tuvieron en cuenta los niveles basales de folato (en cuartiles) y las posibles interacciones entre el genotipo y el efecto del tratamiento.

Según los resultados de un amplio estudio epidemiológico, la incidencia anual de ACV en sujetos chinos de 45 a 75 años con HTA es cercana al 1%. Sin embargo, suponiendo que los participantes del estudio tendrían un mejor control de la presión arterial, la cifra –en el grupo ENA– se estimó en 0.7%. En un metanálisis previo realizado por los autores, con la evaluación de 8 estudios aleatorizados, el hazard ratio (HR) estimado de ACV, en asociación con el aporte de ácido fólico, fue de 0.82, en tanto que en las regiones en las cuales no se dispone de alimentos fortificados, el HR fue de 0.75.

Los sujetos del CSPPT residían en regiones caracterizadas por la falta de fortificación de ácido fólico en los alimentos, pero a modo conservador se consideró de antemano un HR de 0.8 en el transcurso de 5 años de seguimiento. Por lo tanto, la muestra analizada, de 20 702 individuos, tendría suficiente poder estadístico para comprobar con precisión los efectos del ácido fólico en la prevención primaria del ACV. La incidencia acumulada de eventos se estimó con curvas de Kaplan-Meier, en tanto que los HR se calcularon con modelos proporcionales de Cox.

Resultados

Entre 2008 y 2009 fueron reclutados 20702 pacientes de 60 años en promedio; 10 348 y 10 354 enfermos fueron asignados a los grupos E-F y ENA, respectivamente. La prevalencia de hiperlipidemia fue del 2.7%, en tanto que entre el 3.1% y 3.2% de los enfermos presentaban diabetes. En los 2 grupos, 0.8%, ≤ 1.6% y ≤ 3.1% de los enfermos recibían hipolipemiantes, hipoglucemiantes y antiagregantes plaquetarios, respectivamente. El 1.5% de los pacientes presentaban deficiencia de vitamina B12 (< 200 pg/ml).

La frecuencia de los polimorfismos CC, CT y TT fue de 27.3% (n: 5 652), 49.2% (n: 10 176) y 23.5% (n: 4 874); todos estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg. No se registraron diferencias significativas en las características basales de los integrantes de ambos grupos al considerar el genotipo.

Los índices de adhesión al tratamiento, es decir, la ingesta de al menos el 70% de la medicación, fueron de 69.2% y 69.1% en los grupos E-F y ENA, respectivamente. En el mismo orden, los índices de abandono prematuro del protocolo fueron de 14.2% y 14.1%; sin embargo, la mayoría de los enfermos que interrumpieron el tratamiento en forma precoz continuaron con el seguimiento.

Los niveles séricos basales de folato fueron semejantes en los 2 grupos; luego del tratamiento, la concentración plasmática aumentó en una mediana de 11.2 ng/ml en el grupo E-F y en 4.4 ng/ml en el grupo ENA; no se registraron diferencias en los incrementos en relación con los genotipos.

La presión arterial sistólica y la diastólica promedio, al inicio y durante la terapia, fueron semejantes en todos los participantes, con independencia del genotipo. Durante la investigación, 57.1% de los enfermos utilizaron otros antihipertensivos (41.2% usaron un agente más, en tanto que 15.9% agregaron 2 fármacos), por lo general, antagonistas de los canales del calcio y diuréticos.

En junio de 2013, luego de una mediana de tratamiento de 48 meses, y con el registro de los 590 primeros eventos, el Data and Safety Monitoring Board (DSMB) realizó el cuarto análisis preliminar, el cual demostró una diferencia significativa en la eficacia entre los grupos (p = 0.003). La diferencia superó el límite establecido de antemano, con un puntaje Z de 2.77, correspondiente a un nivel nominal alfa de alrededor de 0.0056. Según las recomendaciones del DSMB, el comité directivo decidió interrumpir antes el protocolo.

En la población con intención de tratamiento, durante la mediana de terapia de 4.5 años, 282 (2.7%) y 355 (3.4%) enfermos asignados a los grupos E-F y ENA, respectivamente, presentaron un primer ACV, con una reducción absoluta y relativa del riesgo de 0.7% y 21%, en ese orden (HR = 0.79; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.68 a 0.93; p = 0.003; número necesario para tratar [NNT]: 141; IC 95%: 85 a 426). En los análisis en los que se evaluó el criterio principal de valoración y la mortalidad por cualquier causa, se observaron los mismos resultados (5.4% en el grupo E-F y 6.2% en el grupo ENA; HR = 0.86; IC 95%: 0.77 a 0.97; p = 0.01). Lo mismo ocurrió al evaluar la población por protocolo (HR = 0.76; IC 95%: 0.62 a 0.94; p = 0.01).

En un paso posterior, los ACV se clasificaron como isquémicos o hemorrágicos sobre la base de los hallazgos en la tomografía computarizada (n: 577) o la resonancia magnética (n: 168).

Al evaluar los criterios secundarios de análisis se comprobaron reducciones significativas en el riesgo de ACV isquémico en los pacientes del grupo E-F (2.2%), en comparación con los del grupo ENA (2.8%; HR = 0.76; IC 95%: 0.64 a 0.91; p = 0.002); la misma tendencia se observó para el parámetro que combinó distintos eventos cardiovasculares (3.1% y 3.9%, en el mismo orden; HR = 0.8; IC 95%: 0.69 a 0.92; p = 0.002). No se encontraron diferencias importantes en el riesgo de ACV hemorrágico (0.56% en el grupo E-F y 0.6% en el grupo ENA; HR = 0.93; IC 95%: 0.65 a 1.34; p = 0.71) o IAM (0.24% y 0.23%, respectivamente; HR = 1.04; IC 95%: 0.60 a 1.82; p = 0.89) ni en los índices de mortalidad por cualquier causa (2.9% y 3.1%, es ese orden; HR = 0.94; IC 95%: 0.81 a 1.10; p = 0.47).

No se registraron interacciones significativas entre la evolución y el genotipo; los niveles basales de homocisteína, folato y vitamina B12; la edad (en décadas); el sexo, y el hábito de fumar. No obstante, los beneficios asociados con el tratamiento con ácido fólico tendieron a ser más pronunciados en los pacientes con niveles séricos basales más bajos de folato.

En los participantes del grupo ENA con genotipo CC (homocigoto normal), se comprobó una asociación inversa entre los niveles séricos de folato al inicio y el riesgo de ACV (p = 0.01); la misma tendencia se advirtió en los sujetos con genotipo CT (heterocigoto; p = 0.01).

En cambio, los pacientes con el genotipo TT (variante homocigota) tuvieron un riesgo sostenidamente alto de ACV en todos los cuartiles de folato (p = 0.65). En los individuos con los genotipos CC y CT, la reducción más importante del riesgo se comprobó en el cuartil inferior.

En los sujetos con el genotipo CC, la administración de ácido fólico redujo sustancialmente el riesgo de ACV en aquellos con niveles de folato por debajo de la mediana (reducción absoluta del riesgo 2.1%; HR = 0.45; IC 95%: 0.29 a 0.72; p = 0.001); la misma tendencia, aunque de menor magnitud, se comprobó en los participantes con el genotipo CT: el beneficio más pronunciado se notó en los individuos del cuartil inferior (reducción absoluta del riesgo 1.4%; HR = 0.68; IC 95%: 0.44 a 1.07; p = 0.1). Por el contrario, en los sujetos con el genotipo TT, el efecto protector del ácido fólico se verificó en el cuartil superior (reducción absoluta del riesgo 2.8%; HR = 0.24; IC 95%: 0.10 a 0.58; p = 0.001).

La frecuencia de eventos adversos, definidos según el Medical Dictionary for Regulatory Activities, fue similar en ambos grupos.

Discusión

Los autores recuerdan que la eficacia del aporte de ácido fólico en la prevención primaria del ACV no se conoce con precisión. El CSPPT fue un estudio aleatorizado en gran escala que evaluó a adultos de la China con HTA, sin antecedentes de ACV o IAM. En comparación con el tratamiento exclusivo con enalapril, la administración simultánea de enalapril y ácido fólico se asoció con una reducción adicional del riesgo de ACV del 21%. Los resultados permanecieron casi sin cambios en los modelos finales.

En un metanálisis previo de 7 trabajos no se encontraron beneficios relacionados con los suplementos de ácido fólico; en cambio, en un metanálisis más reciente de 15 estudios con 55 764 sujetos, el aporte de ácido fólico redujo el riesgo de ACV (riesgo relativo = 0.92; p = 0.04); el efecto fue más pronunciado aún en las regiones en las que se consumen alimentos no fortificados o sólo parcialmente fortificados con ácido fólico (riesgo relativo = 0.89; p = 0.01) y en los estudios en los cuales el uso de estatinas fue bajo (riesgo relativo = 0.77; p = 0.005).
Sólo se publicaron 4 estudios con más de 200 eventos de ACV: los HR en el SEARCH, VITATOPS, HOPE-2 y VISP fueron de 1.02, 0.92, 0.75 y 1.04, respectivamente.

El CSPPT, con la valoración de 637 eventos en 20 702 pacientes, fue la investigación aleatorizada más amplia y confirmó de manera fehaciente que los niveles basales de folato representan un factor determinante en la eficacia del ácido fólico en la prevención del ACV.

Se comprobaron variaciones individuales importantes en los niveles séricos de ácido fólico; los beneficios de la terapia fueron más pronunciados en los pacientes con una concentración basal más disminuida de folato. El consumo de alimentos fortificados es, sin duda, un factor que merece especial atención cuando se diseñan trabajos de este tipo y en el momento de comparar e interpretar los hallazgos.

La influencia del genotipo también debe analizarse en el contexto de los niveles basales de ácido fólico; en un amplio metanálisis de estudios genéticos y trabajos clínicos, los efectos positivos asociados con el aporte de ácido fólico se observaron en las regiones en las que el consumo de este es bajo, como en Asia.

El CSPPT fue el primer estudio en el que se consideraron ambos factores: el genotipo y los niveles séricos basales de folato. Así, entre los participantes con los genotipos CC o CT, el mayor riesgo de ACV y el beneficio más importante vinculado al aporte de ácido fólico se observaron en los individuos con los niveles más bajos de ácido fólico.

Los sujetos con el genotipo TT requerirían aportes aún más importantes. La variante MTHFR 677 TT, relacionada con una reducción del 60% en la función de la enzima, se expresa en todas las poblaciones con una frecuencia de 2% a 25%.

También se comprobó una variabilidad significativa en los niveles de ácido fólico en los norteamericanos en relación con la etnia, de modo que, incluso en los países en los que el consumo de ácido fólico es elevado, como en los Estados Unidos y Canadá, el aporte adicional podría reducir aún más el riesgo de ACV. En los estudios futuros se deberá determinar la dosis óptima de ácido fólico, según el genotipo, como también la utilidad de esta intervención en los pacientes sin HTA.

Conclusiones

En los pacientes chinos con HTA, sin antecedentes de ACV o IAM, el tratamiento combinado con enalapril y ácido fólico se asoció con una reducción significativa del riesgo de sufrir un primer ACV respecto de la terapia exclusiva con el antihipertensivo. En los enfermos con niveles séricos bajos de folato, el aporte de ácido fólico podría ser particularmente beneficioso.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica