Introducción y objetivos

La depresión es una enfermedad prevalente durante la vejez, especialmente en pacientes con afecciones crónicas. En estos casos es frecuente el empleo del inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina venlafaxina, o del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina escitalopram. Estos antidepresivos, al igual que muchos otros, pueden presentar un nivel considerable de variabilidad farmacocinética. Entre las fuentes de dicha variabilidad se destaca el polimorfismo genético de las enzimas que metabolizan las drogas y la edad de los pacientes. Como consecuencia, se observan diferencias entre las personas en términos de respuesta al tratamiento y aparición de eventos adversos.

La venlafaxina y el escitalopram son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente. Para ambas enzimas existen pacientes que son metabolizadores extensivos (ME) no portadores de variantes alélicas, y metabolizadores extensivos heterocigotas (MEHe) o portadores de un alelo defectuoso.

También se observan pacientes metabolizadores lentos (ML) homocigotas portadores de variantes alélicas y metabolizadores ultrarrápidos (MU) portadores de variantes de alelos que codifican enzimas con mayor actividad metabólica, en comparación con lo observado normalmente. Al considerar el fenotipo CYP2D6, los pacientes ML que reciben venlafaxina presentan una concentración sérica siete veces mayor y una frecuencia de efectos adversos cinco veces superior en comparación con los ME.

Asimismo, la concentración de escitalopram varía considerablemente entre los pacientes ML o ME al considerar el fenotipo CYP2C19. Las diferencias farmacocinéticas mencionadas influyen sobre la respuesta terapéutica y el riesgo de efectos adversos del escitalopram.

Como ya se mencionó, la edad es un determinante de la variabilidad farmacocinética de la venlafaxina y el escitalopram. En este sentido se informó que la concentración sérica de las drogas aumenta 1.4 y 1.9 veces, respectivamente, en las personas mayores de 65 años, en comparación con lo observado en pacientes más jóvenes. Es posible que el efecto de la edad sobre la concentración sérica de los fármacos difiera de acuerdo con el fenotipo metabólico.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de investigar el efecto de la edad sobre la concentración sérica de venlafaxina y escitalopram en presencia de diferentes fenotipos CYP2D6 y CYP2C19.
 
Pacientes y métodos

La evaluación de la concentración sérica de venlafaxina y escitalopram o sus metabolitos tuvo lugar en pacientes con un genotipo CYP conocido mediante procedimientos analíticos estandarizados y validados a nivel internacional. Los datos analizados habían sido recabados entre 2007 y 2011 mediante el monitoreo terapéutico de rutina e incluidos en la base de datos del Centro de Psicofarmacología del Hospital Diakonhjemmet, ubicado en Oslo, Noruega. La información correspondiente al genotipo, la edad, el sexo y las características del tratamiento antidepresivo fue evaluada en las historias clínicas de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM).
 
Resultados

El análisis realizado se correspondió con 462 mediciones de la concentración sérica de venlafaxina correspondientes a 255 pacientes y 953 mediciones de la concentración sérica de escitalopram correspondientes a 541 pacientes.

El 16% de los pacientes tenían más de 65 años. Las dosis de venlafaxina y escitalopram variaron entre 18.75 y 900 mg/día y entre 2.5 y 120 mg/día, respectivamente. No se observó una influencia de la edad o el fenotipo CYP sobre la dosis de las drogas. Los autores excluyeron los valores correspondientes a pacientes que recibían tratamiento concomitante con agentes inductores o inhibidores de las enzimas encargadas de metabolizar las drogas.

El fenotipo CYP2D6 ML se asoció con un índice medio concentración/dosis (C/D) de venlafaxina de 8 y 2.5 veces mayor en pacientes mayores de 65 años y de 40 a 65 años, respectivamente, en comparación con lo observado en pacientes menores de 40 años. Las diferencias halladas entre los fenotipos CYP2D6 MEHe y ME no fueron significativas. Al considerar la concentración de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina, los índices C/D fueron cinco veces superiores en pacientes mayores de 65 años que en pacientes menores de 40 años. En cambio, dichas diferencias fueron solo 1.5 veces mayores entre ambos grupos de pacientes al considerar los fenotipos CYP2D6 MEHe y ME.

La edad influyó significativamente en el índice C/D correspondiente a la N-desmetilvenlafaxina en presencia del fenotipo CYP2D6 MEHe. Asimismo, el sexo también influyó significativamente sobre el índice metabólico venlafaxina/N-desmetilvenlafaxina, que fue un 33% infe+/rior entre las mujeres, en comparación con los hombres. También se observó una influencia significativa del sexo sobre el índice metabólico venlafaxina/O-desmetilvenlafaxina en presencia del fenotipo CYP2D6 ME. En este caso, el índice fue un 28% inferior entre las mujeres, en comparación con los hombres.

Los individuos mayores de 65 años con un fenotipo CYP2C19 ML que recibieron escitalopram presentaron un índice medio C/D 1.4 veces superior en comparación con los menores de 40 años. No obstante, dicha diferencia no resultó significativa. El resto de los fenotipos CYP2C19 se asociaron con un nivel similar de diferencias del índice C/D según la edad de los pacientes en comparación con lo observado en presencia del fenotipo ML.

El índice C/D correspondiente al escitalopram en pacientes con el fenotipo CYP2C19 ML fue 1.8 veces superior entre las mujeres en comparación con los hombres. Lo mismo se observó ante la evaluación del índice metabólico escitalopram/desmetilescitalopram. Por último, el índice metabólico fue un 15% inferior entre las mujeres con un fenotipo CYP2C19 ME en comparación con lo observado en los hombres.
 
Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el fenotipo CYP2D6 resulta importante al considerar las diferencias de concentración sérica de venlafaxina asociadas con la edad. Dado que los pacientes mayores con un fenotipo CYP2D6 ML presentaron niveles cinco veces superiores de la droga en comparación con los individuos más jóvenes, sería recomendablela genotipificación de los sujetos ancianos antes de administrar la droga con el fin de individualizar la dosis y mejorar la tolerabilidad del tratamiento. De hecho, otros autores informaron que el fenotipo CYP2D6 ML se asocia con un aumento de la aparición de efectos adversos ante la administración de venlafaxina. Entre dichos efectos adversos se incluyen los cardiológicos. Los autores sugieren que los pacientes ancianos con un fenotipo CYP2D6 ML presentan un riesgo especialmente elevado de sobreexposición ante la administración de dosis estándar de venlafaxina.

A diferencia de lo observado ante la administración de venlafaxina, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas según la edad al considerar el efecto del fenotipo CYP2C19 sobre la concentración de escitalopram. Esto podría deberse a que la venlafaxina presenta un índice de extracción hepática mayor, en comparación con el escitalopram. A su vez, el flujo sanguíneo hepático disminuye de un 20% a un 50% con la edad, con la consiguiente reducción de la eliminación de las drogas. También es posible que la edad influya en forma significativa sobre las vías secundarias de eliminación, como CYP3A4.

Las diferencias observadas entre los hombres y las mujeres en términos de actividad del CYP no son simples de interpretar. El índice venlafaxina/N-desmetilvenlafaxina fue inferior en las mujeres en comparación con los hombres. Esto podría indicar que la actividad del CYP3A4 es mayor en las mujeres, ya que la formación de N-desmetilvenlafaxina se encuentra mediada por dicha enzima. En cuanto al metabolito desmetilado del escitalopram, su formación es mediada por múltiples enzimas, incluido el CYP3A4. En consecuencia, resulta difícil definir el origen de los resultados obtenidos.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionan la inclusión de una cantidad limitada de pacientes ancianos con un genotipo ML. Además, el diseño naturalista impidió conocer ciertos detalles vinculados con las características del tratamiento que podrían haber afectado los resultados obtenidos.
 
Conclusión

El efecto de la edad sobre la concentración sérica de venlafaxina depende del fenotipo CYP2D6. Esto no se observa ante la administración de escitalopram al considerar el fenotipo CYP2C19. En consecuencia, la evaluación del genotipo CYP2D6 sería relevante para individualizar la dosis y prevenir los efectos adversos de la venlafaxina en pacientes ancianos.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica