Resumen

La obesidad es el resultado del desequilibrio entre el consumo y el gasto de energía. Contribuye a ello una sociedad que promueve los alimentos poco saludables y el sedentarismo. La homeostasis energética se basa sobre el control del consumo y del gasto de energía, determinado en parte por la termogénesis en el tejido adiposo pardo y mediado por el sistema nervioso simpático. También contribuyen a la homeostasis energética varias regiones cerebrales que forman los sistemas cognitivo y neurovegetativo, que constituyen  redes que participan en el control del apetito y la termogénesis. (el circuito dopaminérgico mesolímbico, así como los sistemas opioide, endocanabinoide y la melanocortina).

Glosario
AGAB: ácido gama aminobutírico
CCA: corteza cingulada anterior
CPF: corteza prefrontal
CVD: complejo vagal dorsal
F1E: factor 1 esteroide génico
HEM: hormonas estimulantes de melanocitos
NA: núcleo arqueado
NAc: núcleo accumbens
NHPV: núcleo hipotalámico paraventricular
NHDM: núcleo hipotalámico dorsomedial
NIL: núcleo intermedio lateral
NPI: neuropéptido Y
NPP: núcleo protuberancial parabraquial
PaV: pálido ventral
POMC: pro opiomelanocortina
Pr Ag: Péptido r agouti
RDD2: receptor D2 de dopamina
R4MC: receptor 4 de la melanocortina
RSHC: receptor secretagogo de la hormona de crecimiento
SN: sustancia negra
SNC: sistema nervioso central
TAP: tejido adiposo pardo
ZPO: zona preóptica
ZTV: zona segmental ventral

Introducción

"Un medio obesogénico puede dejar huella en los circuitos neuronales"

La obesidad se produce por desequilibrio entre el consumo y el gasto energético. Aunque el gasto de energía ha sido menos investigado que el consumo de la misma, su importancia para mantener el equilibrio energético sin embargo, es considerable. El gasto energético se evalúa generalmente en términos del gasto energético en reposo, el efecto termogénico de los alimentos y el gasto producido por la actividad física.

El gasto energético es parcialmente controlado por el sistema nervioso cognitivo- por ejemplo, la decisión de efectuar actividad física es volitiva. También participan mecanismos autonómicos, por ejemplo, en el control de la termogénesis en el tejido adiposo pardo (TAP), que regula el gasto energético en reposo, el efecto térmico de los alimentos y posiblemente también el gasto energético durante la actividad.

Este efecto podría impactar considerablemente sobre el equilibrio energético, dado el notable potencial productor de calor de los adipocitos pardos, regulados por varias regiones cerebrales que participan en la homeostasis de la energía.

La obesidad es el resultado de interacciones entre los genes y el ambiente. Por ejemplo, se estimó que la posibilidad de heredar el exceso de depósitos de grasa es del 40 - 70% y que la predisposición a la obesidad es poligénica.

Además, actualmente vivimos en un medio ‘obesogénico’, que promueve la comercialización y la provisión de comidas hipercalóricas y los hábitos de vida sedentarios y genera así riesgo de obesidad. Nuestros hábitos de vida actuales también producen efectos epigenéticos que contribuyen a la obesidad. Un medio obesogénico puede dejar huella en los circuitos neuronales que participan en la regulación del equilibrio energético.

Consumir alimentos poco saludables puede llevar a cambios neuroplásticos desfavorables (neurogénesis, plasticidad sináptica y arborización dendrítica). Estos cambios se pueden producir durante momentos críticos del desarrollo, así como en la adultez y alterar desfavorablemente la regulación del equilibrio energético. Por último, el medio obesogénico puede alterar la composición de la microbiota intestinal, donde influye sobre el equilibrio energético y cuando es disfuncional se asocia con complicaciones metabólicas.

Para poder comprender la fisiopatología de la obesidad, necesitamos conocer los circuitos del sistema nervioso central (SNC) involucrados en la regulación del equilibrio energético (es decir la homeostasis energética) y la relación entre estos circuitos y las señales homeostáticas, que informan al cerebro sobre el equilibrio energético y el estado nutricional.

La noción de que el cerebro regula el equilibrio energético recibió apoyo de un impresionante estudio genético en el que el análisis del enriquecimiento de grupos de genes para las asociaciones con el índice de masa corporal (IMC) revelaron que 27 de 31 tejidos enriquecidos estaban en el SNC y comprenden, junto con el hipotálamo, zonas dedicadas al aprendizaje, la cognición, la emoción y la memoria.

En esta revisión, se proporcionan nociones generales sobre los determinantes de la regulación de la homeostasis energética por el SNC a la luz de los últimos progresos en el campo de la investigación sobre obesidad.

El cerebro en el equilibrio energético

El control del consumo alimentario y del gasto de energía se logra a través de un sistema de comunicación sumamente coordinado entre los circuitos cerebrales ejecutivo, de gratificación y neurovegetativo y las señales homeostáticas circulantes.

Los circuitos del SNC vinculan la corteza prefrontal (CPF), la corteza cingulada anterior (CCA), la ínsula, los núcleos estriados, el pálido ventral (VPa), la amígdala, el hipocampo, la sustancia negra (SN), la zona ventral tegmental (ZVT), el hipotálamo, el tronco encefálico y la médula espinal para constituir las redes del apetito y de la termogénesis. Estas redes incluyen neuronas que expresan receptores o producen mediadores químicos que contribuyen a las respuestas anabólicas (promoción del depósito de grasas) o catabólicas (reducción de los depósitos de grasas).

Estos mediadores y receptores son, entre otros, el ácido γ-aminobutírico (AGAB), el glutamato, la dopamina, los opioides, los endocanabinoides, la pro-opiomelanocortina (POMC), el neuropéptido Y (NPY), el péptido r-agoutie (PrAg), el factor 1 esteroidogénico (F1E) y el receptor 4 de la melanocortina (R4MC).

Señales ambientales o señales endógenas o interoceptivas pueden influir sobre el consumo de alimentos y el gasto de energía en respuesta a cambios del equilibrio energético y a la vez regular la actividad de las redes cerebrales que controlan el apetito y la termogénesis.

Circuitos ejecutivos corticales

La decisión de comer o realizar actividad física es controlada por la CPF y la CCA y las conexiones del prosencéfalo asociadas. La integridad de estas estructuras para lograr la autodisciplina adecuada en relación con el consumo de alimentos y la actividad física parece necesaria para mantener un equilibrio energético saludable. La CPF, la CCA o la conectividad alterada o disfuncional entre los circuitos ejecutivos y de gratificación debilita la auto-disciplina para conductas que previenen la obesidad.

La importancia de la integridad del prosencéfalo en el desarrollo de la obesidad se corrobora por la asociación entre obesidad y pérdida de sustancia gris en estas zonas corticales. La obesidad, al menos en su forma visceral, podría inducir adelgazamiento cortical, que sería secundario a procesos inflamatorios. Sin embargo, aún falta corroborar si el adelgazamiento cortical inducido por la obesidad puede generar la pérdida de control en la alimentación (comedor impulsivo).

La autodisciplina inducida por la CPF y la CCA para el control alimentario es especialmente importante en un medio obesogénico donde las respuestas a los estímulos asociados con las comidas, motivadas por la gratificación, están aumentadas.

El medio obesogénico puede aumentar las ansias de comer en individuos obesos, en especial aquellos que refieren ser impulsivos. Las personas impulsivas y obesas parecen detectar rápidamente las comidas sabrosas, lo que aumenta el riesgo de una alimentación poco saludable. Asimismo, las personas que restringen su consumo calórico a fin de adelgazar son más proclives a comer en exceso si su carácter es impulsivo.

Circuitos de gratificación

Los circuitos de gratificación comprenden las neuronas de la ínsula, el núcleo estriado, el PaV, la amígdala, el hipocampo, la ZTV, la SN, e hipotálamo y el tronco encefálico. Estos circuitos se mencionan como integrantes de los atributos de la importancia del incentivo (es decir, ‘desear’) y hedonistas (es decir ‘gustar’).

La importancia del incentivo se puede definir como la representación cerebral del valor (por ejemplo, en términos de la atención y la motivación) de una señal de gratificación. Hedonista se refiere a las reacciones o sensaciones placenteras generadas por las conductas motivadas por la gratificación.

La ínsula y la amígdala, que son muy sensibles a las señales ambientales que inducen gratificación, proporcionan a la CPF (en especial la corteza orbitofrontal) y la CCA información neuronal que regula el valor global de los alimentos.

La CPF, la CCA, la ínsula y la amígdala, junto con el cuerpo estriado, el PaV, la ZTV, la SN, el hipotálamo y el tronco encefálico, funcionan en conjunto para determinar el valor subjetivo de las señales asociadas con los alimentos y determinar la importancia del incentivo para estas señales.

La ínsula recibe proyecciones de la cavidad oral, alberga las neuronas del gusto, regula la interocepción y es sensible a las señales relacionadas con el intestino, así como a la sensación de hambre. El cuerpo estriado ventral, en especial una parte del núcleo accumbens (NAc), representa una importante entidad que opera sobre los componentes ‘gustar’ y ‘desear’ de las conductas motivadas por la gratificación.

El circuito de la gratificación está continuamente estimulado en un medio obesogénico que crea y publicita alimentos muy sabrosos y enérgeticos al mismo tiempo que contribuye a reducir la obligación de realizar actividad física. Los hábitos de vida modernos también incluyen episodios estresantes, que motivar conductas para obtener gratificación que promueven la obesidad al mismo tiempo que debilitan la autorregulación.

El circuito dopaminérgico mesocorticolímbico

"El aumento de la actividad dopaminérgica induce al organismo a realizar acciones gratificantes"

Un aporte esencial a la CPF, la CCA, la ínsula, el cuerpo estriado, la amígdala y el hipocampo son las neuronas dopaminérgicas de la ZTV y la SN, que constituyen el circuito mesocorticolímbico dopaminérgico y codifican el ‘deseo’ de consumir alimentos.

El aumento de la actividad dopaminérgica induce al organismo a realizar acciones gratificantes. También inicia el deseo de transformar los estímulos neutrales en estímulos condicionados y refuerza la conducta.

Una experiencia de comida gratificante activa el circuito mesocorticolímbico mediado por la dopamina, que a su vez permite que las señales relacionadas con el consumo de alimentos (sabor, olor, aspectos, propaganda) se condicionen a los estímulos que auguran una gratificación alimentaria.

La exposición repetida a señales asociadas con la gratificación conduce al aumento gradual de la respuesta dopaminérgica a los estímulos condicionados, que refuerza la importancia del incentivo para los alimentos.

La obesidad y la sobrealimentación se asociaron con reducción de la expresión y las señales del receptor de dopamina D2 (RDD2), por ejemplo, con el polimorfismo del alelo Taq1A A1. Aún no se sabe del todo cómo el descenso de las señales del DRD2 contribuye a la obesidad, pero este descenso no sólo afecta la motivación, sino que también aumenta la impulsividad. Si se presume que la sobrealimentación es una conducta impulsiva, se podría pensar que los bajos niveles de DRD2 favorecen la sobrealimentación.

Regulación homeostática del balance energético

Los sistemas opioide y endocanabinoide

Los sistemas opioide y endocanabinoide participan en la homeostasis de la energía. El sistema opioide produce endorfinas, encefalinas, dinorfinas, endomorfinas e incluye neuronas que expresan los receptores opioides. El sistema endocanabinoide libera endocanabinoides, entre ellos anandamida y 2-araquidonoilglicerol.

Ambos sistemas son sistemas anabólicos que promueven el depósito de energía al aumentar el consumo de comida y probablemente aumentando la termogénesis en el TAP. Estos agentes pueden modular la actividad del circuito de gratificación, influyendo sobre los componentes “gustar” y “desear”.

Los sistemas opioide y endocananbinoide son también circuitos clave en las conductas motivadas por la gratificación asociadas con la obesidad.

Regulación neurovegetativa del equilibrio energético

Los circuitos neurovegetativos del cerebro pueden regular la actividad del SNC en la red del apetito del prosencéfalo anterior y controlar el gasto energético a través de la termogénesis. Los circuitos de regulación neurovegetativa del equilibrio energético comprenden los núcleos hipotalámicos y del tronco encefálico que contienen neuronas sensibles a las señales que informan al CNS sobre el equilibrio de energía y el estado nutricional.

Un punto de investigación importante es el núcleo arqueado (NA), una pequeña estructura del hipotálamo mediobasal ubicada a los lados del tercer ventrículo. Neuronas del NA envían proyecciones a diversos núcleos, entre ellos el núcleo hipotalámico paraventricular (NHPV), responsable de las principales funciones neuroendócrinas y del control neurovegetativo del SNC. El NA y el NHPV regulan juntos el equilibrio energético.

El tronco encefálico tiene varios núcleos que participan en la regulación del equilibrio energético. El núcleo del tracto solitario, el área postrema y el núcleo motor dorsal del nervio vago, que forman el complejo vagal dorsal (CVD) son estructuras clave que integran las señales homeostáticas de los mediadores periféricos para informar al prosencéfalo sobre el equilibrio de la energía.

Además, el tronco encefálico incluye núcleos como el núcleo protuberancial parabraquial (NPP) el rafe pálido, la sustancia gris periacueductal, los núcleos reticulares protuberanciales y el núcleo paragigantocelular lateral, todos ellos asociados con la termogénesis TAP mediada por el SNS. Estos núcleos son parte de circuitos que vinculan el hipotálamo con la columna celular intermediolateral de la médula espinal (el núcleo intermediolateral o NIL). El NPP vincula el, CVD con la red de apetito del prosencéfalo.

El sistema melanocortina

El sistema cerebral melanocortina comprende neuronas del NA que producen POMC o PrAg y células que expresan el R3MC y el R4MC. Las neuronas POMC también expresan el transcrito relacionado con cocaína y anfetamina y se proyectan a varias estructuras de la red cerebral de control del apetito.

La activación neuronal de POMC es catabólica y su deficiencia en estas neuronas produce obesidad. El efecto catabólico de las neuronas POMC se produce por liberación de las hormonas estimulantes de los melanocitos (HEM), que son fragmentos liberados del clivaje de POMC y que con el ACTH forman las melanocortinas. α HEM y β HEM son melanocortinas catabólicas.

En el cerebro, las HEM se unen al 3RMC y el R4MC. Se cree que la el R4MC controla el consumo y el gasto energético y este concepto está avalado por estudios fisiológicos y farmacológicos en los que agonistas del R4MC pueden reducir el consumo de alimentos y estimular el gasto de energía a través de la termogénesis en el TAP mediada por el SNS.

Aún resta determinar la función del R3MC en la homeostasis de la energía. Los productos de POMC también incluyen a la β endorfina, cuya producción puede aumentar a través de una acción mediada por CB1 que paradójicamente vincula la estimulación de las neuronas POMC con el aumento del consumo de comida.

La actividad neuronal de POMC está regulada negativamente por las células AgRP, que es un agonista inverso endógeno del R4MC. El PR Ag, como un péptido anabólico, se opone a la acción catabólica mediada por el R4MC. Al igual que los antagonistas del receptor de melanocortina sintético, el PR Ag produce aumento del consumo de alimentos y limita el gasto energético

Las zonas de acción de la melanocortina sobre el consumo alimentario y el gasto energético se conocen parcialmente.

Control de la termogénesis en el TAP por el sistema nervioso simpático

En una respuesta termogénica del TAP inducida por el frío, la información sobre la temperatura es transmitida a la zona preóptica (ZPO), que procesa parte de la información del estímulo frío. Esta respuesta neuronal es transmitida a través de una vía eferente que se conecta con las células pregangliónicas del SNS que inervan el TAP.

Específicamente, la respuesta termorregulatoria es iniciada por la estimulación de las neuronas AGAB del núcleo preóptico mediano, que a su vez inhibe las neuronas AGAB ubicadas en la ZPO medial adyacente para finalmente atenuar la inhibición de las neuronas glutamatérgicas del NHDM que se proyectan en el tronco encefálico.

Estas neuronas estimulan las neuronas premotoras del SNS del rafe pálido rostral y zonas adyacentes, que se proyectan a la médula espinal y hacen sinapsis con las neuronas pregangliónicas del SNS que salen del NIL.

El sistema de la melanocortina controla la termogénesis en el TAP a través del R4MC. Se propusieron dos circuitos cerebrales, que incluyen las neuronas POMC, para controlar la termogénesis en el TAP. En uno participan las proyecciones neuronales POMC al NHPV, donde gran proporción de neuronas que se conectan con el TAP expresan a R4MC.

El segundo circuito involucra a las proyecciones neuronales POMC a la ZPO, que posiblemente alberga la segunda mayor proporción hipotalámica de neuronas R4MC conectadas al TAP.

Otro importante circuito neurovegetativo que participa en el control del equilibrio energético está impulsado por las neuronas F1E en el hipotálamo ventromedial.

Percepción y señalización homeostática

La homeostasis energética está sometida a mecanismos regulatorios. Cambios en los depósitos de energía- por ejemplo, por privación de comida, sobrealimentación o exceso de actividad física- generan adaptaciones en los controles de ingesta y gasto energético que se oponen a ellos. Estos cambios dependen de señales de hormonas periféricas, como la leptina y la grelina a los circuitos de gratificación y del SNS autónomo.

Por ejemplo, la leptina puede iniciar sus acciones centrales a través del hipotálamo y la ZTV. Asimismo, la grelina, sobre la que también influye el estado nutricional, puede actuar sobre el hipotálamo, la ZTV y e, CVD. Estos procesos reguladores parecen especialmente eficaces para prevenir la disminución de las reservas de energía y grasa. Esta disminución genera respuestas reguladoras que promueven el consumo y reducen el gasto de energía.

Circuitos cerebrales regulados por la leptina

La leptina es una señal homeostática a largo plazo y un mediador catabólico circulante que puede limitar el depósito de energía mediante la reducción del consumo de alimentos y el estímulo del gasto energético. La secreción de leptina es paralela a la masa grasa y llega al cerebro cruzando la barrera hematoencefálica.

En el cerebro, la leptina actúa sobre el consumo de comida y el gasto de energía a diversos niveles y ejerciendo influencia en los principales circuitos del equilibrio energético. La unión de la leptina a su receptor de forma larga LepRb conduce a la fosforilación mediada por la tirosina-proteína cinasa JAK2 de su dominio de señalización intracelular, que activa al STAT3, fosfoinositol 3-cinasa y las vías de señales mTOR.

La leptina funciona en el NA como una señal trófica temprana y aumenta la actividad del sistema de la melanocortina cerebral. Las neuronas AgRP y POMC expresan LepRb, que es también expresada en las neuronas GABA carentes de AgRP y NPY, pero que podría controlar el tono neuronal POMC.

No obstante, la leptina puede actuar también a nivel del NHDM para regular el gasto energético y ejercer efectos a nivel del hipotálamo lateral para modular el circuito corticomesolímbico dopaminérgico por estimulación de las neuronas neurotensina, que conectan con las células dopaminérgicas de la ZTV que llegan al cuerpo estriado ventral.

La deficiencia de leptina o de su receptor conduce a la obesidad. El tratamiento de reemplazo de leptina puede prevenir o revertir el exceso de depósito graso a través de la disminución del consumo de alimentos y el estímulo del gasto energético.

En personas con carencia de leptina, su reemplazo puede aumentar la densidad neuronal del prosencéfalo y la actividad de las regiones prefrontales de la red del apetito vinculada con la saciedad. Sin embargo, en personas que no tienen deficiencia de esta hormona, la leptina muestra acción antiobesidad leve, ya que la pérdida de sensibilidad o la resistencia a la leptina se desarrolla debido a sobrexposición sostenida a la misma. Debido a esta resistencia, el empleo de leptina para tratar la obesidad ha sido ineficaz.

Circuitos cerebrales regulados por la grelina

Las hormonas del tubo digestivo son señales episódicas que reflejan los cambios homeostáticos agudos. La grelina ha surgido como una hormona homeostática clave que altera el consumo de alimentos y el gasto energético a la vez que informa al SNC sobre el estado nutricional.

Otras hormonas gastrointestinales, como el péptido tipo glucagón, la oxintomodulina y el péptido tirosina-tirosina también podrían participar en la homeostasis de la energía a través de acciones mediadas por el cerebro sobre el consumo de alimentos y el gasto de energía.

La grelina se segrega en las células endócrinas gástricas y actúa selectivamente sobre el receptor secretagogo tipo 1A de la hormona de crecimiento (RSHC). Es la única hormona gastrointestinal que aumenta el consumo de comida y atenúa el gasto energético. La deficiencia de grelina o de RSHC puede prevenir la obesidad inducida por la alimentación grasa.

El RSHC se expresa ampliamente en el cerebro y permite que la grelina influya sobre el apetito y las redes termogénicas para ejercer sus efectos anabólicos. A niveles circulantes bajos, la grelina lega al NA, donde se liga con el RSHC, aparentemente en las neuronas PR Ag. El RSHC se expresa en varias zonas cerebrales asociadas con las redes de gratificación, entre ellas la ZTV y el NAc, sobre los que la grelina puede actuar directamente para iniciar la alimentación.

Estudios por imágenes del cerebro revelaron que el tratamiento con grelina puede regular la actividad neuronal en la amígdala, la corteza orbitofrontal, la ínsula anterior y el cuerpo estriado, en respuesta a señales relacionadas con la comida.

Complejos mTOR

mTOR es una serina/treonina cinasa que transmite señales hormonales para influir sobre la homeostasis de la energía y es la unidad catalítica de dos complejos mTOR: mTORC1 y mTORC2. mTORC1 ha sido hasta ahora el más estudiado en relación con el equilibrio energético. La S6 cinasa 1 (S6K1), un efector posterior de mTORC1, participa en la homeostasis energética.

La actividad de mTORC1, disminuye con el ayuno y es estimulada por la leptina, efecto que es bloqueado por el inhibidor de mTOR rapamicina. Además, los efectos hemodinámicos y sobre el SNS de la leptina necesitan la actividad de mTORC1 hipotalámico.

Así como la leptina estimula la termogénesis en el TAP mediada por el SNC, es probable que mTORC1también participe en esta acción. La grelina también puede ejercer acción anabólica al inhibir las señales de mTORC1.

También se informó sobre la participación de mTORC2 en el equilibrio energético, por complejos mecanismos.

Conclusiones

El consumo y el gasto energético, junto con todos los circuitos, sistemas y mecanismos neuronales que participan en la homeostasis de la energía han surgido como un concepto central en la producción de la obesidad.

La termogénesis mediada por el SNS en el TAP- y las regiones cerebrales que participan en su control- también podrían contribuir al mantenimiento de un equilibrio energético óptimo.

Al conocer la interacción entre los diferentes componentes de las redes cerebrales del apetito y la termogénesis, hemos comenzado a desenredar los complejos vínculos entre los circuitos cognitivos y neurovegetativos que regulan la homeostasis de la energía, especialmente en un ambiente obesogénico.

Resumen objetivo y traducción: Dr. Ricardo Ferreira