Introducción
La prevalencia estimada de síntomas vasomotores (SVM), es decir sofocos y sudoración nocturna, en las mujeres de mediana edad es de hasta un 80%; en las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, los SVM son las manifestaciones clínicas que con mayor frecuencia motivan la consulta médica. Hasta hace poco tiempo, la terapia con estrógenos (TE) era la única opción terapéutica aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para los SVM; recientemente, sin embargo, se aprobó el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

La TE se utiliza cada vez con menor frecuencia, como consecuencia de los riesgos observados en el estudio Women’s Health Initiative. Por lo tanto, las guías actuales recomiendan que los estrógenos se utilicen en la menor dosis posible y durante períodos breves. No obstante, se ha sugerido que estos esquemas son menos eficaces, en comparación con la TE en dosis estándar; además, los beneficios en el primer caso tendrían lugar más lentamente.

En diversas investigaciones, los ISRS y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) resultaron más eficaces que el placebo, para el alivio de los SVM. El clorhidrato de venlafaxina (un IRSN) es uno de los agentes serotoninérgicos más utilizados; la información en conjunto sugiere que el tratamiento con venlafaxina, en dosis de 75 a 150 mg por día, mejora los síntomas vasomotores; este fármaco representa la alternativa de primera línea para las pacientes que no pueden o no desean ser tratadas con TE.

Hasta la fecha ningún estudio comparó la eficacia de la venlafaxina, respecto de la TE en dosis bajas. El Menopause Strategies: Finding Lasting Answers for Symptoms and Health(MsFLASH) es una red subsidiada por el National Institutes of Health destinada a identificar las mejores opciones para el tratamiento de los SVM.

En la presente ocasión, los autores comunican los resultados de un estudio aleatorizado y a doble ciego de tres grupos, realizado con mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, con SVM. Las participantes fueron asignadas al tratamiento con dosis bajas de 17-beta estradiol (17-E), venlafaxina en dosis bajas, o placebo durante ocho semanas.
 
Participantes y métodos
La investigación se llevó a cabo en diversos centros de los Estados Unidos entre 2011 y 2012; las mujeres recibieron 17-E en dosis de 0.5 mg por día, venlafaxina de liberación prologada (LP) en dosis de 75 mg diarios o placebo. En el segundo grupo, la dosis de venlafaxina se incrementó desde los 37.5 mg iniciales hasta la dosis final, de 75 mg por día, en el transcurso de una semana.

Se incluyeron mujeres sanas de 40 a 62 años en la transición menopáusica (amenorrea de 60 días o más en el año previo) o posmenopáusicas (12 meses o más desde la última menstruación); también se incluyeron las mujeres sometidas a ooforectomía bilateral y aquellas con niveles séricos de hormona estimulante de los folículos de más de 50 pg/ml. Fue requisito que las participantes refirieran al menos 14 SVM por semana, algunos de los cuales debían ser molestos o graves; los SVM se registraron en planillas diarias durante dos semanas. Durante el estudio se realizaron tres controles en la clínica (al momento del rastreo y de la asignación al tratamiento y en la octava semana) y dos controles telefónicos (en las semanas 1 y 4). Las mujeres completaron cuestionarios al inicio y en la octava semana y refirieron, en planillas diarias, los SVM y el sangrado vaginal dos veces por día desde tres semanas antes de la aleatorización y durante todo el período de estudio.

Las participantes asignadas a TE recibieron, luego del período a ciego, 10 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona durante 14 días como protección endometrial. En el grupo de venlafaxina LP, luego de las 8 semanas del estudio, la dosis se redujo nuevamente a 37.5 mg por día durante 14 días, con el propósito de minimizar los síntomas asociados con la interrupción del tratamiento.

El criterio principal de valoración fue la frecuencia de los SVM; los criterios secundarios de análisis consistieron en la gravedad de los SVM, valorada en escalas de uno (leves) a tres puntos (graves), las molestias ocasionadas, en escalas de cuatro puntos (1 = ninguna molestia; 4 = mucha molestia) y la interferencia de las manifestaciones clínicas con las actividades cotidianas, valorada con la Hot Flash Related Daily Interference Scale, en las semanas 4 y 8. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos.

Las características basales se compararon con pruebas de la t o de chi al cuadrado. Los autores analizaron la hipótesis de que ambos tratamientos activos superarían en eficacia al placebo, en términos de la frecuencia de los SVM. El alivio de los SVM (reducción de la frecuencia en 50% o más), la satisfacción de las participantes con el tratamiento y los efectos adversos entre los grupos activos y entre éstos y el grupo placebo se compararon con pruebas de chi al cuadrado o de Fisher.
 
Resultados
En total, 339 mujeres fueron aleatorizadas al tratamiento: 97 (28.6%) recibieron TE, 96 (28.3%) fueron tratadas con venlafaxina y 146 (43.1%) fueron asignadas a placebo; no se registraron diferencias significativas entre los grupos al inicio del estudio. El 94.1% de las participantes ingirió el 80% o más de la medicación asignada; 318 mujeres (93.8%) completaron correctamente las planillas hasta la octava semana.

La frecuencia basal promedio de SVM fue de 8.1 por día; el tratamiento con 17-E o venlafaxina se asoció con una reducción significativa de la frecuencia de los SVM, en comparación con el placebo. Respecto de la frecuencia basal, la frecuencia promedio de SVM en la octava semana disminuyó a 3.9 SVM por día (reducción del 52.9%) en el grupo de 17-E, a 4.4 SVM por día (disminución del 47.6%) en el grupo de venlafaxina LP y a 5.5 SVM por día en el grupo placebo (reducción del 28.6%). Las estimaciones en los modelos lineales revelaron disminuciones de los SVM del 32.4% en la octava semana en el grupo de 17-E, respecto del grupo control, y del 19.6% en el grupo de venlafaxina LP, en comparación con el grupo placebo. El tratamiento con 17-E se asoció con una reducción adicional de 0.6 SVM por día, respecto de la terapia con venlafaxina LP (p = 0.09).

No se observaron interacciones entre los efectos de los tratamientos y la edad, la etnia, el índice de masa corporal (IMC), el tabaquismo, el estado menopáusico, la duración de los SVM y la frecuencia basal de éstos.

El tratamiento con 17-E y con venlafaxina LP redujo más la gravedad de los SVM, respecto del placebo; sin embargo, las molestias asociadas con los SVM sólo disminuyeron significativamente, respecto del grupo placebo, en las pacientes que recibieron 17-E

Ambas terapias activas redujeron sustancialmente más los puntajes de la Hot Flash Related Daily Interference Scale, en comparación con el placebo. En la octava semana se comprobó mejoría clínica en el 56.5% de las participantes tratadas con 17-E, en el 50.6% de las enfermas asignadas a venlafaxina y en el 30.7% de las mujeres del grupo placebo (p < 0.001 y p = 0.003, respectivamente).

Sólo 11 mujeres (3.2%) interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos (cuatro en el grupo de 17-E, 5 en el grupo de venlafaxina LP y dos en el grupo placebo). La frecuencia global de efectos adversos fue de 56.4%, 69.2% y 62%, respectivamente (sin diferencias significativas entre los grupos activos y el grupo placebo). El insomnio fue el efecto adverso más común, referido por las participantes tratadas con 17-E, en tanto que la fatiga fue la manifestación secundaria más frecuente entre las mujeres asignadas a venlafaxina LP. Tres participantes presentaron ideación suicida durante el tratamiento (2.5%, 0.7% y 0% en los grupos de 17-E, placebo y venlafaxina LP, respectivamente).

Los cambios en la presión arterial diastólica (PAD) y sistólica (PAS) fueron leves; 12 enfermas tuvieron aumentos de la PAS a más de 165 mm Hg y de la PAD a más de 95 mm Hg (2.1% en el grupo de 17-E; 10.4% en el grupo de venlafaxina LP y 0% en el grupo placebo); todas ellas tenían valores basales de presión arterial y de IMC por encima de los niveles promedio para la totalidad de la cohorte.

El 8.2%, el 1.6% y el 0% de las enfermas sin histerectomía asignadas a 17-E, placebo y venlafaxina LP, respectivamente, presentaron sangrado vaginal. En tres de las seis mujeres tratadas con 17-E que presentaron sangrado anormal, la ecografía transvaginal mostró un espesor endometrial de más de 5 mm; sin embargo, en ninguna de ellas se comprobó hiperplasia endometrial o transformación maligna en el estudio histopatológico.

Los índices de satisfacción con el tratamiento fueron más altos (70.3%) en las participantes asignadas a 17-E (p < 0.001 respecto del placebo), más bajos (38.4%) en el grupo control, e intermedios (51.1%) en el grupo de venlafaxina LP (p = 0.06, en comparación con el placebo).
 
Discusión
Por primera vez, en el presente estudio aleatorizado se analizó simultáneamente la eficacia del tratamiento con dosis bajas de estradiol por vía oral, respecto de la terapia con venlafaxina, para el alivio de los SVM, asociados con la menopausia. Los resultados indican que ambos esquemas terapéuticos, administrados durante ocho semanas, son más eficaces que el placebo. Se comprobó una reducción del 52.9% con el 17-E, del 47.6% con la venlafaxina y del 28.6% con el placebo, es decir reducciones 32.4% y 19.6% más importantes con el 17-E y la venlafaxina, respectivamente, en comparación con el placebo.

Ambos tratamientos activos mejoraron la gravedad de los SVM y la interferencia de éstos con las actividades cotidianas; sin embargo, las molestias ocasionadas por los SVM sólo mejoraron sustancialmente en las participantes asignadas a 17-E. La respuesta al tratamiento no se vinculó con las características demográficas, el estado de la menopausia ni los síntomas. Los dos esquemas terapéuticos se toleraron bien; los efectos adversos fueron los esperables.

La magnitud de la mejoría observada coincide con la referida en otros trabajos con dosis bajas de estradiol, venlafaxina y otros agentes serotoninérgicos. Sin embargo, se advierte que las dosis utilizadas y los criterios de inclusión aplicados en otros estudios variaron considerablemente, de modo que las comparaciones son difíciles. En la mayoría de los trabajos anteriores se consideró, como criterio de inclusión, la presencia de al menos siete SVM de intensidad leve a moderada por día; en cambio, en esta ocasión se incorporaron pacientes con dos o más SVM por día; además, no fue requisito que todos ellos fueran moderados o graves.

El tratamiento con dosis bajas de 17-E redujo la frecuencia de SVM en 0.6 más por día, respecto de la terapia con venlafaxina; aunque los intervalos de confianza del 95% sugirieron mejoras más importantes con la terapia con 17-E en comparación con la venlafaxina y ventajas menos pronunciadas con la venlafaxina, respecto del 17-E, en caso de que las diferencias sean reales, serían pequeñas y de relevancia clínica incierta. No obstante, los autores advierten que el tamaño de la muestra no fue suficiente para realizar comparaciones directas de no inferioridad.

La utilización prolongada de estradiol se asocia con estimulación del endometrio, de modo que en el presente estudio, los tratamientos se indicaron sólo durante ocho semanas, una limitación importante para tener en cuenta. Por el contrario, la inclusión de una muestra heterogénea de enfermas, en términos de la etnia (la tercera parte de las participantes eran afroamericanas) fue una ventaja indudable; de hecho, se ha referido que las pacientes afroamericanas sufren, con mayor frecuencia, SVM. Sin embargo, en el presente estudio no se observaron diferencias en la eficacia, en relación con esta característica.

Los dos tratamientos se toleraron bien; los índices de interrupción por efectos adversos fueron similares en todos los grupos, y los esperados, en relación con lo referido en la literatura. Sin embargo, es importante destacar que ninguna enferma tratada con venlafaxina presentó ideación suicida, tal como ha sido referido en estudios con adultos jóvenes tratados con este fármaco por depresión.
 
Conclusiones
Los resultados del presente estudio confirman la eficacia de la TE en dosis bajas y del tratamiento con venlafaxina en términos de la mejoría de los SVM, asociados con la menopausia. Las dos formas de terapia activa fueron eficaces y se toleraron bien; por lo tanto, la elección debería realizarse de manera individual teniendo en cuenta los riesgos y beneficios vinculados con cada una de estas formas de tratamiento, como también la preferencia de las pacientes.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica