Ford A, Forman D, Hunt R, Yuan Y, Moayyedi P. Erradicación del Helicobacter pylori para la prevención del cáncer gástrico. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 Issue 7. Art. No.: CD005583. DOI: 10.1002/14651858.CD005583
Tratamiento contra el Helicobacter pylori para la prevención del cáncer de estómago
Pregunta de la revisión
Si la realización de pruebas de detección delHelicobacter pylori en individuos sanos y el tratamiento sistemático de los infectados con un ciclo de antibióticos reduce el número de nuevos casos de cáncer gástrico.
Antecedentes
Los individuos con infección por H. pylori tienen mayor probabilidad de desarrollar cáncer gástrico que los pacientes que no están infectados por la bacteria. Por este motivo, el H. pylori se clasifica como carcinogénico (productor de cáncer) en seres humanos. Muchas personas mueren a causa del cáncer gástrico cada año en todo el mundo, porque para cuando los afectados consultan a un médico, la enfermedad se encuentra por lo general en un estadio avanzado. Sin embargo, la infección por H. pylori se trata fácilmente con un ciclo de una semana de antibióticos.
Características de los estudios
Una búsqueda en la literatura hasta diciembre 2013 encontró seis ensayos (con 6497 participantes, tres ensayos con bajo riesgo de sesgo). Cinco de los estudios se realizaron en Asia.
Resultados clave
Se halló que los antibióticos para el H. pylori tienen un pequeño beneficio en la prevención del cáncer gástrico (51 [1,6%] de 3294 participantes que recibieron tratamiento desarrollaron un cáncer gástrico posterior, en comparación con 76 [2,4%] de 3203 que no recibieron ningún tratamiento o recibieron un placebo).
Sin embargo, no puede precisarse si disminuyen el número de muertes por la enfermedad, aumenta o disminuye el número de muertes por cualquier causa, o aumenta o disminuye el número de casos de cáncer esofágico. Los datos acerca de los efectos secundarios del tratamiento se informaron de forma deficiente.
Calidad de la evidencia
Tres ensayos fueron de bajo riesgo de sesgo, un ensayo estaba en riesgo incierto, y dos ensayos se encontraban en alto riesgo de sesgo. Un estudio tuvo un alto riesgo de sesgo porque no se usó ningún placebo para el régimen de tratamiento de erradicación activo, por lo que esta parte del ensayo no fue cegada; y el otro estudio tuvo un alto riesgo de sesgo a causa de las incongruencias en el informe de datos en los dos puntos de seguimiento. No se pudo resolver esta discrepancia a pesar de contactar con los autores originales. Como resultado, se disminuyó la calidad de las pruebas de alta a moderada por el riesgo de sesgo significativo.
Antecedentes
Descripción de la condición
El cáncer gástrico es la tercera causa más común de muerte por enfermedades malignas en todo el mundo, y da lugar a 750 000 muertes cada año(Ferlay 2010). En la mayoría de los países de ingresos altos, la incidencia de cáncer gástrico está descendiendo, (Lau 2006),aunque el aumento de la edad en la población global significa que el número total de muertes por cáncer gástrico va a aumentar en el futuro previsible (Forman 1998).
El tratamiento del cáncer gástrico es insatisfactorio. Casi la mitad de los casos de cáncer gástrico son inoperables en el momento del diagnóstico(Lello 2007), y la supervivencia a cinco años de estos individuos es cercana a cero. Los que reciben tratamiento quirúrgico a menudo requieren intervención quirúrgica extensiva, y presentan una tasa de supervivencia a cinco años de sólo un 20% a un 30% (Cunningham 2005).
La supervivencia puede mejorar si la enfermedad se diagnostica en un estadio más temprano (Degiuli 2006),aunque el costo de la detección del cáncer gástrico en la población con endoscopia del aparato digestivo superior sería prohibitivo. Aunque sólo se realizara la detección con endoscopia en los pacientes con síntomas del aparato digestivo superior que pueden ser indicativos de un cáncer gástrico oculto, como la dispepsia, se calcula que el costo de la detección de una lesión maligna alcanzaría los USD 83 000. (Vakil 2009) Por lo tanto, una forma posible de tener una influencia significativa sobre la mortalidad por cáncer gástrico podría ser a través de la prevención primaria de la enfermedad.
El descubrimiento del Helicobacter pylori y la observación de que fue responsable del desarrollo de gastritis crónica, con atrofia gástrica y metaplasia intestinal posteriores, planteó la posibilidad de que este microorganismo fuese un contribuyente necesario al proceso carcinogénico en la mayoría de los casos de cáncer gástrico (Correa 1975; Correa 1983; Marshall 1985; Warren 1983).
Los estudios anidados de casos y controles tempranos confirmaron que los individuos con infección por H. pylori presentaban entre tres y seis veces más probabilidades de desarrollar cáncer gástrico, en comparación con los controles no infectados (Forman 1991; Nomura 1991; Parsonnet 1991). Esta observación dio lugar a que la Organización Mundial de la Salud y la International Agency Research on Cancer concluyeran que el H. pylori fue un carcinógeno de clase I (IARC 1994).
Una revisión sistemática y metanálisis que identificó 12 estudios de casos y controles prospectivos anidados indicaron que el H. pylori se asoció con un aumento casi triple de las probabilidades de desarrollar cáncer gástrico no cardias (HCCG 2001).
Una política de realizar pruebas de detección en las poblaciones en alto riesgo de cáncer gástrico para el H. pylori con una prueba no invasiva, como la prueba de carbono-urea en el aire espirado, y el tratamiento de los pacientes con infección podría dar lugar, teóricamente, a una reducción en la incidencia de cáncer gástrico (Parsonnet 1996). Sin embargo, los profesionales sanitarios no han considerado seriamente esta política, y es poco probable que lo hagan hasta que los ensayos controlados aleatorios (ECA) hayan mostrado que un programa de detección de este tipo es efectivo.
También existen inquietudes a partir de los estudios anidados de casos y controles de que el riesgo de adenocarcinoma esofágico aumenta en los pacientes sin infección por H. pylori, aunque estos datos son menos consistentes (Wu 2003; Ye 2004). Estas inquietudes provienen de la teoría de que la erradicación del H. pylori puede inducir síntomas de reflujo gastroesofágico en algunos individuos y por lo tanto, un mayor riesgo de esófago de Barrett y adenocarcinoma esofágico.
La única revisión sistemática de los ECA publicada en forma completa informó una reducción significativa del riesgo relativo de desarrollar cáncer gástrico con el tratamiento de erradicación del H. pylori, en comparación con placebo (Fuccio 2009). Sin embargo, los autores incluyeron datos del mismo ensayo dos veces, en dos puntos de seguimiento diferentes (Ford 2009).
Cuando solo se incluyeron los datos de uno u otro de estos puntos de seguimiento, el efecto ya no fue estadísticamente significativo. Debido a que han pasado cinco años desde la publicación de este metanálisis, es posible que ahora pueda haber más ensayos publicados, así como una duración más larga del seguimiento en los ensayos existentes, lo cual dio lugar a la nueva evaluación de este tema.
Descripción de la intervención
El tratamiento de erradicación del H. pylori consta de antibióticos, solos o en combinación con tratamiento supresor de ácidos, bismuto, o ambos. El tratamiento triple basado en el inhibidor de la bomba de protones sigue siendo el “valor de referencia” para el tratamiento de la infección por H. pylori. Con el desarrollo de métodos exactos de diagnóstico de la infección por H. pylori, se ha convertido en algo relativamente directo confirmar el tratamiento exitoso, o la erradicación, de la infección.
De qué manera podría funcionar la intervención
Hay mecanismos biológicamente verosímiles que pueden explicar la asociación entre el H. pylori y el cáncer gástrico. La infección da lugar a un estado hiperproliferativo, se reduce la concentración intragástrica de ácido ascórbico, y aumentan los niveles de metabolitos de oxígeno reactivos de la mucosa capaces de provocar daño en el ADN. La erradicación del H. pylori normaliza el recambio celular gástrico, las concentraciones de ácidos ascórbicos luminales y el nivel de especies de oxígeno reactivo en la mucosa (Moayyedi 1997).
Por qué es importante realizar esta revisión
El método de detección en la población y el tratamiento de la infección por H. pylori pueden reducir la incidencia de cáncer gástrico, en particular en los habitantes con una alta prevalencia de infección con la bacteria, que también presentan un alto riesgo de cáncer gástrico. El objetivo de esta revisión sistemática y metanálisis de ECA fue evaluar el efecto del tratamiento de erradicación del H. pylori en la prevención del cáncer gástrico en individuos con pruebas positivas para el H. pylori que son asintomáticos y no presentan otra patología.
Objetivos: Evaluar la efectividad de la erradicación del H. pylori en individuos asintomáticos sanos de la población general para reducir la incidencia del cáncer gástrico.
Métodos
Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión
Tipos de estudios: Sólo se consideraron los ECA de grupos paralelos que comparaban la erradicación del H. pylori con placebo o ningún tratamiento para esta revisión.
Tipos de participantes
Adultos sanos y asintomáticos sin otras patologías a partir de los 16 años de edad con pruebas positivas para el H. pylori, según lo evaluado de forma invasiva con cualquier histología, prueba rápida de urasa, cultivo (todos de biopsias de antro o cuerpo obtenidas con endoscopia), o de forma no invasiva a través de serología del H. pylori o prueba de carbono-urea en el aire espirado.
Tipos de intervenciones: El régimen de tratamiento de erradicación del H. pylori debía tener una tasa de erradicación como se ha informado en la bibliografía de al menos un 50% y se definió como cualquiera de los siguientes, con una duración del tratamiento de al menos una semana:
- Tratamiento dual con inhibidor de la bomba de protones (IBP) (IBP más amoxicilina o claritromicina)
- Tratamiento triple con IBP (IBP más cualquiera de los dos siguientes: amoxicilina, macrólido, 5-nitroimidazol)
- Tratamiento triple con antagonista del receptor de histamina2 (H2RA, por sus siglas en inglés) (H2RA más cualquiera de los dos siguientes: amoxicilina, macrólido, 5-nitroimidazol)
- Tratamiento triple con bismuto (sal de bismuto y 5-nitroimidazol con amoxicilina o tetraciclina)
- Tratamiento cuádruple con bismuto (como el tratamiento triple con bismuto, pero con el agregado de un IBP)
- Tratamiento dual con citrato de bismuto de ranitidina (RBC, por sus siglas en inglés) (RBC más amoxicilina o claritromicina)
- Tratamiento triple con RBC (RBC más cualquiera de los dos siguientes: amoxicilina, macrólido, 5-nitroimidazol)
- Monoterapia con claritromicina.
Los tratamientos mencionados se compararon con placebo o ningún tratamiento.
En los ensayos que fueron de diseño factorial y que incluían la evaluación de los suplementos alimentarios (por ejemplo vitamina C o selenio), así como la erradicación del H. pylori, el análisis principal incluyó brazos que habían asignado al azar a todos los participantes al tratamiento de erradicación o al placebo o a ningún tratamiento, de forma independiente de la asignación a estos suplementos.
Tipos de medida de resultado
El seguimiento de los participantes debía haberse realizado durante al menos dos años, y los ensayos debían informar datos sobre la incidencia posterior de cáncer gástrico como un resultado. Se definió el cáncer gástrico como cualquier adenocarcinoma gástrico, incluido el tipo intestinal (diferenciado) o difuso (indiferenciado), o sin histología específica.
Medidas de resultado principales
Evaluar la proporción de individuos con pruebas positivas para el H. pylori asignados al azar para recibir tratamiento de erradicación que desarrollaron cáncer gástrico, en comparación con los que recibieron placebo o ningún tratamiento.
Medidas de resultado secundarias
Se evaluaron los siguientes resultados secundarios en participantes con pruebas positivas para el H. pylori asignados al azar para la erradicación del H. pylori en comparación con placebo o ningún tratamiento:
- proporción de individuos que desarrollaron adenocarcinoma esofágico
- proporción de individuos que desarrollaron carcinoma escamocelular esofágico
- proporción de individuos que murieron por cáncer gástrico
- proporción de individuos que murieron por cualquier causa
- proporción de eventos adversos (como diarrea, erupción cutánea, náuseas o vómitos, cefalea, sabor alterado) dicotomizados en presentes o ausentes.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Resumen de los resultados principales
Esta revisión sistemática y metanálisis sugieren que la búsqueda y la erradicación de la infección por H. pylori en individuos saludables y asintomáticos infectados reduce la incidencia posterior de cáncer gástrico. El riesgo de cáncer gástrico posterior con el tratamiento de erradicación se redujo en un 34%, y el número necesario a tratar para prevenir un caso de cáncer gástrico fue de 124.
El tamaño del efecto observado siguió siendo consistente a través de la mayoría de los análisis de sensibilidad realizados. No fue posible confirmar o refutar si algún beneficio del tratamiento de la erradicación del H. pylori dependió de la presencia o la ausencia de lesiones preneoplásicas al inicio.
Sin embargo, es importante destacar que habría un poder estadístico reducido para detectar diferencias significativas en la mayoría de los análisis de subgrupos realizados, y los ensayos originales no tuvieron el poder estadístico adecuado con las variables de evaluación secundarias, como la mortalidad por cáncer gástrico o el efecto sobre el cáncer esofágico, en mente.
Finalmente, hubo pocos casos de cáncer esofágico posterior, y los datos de los eventos adversos se informaron de manera deficiente en los estudios identificados. Tampoco se observó un impacto de la erradicación del H. pylori en la mortalidad por todas las causas. Esta variable de evaluación sería la más consistente para examinar aunque, como el cáncer gástrico representa sólo una proporción pequeña de la tasa de mortalidad general, el tamaño de la muestra para los ensayos necesitaría ser sumamente grande.
Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia
Como todos menos uno de los ensayos elegibles identificados se realizaron en poblaciones asiáticas, y el otro ensayo en una población sudamericana, no es posible evaluar el efecto del método de detección y el tratamiento del H. pylori en individuos sanos y asintomáticos de las poblaciones occidentales. Además, ninguno de los ECA identificados informó datos sobre los eventos adversos individuales, lo cual significa que no fue posible evaluar el equilibrio de los efectos beneficiosos y perjudiciales si fuera a adoptarse el método de detección en la población y el tratamiento de la infección por H. pylori como una medida de salud pública.
Calidad de la evidencia
Sólo tres de los ECA identificados estaban en bajo riesgo de sesgo (Wong 2012a; You 2006), un ensayo estaba en riesgo incierto porque se informó en forma de resumen (Saito 2005), y un ensayo estuvo en riesgo incierto debido a que se evaluó como incierto para otro riesgo de sesgo debido al tamaño de la muestra inconsistente entre los datos de informe de publicaciones completas a los 7,5 años,Wong 2004, y el resumen de conferencias que informó datos a los siete años,Wong 2002. Dos ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo(Correa 2000; Leung 2004).
En Correa 2000,este hecho se debió a que no se utilizó ningún comparador de placebo para el régimen de tratamiento de erradicación activa, y, por lo tanto, esta parte del ensayo no fue cegada, y en Leung 2004 el mismo se debió a las incongruencias en el informe de datos en los dos momentos del seguimiento, con diez casos de cáncer gástrico informados a los cinco años, en comparación con nueve a los diez años (Zhou 2008). A pesar de contactar con los autores originales, no se pudo resolver esta discrepancia de manera satisfactoria.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Hubo limitaciones de esta revisión debido a la calidad y las características de la bibliografía publicada identificada, que se han destacado anteriormente. Debido al diseño factorial de algunos de los ensayos, también fue difícil evaluar si la reducción significativa en el riesgo de cáncer gástrico posterior se debió al tratamiento de erradicación del H. pylori solo, o a los antioxidantes o las vitaminas que fueron coadministradas en algunos de los ensayos.
Sin duda, el efecto beneficioso del tratamiento de erradicación pareció ser más pronunciado en los dos estudios que coadministraron antioxidantes y vitaminas a los participantes, lo cual sugiere que puede haber habido algún beneficio adicional derivado de estos suplementos, aunque el poder para demostrar la modificación del efecto debido a estos diferentes tratamientos nuevamente es limitado. Sin embargo, debe señalarse que uno de estos ensayos contuvo la mayoría de los casos de cáncer gástrico, y tuvo la duración más larga del seguimiento de casi 15 años.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Una revisión sistemática y metanálisis anterior que examinó este tema hace cinco años informaron que hubo un beneficio de la erradicación del H. pylori para prevenir la aparición futura de cáncer gástrico(Fuccio 2009). La magnitud de este efecto fue muy similar al observado, con un CR del cáncer gástrico posterior de 0,65 (IC del 95%: 0,43 a 0,98). Sin embargo, los autores del metanálisis incluyeron datos del mismo ensayo dos veces, tanto a los cinco como a los diez años de seguimiento (Leung 2004).
Cuando sólo se incluyeron los datos del seguimiento a los cinco o diez años (Leung 2004a; Zhou 2008),el efecto del tratamiento de erradicación sobre la incidencia de cáncer gástrico ya no fue estadísticamente significativo, con un CR del cáncer gástrico en los participantes asignados al tratamiento de erradicación, en comparación con los asignados al placebo, de 0,65 (IC del 95%: 0,42 a 1,01) y 0,70 (IC del 95%: 0,46 a 1,08), respectivamente (Ford 2009; Ford 2011).
La diferencia en el tamaño del efecto observado a partir de estos dos últimos análisis se debió a un estudio elegible adicional que se publicó en los años intermedios(Wong 2012a), así como a una duración más larga del seguimiento en otro estudio anteriormente elegible(You 2006).
Aunque estos datos indican que el método de detección de la población y el tratamiento del H. pylori pueden reducir la incidencia de cáncer gástrico, los IC del 95% son amplios y el resultado depende en gran medida de un estudio (You 2006). Sin embargo, hay datos de otras fuentes que apoyan estos hallazgos.
Dos ECA no enmascarados han indicado que la erradicación del H. pylori puede reducir la incidencia futura de un cáncer metacrónico entre los pacientes que han tenido una resección endoscópica de la mucosa del cáncer gástrico (Choi 2014; Fukase 2008). En la Isla Matsu en Taiwán, donde en 2004 se adoptó el método de detección de la población y el tratamiento, la prevalencia de H. pylori disminuyó de un 63% al inicio a menos del 14% durante los cuatro años posteriores, y la prevalencia de atrofia gástrica disminuyó de casi un 60% a menos del 14% (Lee 2013).
Al mismo tiempo, la incidencia promedio a cinco años del cáncer gástrico descendió de 40,3 por 100 000 personas-años a 30,4; lo cual produjo un cociente de tasas de 0,75 (IC del 95%: 0,37 a 1,52), en un momento en el que la incidencia del cáncer gástrico en otros sitios de Taiwán seguía sin alteraciones.
Sin embargo, la intervención no afectó la incidencia de metaplasia intestinal, lo cual apoya de forma adicional la teoría de que hay un “punto de no retorno” en los cambios histológicos inducidos por el H. pylori más allá de los cuales la prevención del cáncer mediante la erradicación de la infección ya no es posible.
No hubo ningún efecto significativo sobre la mortalidad por cáncer gástrico observado durante el período de este estudio, aunque el seguimiento estuvo limitado a cuatro años, que es más corto que todos los estudios incluidos en el metanálisis excepto uno.
Finalmente, la prevalencia de esofagitis erosiva en la endoscopia del aparato digestivo superior aumentó de un 14% al inicio a un 27% en 2008; lo cual sugiere posibles efectos nocivos del método de detección de la población y el tratamiento para la infección por H. pylori, debido a la posibilidad de un mayor riesgo de adenocarcinoma esofágico a largo plazo. Lo anterior fue algo que se procuraba evaluar en el metanálisis, aunque el informe incompleto de los casos de cáncer esofágico entre los estudios incluidos impidió lograrlo.
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la práctica
Estos datos aportan pruebas de calidad moderada limitadas de que la búsqueda y la erradicación del H. pylori pueden reducir la incidencia futura de cáncer gástrico en pacientes asintomáticos sanos que están infectados con la bacteria. Sin embargo, debido a que el único ensayo realizado en una población no asiática no logró demostrar beneficios de dicho enfoque, estos hallazgos pueden no necesariamente aplicarse al resto del mundo.
Los resultados de esta revisión sistemática y metanálisis se agregan a la cantidad cada vez mayor de pruebas de que la erradicación del H. pylori en la población en general tiene el potencial de prevenir el cáncer gástrico. Como resultado, las guías internacionales para el tratamiento de la infección por H. pylori pueden cambiar.
Implicaciones para la investigación
Debido a que cualquier enfoque al método de detección masivo basado en la población para el H. pylori, con la erradicación de la infección en los individuos con pruebas positivas, incluirá a sujetos sanos, debe haber una mayor confianza en el cálculo del efecto y más información sobre cualquier efecto perjudicial potencial de la erradicación del H. pylori antes de poder recomendar dicha estrategia como un medio para prevenir el cáncer gástrico. Por lo tanto, se necesitan ensayos adicionales en diferentes poblaciones para extender la base de pruebas, que deben informar sobre los efectos tanto beneficiosos como perjudiciales de dicho enfoque.