La enfermedad de Chagas es la tercer parasitosis más frecuente en todo el mundo, después del paludismo y la esquistosomiasis. La miocardiopatía chagásica es la forma más común de miocardiopatía no isquémica y una de las causas principales de complicaciones y muerte en América latina. Se estima que 6-7 millones de personas están infectadas y se producen 36800 casos nuevos cada año. La miocardiopatía chagásica ocurre en alrededor del 25% de los pacientes infectados con Trypanosoma cruzi.
La enfermedad de Chagas tiene dos fases: aguda y crónica. La primera es una enfermedad febril autolimitada. En la fase crónica se producen complicaciones cardíacas o digestivas en aproximadamente un tercio de los pacientes, dos o tres décadas después de la infección aguda. La miocardiopatía chagásica se asocia con arritmias malignas, trastornos de conducción, insuficiencia cardíaca y embolias pulmonares y sistémicas.
El T.cruzi causa una enfermedad aguda que se cura con tratamiento antitripanosómico. Sin embargo, en la miocardiopatía crónica el efecto de este tratamiento no está dilucidado.
La identificación de antígenos del T. cruzi en el miocardio inflamado mediante técnicas sensibles, como el análisis inmunohistoquímico y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por las siglas del inglés), sugiere que la persistencia del parásito puede ser un factor importante que, junto con factores del huésped, desencadena el proceso inflamatorio. Modelos experimentales de la enfermedad de Chagas crónica mostraron que el tratamiento antitripanosómico atenúa las consecuencias patológicas al reducir la carga de parásitos. Algunos estudios de observación y aleatorizados sobre pacientes con enfermedad de Chagas crónica, indicaron que el benznidazol disminuye la carga de parásitos, aumenta la seroconversión y puede detener la progresión de la miocardiopatía.
El estudio Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT) evaluó su eficacia y seguridad para pacientes con miocardiopatía chagásica crónica.
Métodos
Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se efectuó entre 2004 y 2011 en 2854 pacientes en centros de Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia y El Salvador. Los pacientes tenían entre 18 y 75 años, dos pruebas serológicas positivas para T. cruzi y evidencia de miocardiopatía. Se los aleatorizó para recibir benznidazol o placebo durante una media de hasta 80 días y se los controló durante una media de 5,4 años, al inicio, a los 11 y 21 días, al término del tratamiento, a los 6 meses y después anualmente hasta el fin del estudio. Debido a limitaciones en la producción de benznidazol, se reemplazó la dosis estándar de 5 mg por kg durante 60 días en febrero de 2009 por una dosis fija de 300 mg por día durante 40 - 80 días, según el peso del paciente, conservando así la dosis total.
Los episodios adversos, los resultados de las pruebas de función hepática y los datos del electrocardiograma (ECG) se registraron al inicio del estudio y durante cada visita de control. Se obtuvieron muestras de sangre para PCR para detectar ADN del cinetoplasto del T. cruzi en 1896 pacientes al inicio del estudio, de 1618 pacientes al término del tratamiento, de 1530 pacientes a los 2 años y de 1487 en el control final.
El criterio principal de valoración en el análisis de tiempo-hasta episodio fue la primer ocurrencia de muerte, paro cardíaco reanimado, inserción de un marcapasos o un cardioversor–desfibrilador implantable, taquicardia ventricular sostenida, trasplante cardíaco, nueva insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular transitorio o tromboembolia sistémica o pulmonar.
Los criterios de valoración secundarios fueron la respuesta al tratamiento sobre la base de los resultados de la PCR globalmente y según la región geográfica correspondiente a los subtipos genéticos prevalentes: T. cruzi I en Colombia y El Salvador, T. cruzi II en Brasil y T. cruzi V y VI en Argentina y Bolivia.
El criterio principal de valoración se produjo en 394 pacientes (27,5%) del grupo benznidazol y en 414 pacientes (29,1%) del grupo placebo (índice de riesgo ajustado, 0,92; IC del 95%, 0,81- 1,06; P = 0,26). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en ningún componente del criterio principal de valoración.
En cuanto a los criterios de valoración secundarios, de los 1896 pacientes que proporcionaron una muestra de sangre para PCR antes de la aleatorización, los resultados fueron positivos en el 59,5% de los pacientes del grupo benznidazol y en el 61,7% de los del grupo placebo. Entre aquellos con resultados positivos, las tasas de conversión de la PCR fueron del 66,2% en el grupo benznidazol y del 33,5% en el grupo placebo al término del tratamiento, del 55,4% y 35,3%, respectivamente a 2 años y del 46,7% y 33,1%, respectivamente a 5 o más años (P < 0,001 para todas las comparaciones). En todos los puntos temporales hubo mayores tasas de conversión en el grupo benznidazol. No obstante, la eficacia relativa pareció disminuir con el tiempo (cociente de posibilidades al término del tratamiento, 2,75 [IC del 95% 2,24 – 3,36]; cociente de posibilidades a 2 años, 2,26 [IC del 95%, 1,85 – 2,77]; y cociente de posibilidades a 5 o más años, 1,78 [IC del 95%, 1,45 – 2,18]) (P < 0,001 para todas las comparaciones). La tasa de resultados persistentemente negativos de la PCR entre aquellos con PCR negativa al inicio fue también significativamente mayor en el grupo benznidazol que en el grupo placebo (70,3% vs. 59,4% al término del tratamiento, P = 0,005; 64% vs. 54,1% a 2 años, P = 0,03 y 63% vs. 52,4% a 5 o más años, P = 0,02). Se hallaron nuevas alteraciones del ECG en el 36,7% de los pacientes del grupo benznidazol y en el 35,6% de aquellos del grupo placebo a 2 años (cociente de posibilidades, 1,05; IC del 95%, 0,89 – 1,24) y en el 38,2% y el 38,2%, respectivamente a 5 o más años (cociente de posibilidades, 1,00; IC del 95%, 0,84 – 1,19).
Análisis de subgrupos
El estado de la PCR al inicio no tuvo efecto significativo sobre los criterios de valoración principales; entre los pacientes con PCR positiva, el 24,6% de los pacientes del grupo benznidazol y el 26,9% de los del grupo placebo tuvieron un episodio clínico importante (índice de riesgo, 0,91; IC del 95%, 0,73 – 1,14), y entre aquellos con PCR negativa, el 23,7% de los pacientes en el grupo benznidazol y el 25,3% de aquellos en el grupo placebo tuvieron un episodio clínico importante (índice de riesgo 0,92; IC del 95%, 0,69 – 1,23).
Los genotipos del T. cruzi pueden diferir según la zona geográfica y esto afecta las respuesta de los pacientes al benznidazol. Las tasas más bajas de conversión de la PCR fueron en Colombia y El Salvador (donde el T. cruzi I es más frecuente). Fueron más altas en Brasil (donde el T. cruzi II es más frecuente) y en Argentina y Bolivia (donde el T. cruzi V y VI son los más frecuentes). Sin embargo, el efecto sobre el criterio principal de valoración no fue estadísticamente heterogéneo, con tasas del 24,1% en el grupo benznidazol y del 25,6% en el grupo placebo en Colombia y El Salvador; del 33,2% y el 37,6%, respectivamente, en Brasil y del 21,4% y el 18,5%, respectivamente en Argentina y Bolivia.
No se observó diferencia significativa en la respuesta terapéutica según los marcadores de gravedad clínica.
La respuesta terapéutica sobre la base de la conversión de la PCR para los 12 subgrupos analizados indicó una diferencia significativa en la respuesta según el país (P < 0,001 para interacción).
Cumplimiento terapéutico y seguridad del ´fármaco en estudio
Se informó cumplimiento terapéutico del protocolo del fármaco en estudio (recepción ≥ 75% de la dosis deseada) en el 84% de los pacientes en el grupo benznidazol y el 94% de los del grupo placebo. La interrupción del tratamiento debido a efectos adversos fue significativamente mayor en el grupo benznidazol que en el grupo placebo (23,9% vs. 9,5%, P < 0,001). Exantema, síntomas gastrointestinales y trastornos del sistema nervioso fueron los motivos más frecuentes de interrupción del tratamiento
Discusión
El benznidazol no redujo significativamente la tasa del criterio principal de valoración pese a que la detección del parásito fue menor en las muestras de sangre. Las tasas de conversión a PCR negativa variaron significativamente según la ubicación geográfica, pero la diferencia en las tasas de conversión no correspondió a una diferencia en las tasas de resultados clínicos. Los efectos del benznidazol sobre los resultados clínicos y las tasas de conversión a PCR negativa no variaron según la gravedad de la enfermedad.
La importancia del tratamiento en pacientes con enfermedad de Chagas crónica y el efecto de dicho tratamiento sobre la progresión de la enfermedad no están claros, ya que sólo hay datos de estudios de observación y de pequeños estudios aleatorizados. Un metanálisis de nueve estudios mostró que el benznidazol tuvo actividad significativa contra el T.cruzi, evaluada por la seroconversión o por las disminuciones significativas de los títulos de anticuerpos.
Los estudios incluidos se centraron sobre la enfermedad de Chagas crónica sin evidencia de miocardiopatía. El empleo de benznidazol, en relación con el placebo o con ningún tratamiento, aumentó la tasa de resultados serológicos o de xenodiagnóstico negativos. En un estudio de observación, Viotti et al hallaron un riesgo significativamente menor de episodios clínicos en pacientes tratados con benznidazol que en el grupo no tratado (12 de 283 pacientes [4,2%] vs. 40 de 283 pacientes [14,1%]). Varios factores pueden explicar las grandes diferencias entre los datos de esos estudios y los de este trabajo. Los estudios anteriores eran pequeños y en su mayoría no aleatorizados e incorporaron principalmente pacientes sin miocardiopatía; las tasas de pérdida al seguimiento fueron mayores que las del estudio actual (20% vs. 0,5%); los estudios no evaluaron parámetros de resultados tales como las tasas totales de muerte, insuficiencia cardíaca o cualquiera de los parámetros compuestos que se analizan en el presente trabajo.
El benznidazol borra la detección de parásitos en aproximadamente el 94% de los pacientes que están en la fase indeterminada de la enfermedad (tienen serología positiva, pero sin evidencia de daño cardíaco), con efectos sostenidos durante al menos un año. Por el contrario, en el presente estudio sólo con pacientes con miocardiopatía chagásca comprobada, la eficacia terapéutica, evaluada por la conversión a PCR negativa, fue más modesta, con tasas del 66% al término del tratamiento y del 46,7% tras cinco o más años, lo que sugiere que el tratamiento estándar con benznidazol quizás sea menos eficaz en pacientes con miocardiopatía. Los subtipos genéticos de T. cruzi varían según la región geográfica. Sobre esta base, se observaron diferencias significativas entre los distintos países en la respuesta de la PCR al tratamiento.
No se halló efecto significativo del tratamiento sobre el criterio principal de valoración, incluso tras ajustar para la gravedad de la enfermedad o el estado de riesgo de los pacientes. Sólo el subgrupo que recibió amiodarona (un grupo de alto riesgo) pareció beneficiarse con el tratamiento, pero este resultado se debe considerar con cautela, ya que se efectuaron numerosos análisis de subgrupo y las tasas de detección de parásitos con la PCR en el grupo benznidazol fueron similares sin importar si habían recibido amiodarona al inicio.
Futuros análisis de muestras de sangre almacenadas, mediante la PCR cuantitativa y el genotipo pueden proporcionar una caracterización más precisa del T. cruzi, que se puede emplear para evaluar si el genotipo influye sobre la respuesta clínica al benznidazol.
Es posible que el beneficio del benznidazol se pueda observar en pacientes que tienen muy bajo riesgo antes de la aparición del daño cardíaco o que el beneficio se acumule con la prolongación del tratamiento (como sucede con algunas otras infecciones crónicas, como la tuberculosis o la lepra), con pulsos repetidos de benznidazol o con el tratamiento en una etapa más temprana de la enfermedad. La necesidad de mayor tiempo de seguimiento para detectar el surgimiento de algún beneficio es especulativa, ya que el 60% de los pacientes tuvieron más de seis años de seguimiento y el 25% más de siete, sin que se observara ninguna señal de posible beneficio.
Los datos de este trabajo están en sintonía con las recomendaciones actuales, que aconsejan el tratamiento antitripanosómico en las etapas iniciales de la enfermedad de Chagas crónica. Es notable que el 13,4% de los pacientes abandonaran el tratamiento con benznidazol debido a efectos adversos, lo que es una tasa menor que la comunicada anteriormente en estudios de observación y en pequeños estudios aleatorizados y avala el concepto de que repetir el tratamiento antitripanosómico puede ser factible.
En conclusión, entre pacientes con miocardiopatía chagásica demostrada, el tratamiento con benznidazol redujo significativamente la detección de parásitos circulantes, pero no redujo la progresión de la cardiopatía.