Introducción y objetivos

Se estima que entre el 32% y el 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) presentan fatiga física o mental, un síntoma que disminuye la calidad de vida relacionada con la salud. La aparición de fatiga se vincularía con el proceso de la enfermedad y con factores periféricos, centrales y ambientales, aunque no se cuenta con información definitiva al respecto. Esto dificulta el tratamiento de los pacientes con EP y fatiga.

Hasta el momento se evaluó el empleo de intervenciones farmacológicas y no farmacológicas destinadas a disminuir el nivel de fatiga en pacientes con EP. La aplicación de un esquema destinado a mejorar el desempeño motor y el estado de ánimo, combinado con un programa de rehabilitación puede disminuir el síntoma. De todos modos, los estudios disponibles son insuficientes para fundamentar el tratamiento.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de comparar los efectos de los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos frente a una intervención control en términos de disminución de la fatiga subjetiva en pacientes con EP.
 
Métodos

Los autores seleccionaron estudios aleatorizados y controlados sobre el tratamiento de la fatiga subjetiva en pacientes con EP. Las bases de datos consultadas incluyeron Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central), Medline, Ovid Embase, Ebsco Cinahl, Ovid Psycinfo, Pedro y World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform Search Portal.

Las intervenciones consideradas incluyeron drogas dopaminérgicas, psicoestimulantes y antidepresivos, en tanto que las intervenciones no farmacológicas fueron el ejercicio y la terapia cognitivo conductual (TCC), entre otras. El grupo control estuvo integrado por pacientes que recibieron intervenciones inactivas, por ejemplo, placebo.

Los parámetros principales de evaluación fueron la presencia de fatiga subjetiva física y mental y su gravedad e influencia sobre las actividades cotidianas, así como la aparición de efectos adversos ante la aplicación de los tratamientos. En segundo lugar se evaluó la presencia de depresión, trastornos del sueño y disminución de la calidad de vida relacionada con la salud.
 
Resultados

La búsqueda efectuada resultó en la selección e inclusión de 11 estudios realizados en un total de 1 817 individuos de una media de 57 a 70 años. La gravedad media de la EP de acuerdo con la clasificación de Hoehn and Yahr (H&Y) osciló entre 1.5 y 2.6. La duración media de la enfermedad fue de 4 a 8 años. En la mayoría de los estudios los pacientes fueron evaluados mediante la Fatigue Severity Scale (FSS). También se aplicaron el Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) y la Parkinson Fatigue Scale (PFS-16).
 

Intervenciones farmacológicas

La administración combinada de levodopa y carbidopa fue evaluada en términos de afectación de las actividades cotidianas y gravedad de la fatiga. Luego de 42 semanas de tratamiento, no se observó una diferencia significativa entre el grupo que recibió las drogas y el grupo placebo. No obstante, el tratamiento farmacológico se asoció con un aumento significativo del riesgo de náuseas.

El empleo de memantina durante ocho semanas no difirió significativamente frente al placebo ante la evaluación de la gravedad de la fatiga y la afectación del desempeño cotidiano. Tampoco se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la tolerabilidad del tratamiento. La memantina no mejoró la depresión, la calidad de vida relacionada con la salud ni los trastornos del sueño.

La administración de 1 o 2 mg/día de rasagilina durante 36 semanas se asoció con una diferencia significativa frente al placebo en términos de disminución del nivel de fatiga física sin aumentar el riesgo de efectos adversos en forma notoria. Otros autores investigaron el efecto de la administración de cafeína, luego de seis semanas de tratamiento no se observaron diferencias frente al placebo en términos de desempeño cotidiano y gravedad de la fatiga y mejoría de la depresión y de la calidad de vida. Tampoco se hallaron diferencias en cuanto a la aparición de efectos adversos. Finalmente, la cafeína no difirió frente al placebo al considerar el puntaje de la Epworth Sleepiness Scale (ESS) y del Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).

En un estudio se evaluó el efecto del metilfenidato sobre la fatiga mediante la aplicación de dos cuestionarios autoadministrados. Tras seis semanas de tratamiento no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el metilfenidato y el placebo ante la aplicación de la FSS y del MFI. Tampoco se hallaron diferencias entre los grupos en cuanto al nivel de fatiga física o mental y a la aparición de eventos adversos.

En tres de los estudios seleccionados se evaluó el efecto del modafinilo sobre la influencia de la fatiga en términos de desempeño cotidiano. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre el modafinilo y el placebo, aunque la droga tuvo un efecto superior en individuos con depresión en comparación con lo observado en ausencia de depresión. Además, en uno de los estudios se observó una diferencia significativa a favor del modafinilo en cuanto a las consecuencias de la fatiga sobre las actividades cotidianas una vez finalizado el tratamiento. Los grupos no difirieron en términos de mejoría del nivel de ansiedad, náuseas, depresión y trastornos del sueño.

De acuerdo con los resultados de un estudio, la administración de doxepina durante seis semanas tuvo un efecto significativamente diferente en comparación con el placebo al evaluar la gravedad de la fatiga y sus consecuencias sobre las actividades cotidianas de los pacientes con EP. Los grupos no difirieron significativamente en cuanto a la aparición de eventos adversos. La doxepina no mejoró la depresión ni la calidad de vida relacionada con la salud, en tanto que difirió significativamente frente al placebo ante la aplicación del Insomnia Severity Index (ISI).
 
Intervenciones no farmacológicas

En dos estudios se investigó el efecto del ejercicio obre la gravedad de la fatiga y sus consecuencias en términos de desempeño cotidiano. De acuerdo con lo hallado en un metanálisis, no existen diferencias significativas entre el ejercicio y el tratamiento habitual. En uno de los estudios los autores analizaron los posibles eventos adversos del ejercicio sin obtener resultados significativamente diferentes en comparación con el tratamiento habitual. Tampoco se hallaron diferencias significativas entre ambas intervenciones al evaluar la calidad de vida relacionada con la salud.

Discusión

De los resultados obtenidos en la presente revisión, sólo la doxepina disminuyó en forma significativa las consecuencias negativas de la fatiga sobre el desempeño cotidiano, así como la gravedad de la fatiga. Además, luego del tratamiento con rasagilina o modafinilo se observó una diferencia significativa frente al placebo en cuanto a la mejoría de la fatiga física.

En cuanto a la aparición de eventos adversos, la administración combinada de levodopa y carbidopa se asoció con un aumento significativo del riesgo de náuseas. Este último fue el único hallazgo relevante con respecto a las diferencias de tolerabilidad entre los tratamientos evaluados. Finalmente, el ejercicio físico no tuvo un efecto considerable sobre la fatiga.

Si bien los hallazgos indicaron beneficios significativos en términos de disminución de la fatiga y sus consecuencias ante la administración de doxepina, la interpretación de dicho hallazgo se ve limitada por cuestiones metodológicas. En consecuencia, es posible que dicho efecto sea resultado de un sesgo y de una sobreestimación.

Los resultados permiten sugerir que la rasagilina puede ser efectiva para disminuir la fatiga física en pacientes con EP, aunque la generalización de dichos hallazgos se ve limitada por el diseño aplicado en el estudio. Puede indicarse que la rasagilina disminuiría la progresión de la fatiga física pero no queda claro si la droga puede reducir los niveles actuales de fatiga en pacientes con EP. En cuanto al modafinilo, se informó que disminuye significativamente las consecuencias de la fatiga física sobre las actividades cotidianas. No obstante, en un estudio anterior se concluyó que el modafinilo no mejora la fatiga subjetiva en pacientes con EP.

Los resultados obtenidos no arrojaron datos destacables acerca de la tolerabilidad de los tratamientos evaluados. Sin embargo, otros autores advirtieron que el uso de psicoestimulantes a largo plazo puede generar dependencia, síntomas psicóticos y trastornos conductuales. También se informó que el perfil de seguridad de la combinación de levodopa y carbidopa, de la memantina y de la rasagilina es aceptable, al igual que el perfil de seguridad de los antidepresivos tricíclicos como la doxepina.

En un estudio realizado en 2001 se informó que la fatiga física y la fatiga mental difieren en términos de etiología, lo cual indica que el tratamiento también debería ser diferente. En coincidencia, la administración de psicoestimulantes resultó más útil para disminuir las consecuencias de la fatiga física sobre el desempeño cotidiano en comparación con lo observado en presencia de fatiga mental. Desafortunadamente, en el presente estudio no pudo efectuarse un análisis concluyente al respecto.

Los resultados obtenidos coinciden con lo informado en una revisión anterior donde se concluyó que no existen datos suficientes a favor o en contra de la efectividad del modafinilo para disminuir la fatiga en pacientes con EP. Asimismo, otros autores concluyeron que no se cuenta con información suficiente que permita indicar las ventajas relativas de las estrategias farmacológicas y no farmacológicas en pacientes con EP que presentan fatiga.

Los investigadores concluyen que los datos disponibles son insuficientes para tomar decisiones terapéuticas destinadas a disminuir la fatiga subjetiva en pacientes con EP. La doxepina sería útil para disminuir la gravedad de la fatiga y sus consecuencias sobre las actividades cotidianas. No obstante, es necesario contar con más información al respecto.

En cuanto a la rasagilina, su administración disminuiría los niveles de fatiga física en pacientes con EP. No se cuenta con información acerca de la eficacia del tratamiento combinado con levodopa y carbidopa o de la monoterapia con memantina, cafeína, metilfenidato o modafinilo. Asimismo, deben efectuarse estudios adicionales que permitan definir la eficacia del ejercicio físico para disminuir la fatiga en pacientes con EP. Por último, los autores destacan la importancia de evaluar la presencia de depresión subyacente a la fatiga asociada con la EP.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica