Objetivo
Desarrollar una lista de los factores de riesgo clínicos basada en la evidencia práctica  que pueden ser evaluados por el médico hasta la semana 16 de gestación con el fin de estimar el riesgo de una mujer de padecer preeclampsia.

Diseño
Revisión sistemática y metaanálisis de estudios de cohortes.
Fuentes de datos
PubMed y bases de datos Embase, 2000-15.

Criterios de elegibilidad para la selección de los estudios
Estudios de cohorte con ≥1.000 participantes que evaluaron el riesgo de preeclampsia en relación con un factor de riesgo clínico común y generalmente aceptado, evaluado antes de la semana 16 de gestación.

Extracción de datos
Dos revisores independientes extrajeron los datos de los estudios incluidos. Se calcularon las tasas de eventos agrupados y de factores de riesgo de preeclampsia relativos agrupados para cada uno de los 14 factores de riesgo.

Resultados
Hubo 25.356.688 embarazos en 92 estudios. El riesgo relativo agrupado para cada factor de riesgo superó significativamente 1,0, excepto para la restricción del crecimiento intrauterino. Las mujeres con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos tuvieron una tasa agrupada de preeclampsia más elevada  (17,3%). En las mujeres con preeclampsia previa, el riesgo relativo agrupado fue más elevado (8;4; 7,1 a 9,9).

La hipertensión crónica ocupó el segundo lugar, tanto por su tasa agrupada (16,0%, 12,6% a 19,7%) de preeclampsia como por su riesgo relativo de preeclampsia agrupado (5,1, 4,0 a 6,5). Otros factores de riesgo importantes fueron la diabetes pregestación (tasa agrupada de 11,0%, 8,4% a 13,8%; riesgo relativo agrupado  de 3,7, 3,1 a 4.3), el índice de masa corporal (IMC) >30previo al embarazo  (7,1%, 6,1% a 8,2%; 2,8, 2,6 a 3,1), y el uso de la reproducción asistida (6,2%, 4,7% a 7,9%; 1,8, 1,6 a 2,1).

Introducción

La preeclampsia es una condición común del embarazo, caracterizada por la aparición de hipertensión y proteinuria. Al menos 75 ensayos aleatorizados y controlados han demostrado que los agentes antiplaquetarios, especialmente la aspirina, evitan la preeclampsia con eficacia y seguridad en las mujeres con un riesgo moderado-alto de desarrollar dicha condición.

Los metaanálisis han demostrado que cuando en las mujeres de alto riesgo se comienza la administración de aspirina a las 12-16 semanas de gestación, se produce un 53% de reducción del riesgo relativo de preeclampsia. Las guías internacionales para la práctica clínica recomiendan enfáticamente que los médicos y las parteras usen aspirina para tratar a las mujeres con un riesgo elevado de preeclampsia. Para identificar a las mujeres con alto riesgo de tener una combinación moderada de factores de riesgo, estas guías sugieren elegir de una lista de factores de riesgo individuales, pero la procedencia de esta lista parcial no fue sistemática ni basada en los factores de riesgo clínicos que se hallan hasta la 16ª semana de gestación.

Las guías internacionales para la práctica clínica recomiendan enfáticamente que los médicos y las parteras usen aspirina para tratar a las mujeres con un riesgo elevado de preeclampsia.

Centrarse en las personas con alto riesgo de preeclampsia evita el tratamiento de las mujeres sanas que obtienen poco o ningún beneficio de la profilaxis con aspirina. Muchos ensayos aleatorizados y controlados de la profilaxis con aspirina no describen los criterios que se utilizaron para definir a una mujer con alto riesgo, mientras que otros utilizaron los hallazgos anormales en la ecografía Doppler de la arteria uterina, que tiene una sensibilidad limitada, rara vez se hace antes de las 16 semanas de gestación y está poco disponible entre las parteras y los médicos de familia.

Otros estudios han propuesto varios factores de riesgo para caracterizar a las mujeres con alto riesgo de preeclampsia, incluyendo la nuliparidad, la edad avanzada, la hipertensión crónica y la diabetes mellitus previa al embarazo. Pero una vez más no se ha evaluado la importancia absoluta y relativa de un factor de riesgo sobre otro.

Dadas las limitaciones y la variabilidad en los criterios actuales utilizados para identificar a las mujeres con alto riesgo de preeclampsia se necesita contar con una lista de indicadores basados en evidencias claras y concisas para estimar el resigo de las mujeres. Estos indicadores deben tener en cuenta los eventos ocurridos en cualquier embarazo anterior, así como los factores del embarazo actual que pueden obtenerse de manera eficiente en una visita prenatal temprana.

Para generar esta lista, los autores hicieron un metaanálisis de estudios de cohortes grandes, de uno o más factores de riesgo de preeclampsia. Para generar 3 estimaciones prácticas se determinaron el riesgo relativo de desarrollar preeclampsia en presencia versus ausencia de un factor de riesgo dado, el riesgo absoluto de desarrollar preeclampsia en presencia versus ausencia de un factor de riesgo dado y, la fracción atribuible poblacional de preeclampsia en relación con cada factor de riesgo. Las dos primeras métricas son útiles para los clínicos mientras que la tercera puede ayudar a guiar las políticas de salud pública. Por último, los autores describieron cómo se podría aplicar la lista de factores de riesgo individuales para identificar a las mujeres de "alto riesgo" que pudieran beneficiarse de la profilaxis con aspirina.

Comentarios
Hallazgos principales

Sobre la base de estudios de cohortes con muestras grandes, los autores estimaron las contribuciones de varios factores de riesgo clínicos para el desarrollo de la preeclampsia, considerando el riesgo relativo y absoluto de preeclampsia─métricas entendidas por los clínicos─y la fracción atribuible poblacional─una métrica aplicable a las iniciativas de salud pública en el nivel poblacional. Excepto para el antecedente de restricción del crecimiento intrauterino, cada factor de riesgo identificado se asoció con un riesgo de preeclampsia significativamente más elevado.

Algunos factores de riesgo, incluyendo el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, la preeclampsia previa, la hipertensión crónica, la diabetes pregestación y el IMC >30 también se asociaron estrechamente con una tasa elevada de preeclampsia. Los autores utilizaron el ejemplo de la profilaxis con aspirina para mostrar cómo estos factores de riesgo pueden dar lugar a un programa de prevención de la preeclampsia.

Fortalezas y limitaciones

Se agruparon los datos de estudios que abarcaron a más de 25 millones de mujeres, lo que permitió evaluar sistemáticamente varios factores de riesgo bien definidos que han sido ampliamente aceptados en la mayoría de los ambientes clínicos y en las guías prácticas clínicas publicadas. El hecho de haber incluido solamente estudios de cohortes con muestras grandes ayudó a reducir el sesgo que pueden introducir los estudios más pequeños, pero de ninguna manera eliminó la posibilidad del sesgo de selección de los participantes.

Muchos de los estudios de cohortes incluidos se basaron en la población, evitando así las revisiones pequeñas o basadas en estudios de un solo centro, que pueden ser más propensas al sesgo de selección. Cuando el análisis se limitó a los estudios de cohortes prospectivos, que tienden a tener menos sesgo de selección, los riesgos relativos agrupados no fueron muy diferentes de aquellos hallados en el análisis principal. Los autores pudieron determinar mejor el riesgo de preeclampsia para algunos factores de riesgo que para otros (por ej., la restricción del crecimiento uterino previa o el lupus eritematoso sistémico), los cuales se basaron solo en uno o dos estudios con un número total de participantes menor.

Otros factores de riesgo (como la edad materna >40) fueron evaluados a partir de un número suficiente de estudios y embarazos pero aún así superó el número umbral necesario para prevenir (NUNP) establecido en 250. No se evaluaron los antecedentes familiares de preeclampsia por las razones antes expuestas, pero sin duda merece la exploración adicional como factor de riesgo.

Al restringir el análisis a los estudios que analizan los factores de riesgo determinados en el embarazo temprano, los autores se centraron en los factores de riesgo que podrían motivar una intervención oportuna, como la profilaxis con aspirina. A partir de los estudios se generó una tabla fiable y resultados consistentes recogidos en las últimas 2 décadas en los países occidentales. Alrededor de dos tercios de los estudios utilizaron una definición clínica de preeclampsia estándar, lo que se puso en evidencia por una tasa media de eventos ponderada de 2,7% para todos los factores de riesgo, en todos los grupos no expuestos, una cifra similar a la estimada en los países occidentales.

En los países de bajos ingresos, donde la tasa de preeclampsia tiende a ser más elevada y la prevalencia de los factores de riesgo puede ser diferente, se sabe menos sobre el comportamiento de los factores de riesgo de preeclampsia que se evalúan en l actualidad.

Una limitación es que 15 de los 92 estudios no proporcionaron una definición formal de preeclampsia, que es el resultado principal. Cuando el resultado se basó en una definición clínica estándar, la tasa de preeclampsia fue mucho mayor que las tasas basadas en la CIE (Clasificación Internacional de Enfermedades), como se señaló para las mujeres con hipertensión crónica y para las mujeres con un IMC ≥30.

Otra inconsistencia surgió de las diferentes definiciones de ciertos factores de riesgo. La “enfermedad renal", por ejemplo, varió desde una pérdida de la función renal leve hasta un nivel grave. Del mismo modo, la definición de la hipertensión crónica o del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos varió según el estudio, la época, o ambos. A pesar de esta limitación, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y la hipertensión crónica fueron los factores de riesgo individuales aparentes para la preeclampsia, y la enfermedad renal crónica fue probablemente la misma.

Los autores consideran que el uso de definiciones diferentes de un determinado factor de riesgo y/o preeclampsia podría producir heterogeneidad en las estimaciones del riesgo. Por otra parte, ellos sostienen que ya que varios de los grandes estudios de cohortes poblacionales incluidos se basaron en la CIE para factores de riesgo y preeclampsia, su influencia subestimaría la preeclampsia agrupada, las tasas de eventos o el riesgo relativo combinado para un determinado factor de riesgo y preeclampsia.

Por otra parte, algunos factores de riesgo pueden aumentar el riesgo de preeclampsia en un modo dosis-respuesta. Por lo tanto, la dicotomía de esos riesgos podría ser inapropiada. Por ejemplo, una mujer cuyo IMC es 29 podría tener un riesgo de preeclampsia comparable al de una mujer con un IMC de 31. Los autores también consideran que podría existir un sesgo de publicación. Sin embargo, puede ser difícil evaluarlo cuando los tamaños del efecto son muy heterogéneos, como lo fue en este caso. Se observó un nivel elevado de heterogeneidad para los valores del riesgo relativo agrupado. Los autores dicen que, sin embargo, es de esperar un cierto grado de heterogeneidad y en realidad podría aumentar el poder de un metaanálisis para generalizar sobre el de los estudios individuales.

En los metanálisis de estudios de observación, la variación puede estar causada por el sesgo de medición, el sesgo de selección, la confusión y las diferencias en la modificación de los efectos. Mientras que solo en 24 de los 92 estudios hubo deserción de los participantes, la tasa promedio fue solo del 3%, lo que sugiere que la deserción es poco común en los estudios obstétricos, en los que la duración del seguimiento suele ser <40 semanas. En este análisis, para calcular las tasas de los eventos agrupados se utilizaron los datos de dos variables, el riesgo relativo combinado y la fracción atribuible poblacional. En consecuencia, los autores no pudieron dar cuenta de la interacción entre un factor de riesgo y otro.

Para la preeclampsia previa, la hipertensión crónica y el IMC >30 antes del embarazo se halló una buena concordancia entre los riesgos relativos no ajustados y los riesgos relativos ajustados conocidos. Por otra parte, la tasa de preeclampsia calculada en las mujeres con preeclampsia previa, basadas en los datos agrupados (12,0%) fue similar a la de un metaanálisis reciente de datos de pacientes individuales (13,8%; 13,6% a 14,1%).

Ninguno de los factores de riesgo evaluados sería especialmente susceptible a sufrir sesgos de memoria, especialmente los que se midieron en el embarazo actual. Incluso para el factor de riesgo preeclampsia previa, los estudios de cohortes han observado una sensibilidad del 73 al 87% y una especificidad >95%. Mientras que esto ofrece cierto grado de reaseguro de que el enfoque analítico actual proporciona estimaciones precisas e imparciales de la tasa de preeclampsia, un metaanálisis de datos de pacientes individuales de estudios de cohortes aleatorizados y de ensayos clínicos (por ej., de profilaxis con aspirina) podrían evaluar la veracidad de esta declaración.

Interpretación

Al cuantificar el riesgo de preeclampsia conferido por diversos factores de riesgo clínicos individuales, el médico podría estar mejor preparado para estimar el riesgo de preeclampsia de una mujer, y si es candidata a una mayor vigilancia o a recibir medidas profilácticas, incluyendo la administración de aspirina. Por otra parte, los hallazgos de los estudios con modelos clínicos de predicción futuros podrían mejorar la selección y ponderación de los factores clínicos que favorecen la preeclampsia en el primer trimestre.

En el nivel de salud pública, las estimaciones de la fracción atribuible poblacional sugieren diferentes prioridades de factores de riesgo de preeclampsia, siendo modificables solo algunos de ellos. Por ejemplo, la nuliparidad no es reversible mientras que la obesidad previa al embarazo sí lo es. Por otra parte, como la obesidad está estrechamente relacionada con la hipertensión crónica, la reducción del IMC antes del embarazo podría reducir esos dos factores de riesgo de preeclampsia importantes. Los autores consideran que en las mujeres con factores de riesgo no modificables como el antecedente de preeclampsia se podrían implementar estrategias alternativas.

El ejemplo utilizado fue el de la profilaxis con aspirina, con la que se ha demostrado que en las mujeres con alto riesgo el riesgo de preeclampsia, dicho riesgo se reduce con eficacia y seguridad. Se comprobó que algunos factores de riesgo─síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, hipertensión crónica, preeclampsia previa, diabetes mellitus pregestación, IMC previo al embarazo >30 y la tecnología de reproducción asistida─se asocian por separado con una tasa elevada de preeclampsia y un NUNP bajo, lo que justificaría el estudio de la aspirina. Por ejemplo, dicen, fuera del embarazo, para prevenir un evento cardiovascular se necesita tratar con aspirina a 420 mujeres adultas durante 5 años. Y agregan: “nosotros adoptamos un enfoque mucho más conservador, estableciendo un NUNP de 250, a sabiendas de que las mujeres necesitan tomar aspirina durante solo 25 semanas para prevenir un solo caso de preeclampsia.”

Es sobre esta base que ciertos factores, solos o combinados, pueden ser suficientes para etiquetar a una mujer como de "alto riesgo" de preeclampsia. Con respecto a otros factores, ellos sostienen que no tendrían un papel claro como factor de riesgo de preeclampsia o simplemente superan el NUNP de 250. No obstante, creen que todos los factores de riesgo por ellos examinados deberían ser evaluados dentro de un modelo multivariable para examinar el riesgo de preeclampsia, con varias combinaciones de esos factores. Para la restricción del crecimiento intrauterino previa, que en sí misma es un estado heterogéneo, su papel como factor de riesgo de preeclampsia queda por ser determinado a través de una definición estándar y específica.

El objetivo principal de este metaanálisis fue identificar los factores de riesgo clínicos que sirven como posibles factores determinantes de la preeclampsia. Schnohr y col. utilizaron un enfoque similar para el ranking de los 10 factores de riesgo principales para la enfermedad coronaria. Hallaron que la priorización realizada de los factores de riesgo difería en cada paciente (basado en el riesgo relativo) y en la población (basado en la fracción atribuible poblacional). Este doble enfoque es atractivo, dicen, ya que una mujer con un factor de riesgo poco frecuente como el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos está ciertamente en un alto riesgo de preeclampsia, a pesar de que la rareza de ese factor de riesgo hace que sea menos considerado para la reducción del riesgo de preeclampsia dentro de toda la población.

Por otra parte, se utilizó un enfoque multivariable para el análisis de los factores de riesgo de enfermedad coronaria, algo a tener en cuenta en la comparación de la influencia de los factores de riesgo de preeclampsia.

Conclusión

Se identificó en qué medida, en el embarazo temprano, varios factores de riesgo clínicos aumentan el riesgo relativo y absoluto de una mujer de desarrollar preeclampsia. Algunos de los factores de riesgo principales evaluados dieron lugar a tasas de eventos que eran similares o menores a las tasas observadas en los ensayos aleatorizados y controlados de la profilaxis con aspirina en las mujeres en riesgo de preeclampsia.

Por consiguiente, evaluar si la eficacia de la profilaxis con aspirina (es decir, la reducción del riesgo relativo) difiere según los factores de riesgo puede aclarar si esos factores responden por igual a la intervención. Asimismo, se necesita evaluar la eficacia de la aspirina para prevenir la preeclampsia pretérmino y las formas graves de preeclampsia por factores de riesgo individuales y combinados. Por otra parte, existen pruebas de que las decisiones clínicas son vistas de manera diferente por la mujer y su médico, ya que la percepción del riesgo es diferente. Por lo tanto, los datos deben ser obtenidos de la mujer y del médico sobre la  base del NUNP con el cual están cómodos para hacer la profilaxis con aspirina.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti