La pancreatitis crónica (PC) describe una amplia gama de enfermedades fibroinflamatorias progresivas del páncreas exocrino que pueden dar lugar al daño de la glándula. La generalización del daño ocasiona la insuficiencia de las funciones exocrina y endocrina del páncreas, que requiere tratamiento.

La PC abarca un número de enfermedades y puede clasificarse en 3 formas: PC calcificante, pancreatitis obstructiva crónica y pancreatitis sensible a los esteroides (PC autoinmune). La historia natural y la presentación clínica de la PC varían, dependiendo de la forma y el mecanismo causal, aunque en la mayoría de los pacientes el dolor abdominal está presente.

Las primeras etapas de la PC calcificante se caracterizan por el cuadro clínico manifiesto de pancreatitis aguda. A medida que la enfermedad progresa se desarrollan cálculos intraductales (en el conducto pancreático principal o sus ramas), con distorsión y estenosis de los conductos pancreáticos y atrofia de la glándula. La destrucción extensa del parénquima pancreático lleva a la esteatorrea (exceso de grasa en las heces) y la diabetes. En comparación con la PC calcificante, las otras formas de PC (obstructiva, autoinmune) muy raramente tienen calcificaciones. El término PC calcificante, muy utilizado en la literatura, describe al fenotipo más común de la enfermedad que se asocia con esta forma de PC.

La PC obstructiva es un término usado para la PC resultante de la lesión primaria de los conductos o de su obstrucción parcial o completa. La pancreatitis obstructiva se produce proximal a una estenosis del conducto pancreático causada por la lesión de la vía (durante los procedimientos endoscópicos o quirúrgicos, después de la pancreatitis aguda necrotizante o, después de una lesión abdominal roma); por la estrechez de la anastomosis pancreático-entérica y por tumores que obstruyen los conductos pancreáticos (por ej., el adenocarcinoma ductal y el tumor intraductal papilar mucinoso).

La obstrucción ductal por una estenosis y la litiasis también pueden complicar la PC calcificante. En la forma pura de PC obstructiva, solo está afectada la parte del órgano proximal a la obstrucción; en cambio, el páncreas distal a la obstrucción permanece sano. La PC obstructiva suele ser asintomática. Sin embargo, la obstrucción parcial puede dar lugar a episodios recurrentes de pancreatitis clínicamente aguda que afecta a la parte obstruida de la glándula.

La pancreatitis sensible a esteroides, más conocida como pancreatitis autoinmune, es una forma particular de PC en la que la inflamación responde rápidamente a los corticosteroides. La pancreatitis autoinmune ha sido clasificada en dos subtipos: tipo 1 y tipo 2, los que parecen ser dos enfermedades diferentes. Dado que el término pancreatitis autoinmune generalmente se asocia al perfil clínico de la pancreatitis autoinmune tipo 1, algunos han sugerido que el término pancreatitis autoinmune se utilice solo para describir a la pancreatitis autoinmune tipo 1 y que la pancreatitis autoinmune tipo 2 debe denominarse PC idiopática centrada en el conducto.

La pancreatitis autoinmune tipo 1 es la manifestación pancreática de un síndrome fibroinflamatorio multiorgánico conocido como enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4), caracterizada por el aumento de las concentraciones séricas de IgG4, la afectación multiorgánica, la presencia de signos histológicos típicos y una rápida respuesta a los corticosteroides y la terapia para el agotamiento de las células ß. La enfermedad relacionada con la IgG4 afecta a varios órganos, incluyendo el páncreas, la vía biliar, las glándulas salivales, el retroperitoneo, los riñones y los ganglios linfáticos.

En la pancreatitis autoinmune tipo 1, la enfermedad pancreática se asemeja a la observada en otros órganos afectados por enfermedades relacionadas con la IgG4 y se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocítico denso alrededor de los conductos medianos, un patrón fibroso arremolinado (estoriforme), una inflamación intensa que rodea las venas (flebitis obliterante) y las arterias colaterales adyacentes y, la presencia de abundantes células plasmáticas IgG4 positivas (>10 por campo de alta potencia).

La presentación clínica más común de la pancreatitis autoinmune tipo 1es la ictericia obstructiva, imitando al cáncer de páncreas; se presenta con menor frecuencia como una pancreatitis clínicamente aguda. El dolor no es una característica prominente y, si está presente, se resuelve rápidamente con el tratamiento con esteroides. En la pancreatitis autoinmune tipo 1, la calcificación pancreática es poco común y por lo general ocurre en la enfermedad recidivante.

La PC idiopática centrada en el conducto (pancreatitis autoinmune tipo 2) difiere notablemente de la pancreatitis autoinmune tipo 1. Histológicamente, la PC idiopática centrada en el conducto se caracteriza por un infiltrado de neutrófilos en el epitelio del conducto pancreático (una lesión de los granulocitos epiteliales) que puede conducir a la obliteración ductal. La PC idiopática centrada en el conducto tiende a presentarse con pancreatitis, que a menudo es recurrente.

La atrofia fibrosa del páncreas también se ve comúnmente en las autopsias de las personas sin enfermedad pancreática clínica. Dicha pancreatopatía puede estar asociada a la fibrosis leve, que es típicamente no inflamatoria, y no está asociada a las alteraciones de los conductos pancreáticos que suelen observarse en la PC.

Epidemiología

Las características epidemiológicas de la PC no están bien definidas. Son pocos los estudios basados en la población que han sido publicados y los estudios basados en datos administrativos suelen estar limitados por la falta de verificación del diagnóstico. En comparación con los estudios anteriores, los estudios epidemiológicos más recientes informan una mayor incidencia de PC en los países europeos, que varía de 4 casos/100.000 personas en el Reino Unido a 13,4 casos/100.000 en Finlandia.

Un estudio reciente basado en la población de la Clínica Mayo identificó 106 casos incidentes de PC en el condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU, entre 1977 y 2006; los análisis revelaron una tasa de incidencia ajustada por la edad y el sexo de 4,05/100.000 años-persona y una tasa de prevalencia de 41,76/100.000 habitantes. Los hombres tienen una incidencia mayor que las mujeres y las personas de raza negra tienen mayor riesgo de PC que las de raza blanca, aunque se desconocen las razones de esta disparidad racial.

Factores de riesgo

Alcohol

El alcohol ha sido tradicionalmente considerado como el factor de riesgo más común de PC. Los estudios epidemiológicos realizados en EE.UU. han señalado al alcohol como el agente causal de casi el 50% de los casos de PC. Un estudio multicéntrico italiano que evaluó a 893 pacientes con PC mostró que el alcohol fue el principal factor de riesgo en el 43% de los casos, ya sea solo (34%) o en combinación con la obstrucción ductal (9%).

El análisis del North American Pancreatitis Study-2 (NAPS-2), un estudio de cohorte, mostró al alcohol como la causa más frecuente de PC en los hombres (59%) comparados con las mujeres (28%). Recientemente se han identificado variantes genéticas en los loci de los genes que contienen CLDN2, que influye en el riesgo de pancreatitis relacionada con el alcohol. La frecuencia de homocigotas para esta variante genética fue mayor en los hombres que en las mujeres (26 vs. 0,07), proporcionando una explicación probable para la variación de la incidencia de PC según el sexo.

El aumento del riesgo de PC por el alcohol es dosis-dependiente. Los resultados de un estudio de casos y controles y un metaanálisis reciente sugieren que el riesgo de PC se duplica o triplica si se pasa el límite de 4-5 tragos/día. Aunque la incidencia de PC en las personas que regularmente consumen alcohol en exceso es relativamente baja (5-15%), no está claro si realmente existe algún umbral de seguridad para la ingesta de alcohol en relación a la pancreatitis.

Patogénesis de la pancreatitis crónica

La PC alcohólica es poco conocida pero se cree que el consumo crónico de alcohol sensibiliza a las células acinares y las lesiona interfiriendo con los mecanismos que las protege contra el estrés inducido por el retículo endoplásmico.

Tabaquismo

El tabaquismo es un factor de riesgo de PC independiente. En un metaanálisis, la estimación del riesgo agrupado de PC fue de 2,5 para los fumadores actuales comparados con los que nunca fumaron, después del ajuste por el uso de alcohol. Lo mismo que con el alcohol, la asociación entre el tabaquismo y la PC también fue dependiente de la dosis, con una estimación del riesgo combinado de 3,3 para los fumadores de ≥1 paquetes/día, en comparación con 2,4 para los fumadores de <1 paquete/día.

Cada fumador (las personas que fuman o han fumado) también parece estar en mayor riesgo de pancreatitis aguda recurrente que los que nunca fumaron. La estimación del riesgo de PC para los ex fumadores se redujo en comparación a la estimación para los fumadores actuales, lo que implica un posible papel del abandono del cigarrillo en la reducción del riesgo de PC.

Los efectos perjudiciales del tabaquismo parecen ser sinérgicos con el consumo de alcohol. Un estudio danés identificó al tabaquismo como el factor de riesgo más fuerte para la progresión de la pancreatitis aguda a crónica. Los estudios in vitro muestran que la nicotina induce el estrés oxidativo en las células acinares pancreáticas. El metabolito de la nicotina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil) -1-butanona (NNK) ha sido implicado en la patogénesis de la pancreatitis relacionada con el tabaquismo.

Factores genéticos

En las últimas dos décadas, varios estudios han identificado genes específicos que predisponen a la PC, ya sea por la activación prematura del tripsinógeno o por la falta de inactivación de la tripsina durante la inflamación de páncreas. Los investigadores han identificado mutaciones con ganancia de función en el gen de tripsina catiónica (PRSS1) que conducen a la activación prematura del tripsinógeno como causa de pancreatitis hereditaria.

La herencia es autosómica dominante con una elevada penetrancia; y los individuos afectados suelen mostrar signos. El inhibidor de la proteasa sérica SPINK1 se expresa en las células acinares pancreáticas durante la respuesta inflamatoria y codifica a un inhibidor de la tripsina. Aunque una mutación en el SPINK1 no es un factor de riesgo de PC independiente, tiene propiedades modificadoras de la enfermedad y ha sido implicado en la progresión de la pancreatitis aguda a la PC recurrente.

Las mutaciones del SPINK1 se han asociado estrechamente con la pancreatitis calcificada tropical. Las mutaciones en CFTR causan fibrosis quística, una enfermedad comúnmente asociada a la PC. Las mutaciones en el CFTR también han sido identificadas en los pacientes con PC idiopática sin manifestaciones pulmonares de la fibrosis quística, y la herencia concomitante de SPINK1 puede aumentar el riesgo de PC. Se ha hallado una asociación del CTRC, el ASR y el CLDN2 en el cromosoma X con la PC. La pancreatitis hereditaria secundaria a la mutación de PRSS1 se asocia con un riesgo significativamente mayor de adenocarcinoma de páncreas.

Obstrucción ductal

La obstrucción ductal debido a estrecheces inflamatorias, tumores benignos o neoplasias conduce a la pancreatitis obstructiva crónica en la zona proximal a la obstrucción. De vez en cuando, en los pacientes con páncreas divisum, la PC podría estar confinada al páncreas dorsal, lo que sugiere un papel causal de la obstrucción ductal en el desarrollo de la PC en estos pacientes. Sin embargo, se ha observado una frecuencia mayor de páncreas divisum en los pacientes con pancreatitis relacionada con la mutación de CFTR pero la contribución fisiopatológica de la obstrucción ductal y de los factores genéticos al desarrollo de la PC en el páncreas divisum es poco conocida.

Idiopática

En una gran proporción de casos de PC no se encuentra la causa. Antes de etiquetar a la pancreatitis como crónica idiopática se debe hacer una investigación exhaustiva para identificar las causas comunes. La pancreatitis tropical, también conocida como una diabetes pancreática fibrocalculosa, es una forma de PC idiopática de inicio temprano en los trópicos. La mayor prevalencia de esta forma de PC se halla en el sur de India, y se caracteriza por dolor de inicio temprano, calcificaciones en el conducto pancreático principal y la rápida aparición de diabetes resistente a la cetosis. Aunque han sido implicados factores genéticos (SPINK1), nutricionales e inflamatorios, la patogénesis de esta enfermedad sigue siendo en gran medida desconocida.

Patogénesis

Hay muchas lagunas en el conocimiento de la patogénesis de las diferentes formas de PC. Se han propuesto varias teorías, pero pocas han sido validadas y los datos obtenidos son contradictorios y se han sumado a la confusión. En general, se cree que en los conductos interlobulares e intralobulillares se forman tapones ricos en proteínas, secundarios a un fallo en el aumento compensatorio de la secreción de bicarbonato ductal, lo que resulta en un microambiente ductal viscoso. La causa exacta de este desequilibrio proteína-bicarbonato se desconoce.

La obstrucción ductal provoca inflamación, la que posteriormente conduce a la fibrosis del parénquima pancreático. La obstrucción de los conductos puede conducir también a la hipertensión ductal pancreática con la consiguiente hipoperfusión y lesión isquémica de las células acinares. Algunos investigadores creen que un evento centinela de pancreatitis aguda es un elemento clave en la patogénesis de la PC. El papel de las células estrelladas pancreáticas ha sido estudiado con gran interés. Estas células pueden ser activadas por quimiocinas tales como el factor de crecimiento transformador β (TGF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) liberado como resultado de la inflamación del páncreas. Estas células estrelladas pancreáticas activadas forman colágeno y matriz extracelular, lo que provoca fibrosis parenquimatosa pancreática.

Sin embargo, se desconoce cuáles son  las vías moleculares exactas a lo largo de las cuales la inflamación conduce a la fibrosis. Por otra parte, los estudios de autopsias han demostrado que la fibrosis leve del parénquima pancreático es común y se asocia con factores de riesgo similares a los de la PC, tales como el tabaquismo y el alcohol.

Características clínicas

Los pacientes no suelen presentar signos asociados a la PC clásica. Más a menudo, clínicamente los pacientes presentan pancreatitis recurrente aguda. Durante un variado intervalo de tiempo (que va de años a décadas) se producen cambios progresivos en el páncreas. Inicialmente, estos cambios son visibles solo en la ecografía endoscópica. Con el tiempo, los pacientes con PC desarrollan la tríada clínica de dolor abdominal, insuficiencia pancreática y diabetes. El síntoma primordial es el dolor y está presente hasta en el 85% de los pacientes.

La insuficiencia exocrina se manifiesta como esteatorrea y, en los casos graves, con pérdida de peso, desnutrición y deficiencia de vitaminas liposolubles. La insuficiencia endocrina lleva a la diabetes pancreatógena, un trastorno al que se ha denominado diabetes mellitus tipo 3C, para distinguirla de la diabetes tipo 1 y tipo 2. En la PC, el dolor  suele ser posprandial, localizado en la zona epigástrica, con radiación a la parte posterior y a menudo asociado con náuseas y vómitos; se alivia parcialmente al sentarse o inclinarse hacia adelante. Sin embargo, la ubicación, la gravedad, el carácter y la intensidad del dolor son muy variables.

El mecanismo del dolor en la PC es poco conocido. Las teorías tradicionales que apoyan una causa mecánica del dolor lo relacionan con la hipertensión ductal pancreática y la hipertensión del parénquima pancreático. Más recientemente se han implicado la activación de los nociceptores intrahepáticos, la hipertrofia y la inflamación de los nervios intrapancreáticos y el procesamiento anormal del dolor en el sistema nervioso central.

La remodelación neural y los cambios similares en la corteza viscerosensitiva parecen ser factores importantes que contribuyen a la patogénesis del dolor crónico asociado con esta enfermedad. La escasa correlación entre los cambios pancreáticos estructurales y la gravedad del dolor, y la persistencia de dolor en los pacientes que han sido sometidos a una pancreatectomía total hacen verosímil esta hipótesis de la sensibilización central.

La manifestación clínica característica de la insuficiencia pancreática exógena es la esteatorrea. El páncreas tiene una reserva funcional enorme y la esteatorrea pancreática no suele aparecer hasta que la liberación de lipasa pancreática desciende por debajo de 10–15% de los niveles normales. Por lo tanto, la mala digestión y la esteatorrea son manifestaciones de un estadio avanzado de la PC. El aspecto de las heces es un predictor de esteatorea poco fiable y para establecer el diagnóstico es necesario estimar la grasa fecal de 72 horas, con el paciente bajo una dieta con 100 g de grasa/día.

La esteatorrea puede asociarse con enfermedades distintas de la PC, como la proliferación bacteriana del intestino delgado, la enfermedad celíaca y el síndrome del intestino irritable. En ausencia de otras características clínicas y radiológicas, la esteatorrea aislada casi nunca es secundaria a la PC. La mayoría de los pacientes con PC, finalmente desarrollan diabetes tipo 3C debido a la pérdida progresiva de las células ß. Sin embargo, la PC puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.

Un dato diagnóstico típico de la diabetes de tipo 3C es una historia de larga data de PC previa a la aparición de la diabetes. Los estudios de prevalencia de la diabetes tipo 3C son escasos y muestran una gran variabilidad. Los pacientes tienen mayor riesgo de hipoglucemia debido a la pérdida concomitante de hormonas contra-reguladoras tales como el glucagón y el polipéptido pancreático.

Las complicaciones más frecuentes en los pacientes con PC de larga data son los seudoquistes; la estenosis de la vía biliar común; la estenosis duodenal; el derrame pleural; la trombosis venosa portal; la trombosis de la vena esplénica con formación de varices gástricas; el seudoaneurisma de las arterias esplénica, hepática, gastroduodenal y pancreaticoduodenal y, la ascitis pancreática. Los pacientes con PC también tienen mayor riesgo (riesgo relativo 13,3) de adenocarcinoma de páncreas y este riesgo parece ser mayor para la enfermedad de comienzo precoz en los pacientes con pancreatitis hereditaria y tropical.

Diagnóstico

El diagnóstico de PC es a menudo evidente en los casos avanzados. En la etapa temprana de la enfermedad es el diagnóstico es difícil y con frecuencia se basa en la combinación de las manifestaciones clínicas, los hallazgos en las imágenes y las pruebas de la función pancreática. En ausencia de criterios diagnósticos establecidos, la PC temprana sigue siendo un diagnóstico difícil de hacer. Aparte de la fibrosis y de la pérdida consiguiente del parénquima, la característica histológica clave para el diagnóstico es la presencia de inflamación lobular y ductal.

En la etapa tardía de la PC, la inflamación podría estar ausente. Sin embargo, los estudios de autopsias muestran que la fibrosis pancreática es común en las personas asintomáticas y un estudio reciente confirma estos hallazgos en pacientes con diabetes mellitus, lo que sugiere que la fibrosis sola es insuficiente para diagnosticar la PC. Una limitación importante es el error de muestreo de las biopsias quirúrgicas y endoscópicas, lo que podría dar lugar a resultados negativos falsos. También existe el riesgo de causar pancreatitis haciendo la biopsia por aspiración con aguja fina bajo control de la ecografía endoscópica. En general, rara vez se utiliza la histología para establecer el diagnóstico de PC en la práctica clínica.

La TC y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) son razonablemente sensibles para la detección de la PC avanzada, pero su sensibilidad es baja.

La administración intravenosa de secretina durante la CPRM aumenta la sensibilidad para detectar los cambios que ocurren en la PC. Anteriormente, la clasificación de Cambridge basada en los cambios ductales observados en la pancreatografía retrógrada endoscópica fueron considerados los más confiables para el diagnóstico de PC, con una sensibilidad de hasta el 90%. Sin embargo, con el advenimiento de la ecografía endoscópica, la pancreatografía retrógrada endoscópica ya no es utilizada para el diagnóstico.

Los criterios diagnósticos con la ecografía endoscópica de Rosemont combinan las características ductales con las del parénquima y los pacientes se dividen en 4 categorías: consistente con PC, sugestivo de PC, PC indeterminada y, sano. En 2010 se hizo una revisión de los criterios japoneses para el diagnóstico de PC con la ecografía endoscópica, y se incluyó la categoría de PC temprana.

Para el diagnóstico de fibrosis pancreática en la ecografía endoscópica se ha comprobado una sensibilidad y especificidad >80%. La presencia concomitante de ≥4 criterios en la ecografía endoscópica tiene una sensibilidad de hasta un 91%. Sin embargo, las alteraciones del páncreas en la ecografía endoscópica también pueden verse en los pacientes sin síntomas de enfermedad pancreática; Por lo tanto, los hallazgos deben ser siempre interpretados en el contexto clínico adecuado y si son aislados rara vez sirven para el diagnóstico de PC.

Las pruebas de función pancreática se clasifican en directas e indirectas. Las pruebas directas han estado fuera de la práctica clínica. En algunos centros, la prueba de la función de la secretina se ha combinado con la ecografía endoscópica, en la cual se recoge endoscópicamente líquido del páncreas después de haberlo estimulado con secretina, lo que permite al mismo tiempo evaluar la estructura pancreática. Esta técnica todavía no es ampliamente utilizada. Las pruebas indirectas de la función pancreática incluyen la medición de la concentración de elastasa 1 fecal y de los niveles de grasas en las heces. Una concentración fecal de elastasa 1 >100 mg/g de heces se utiliza como marcador de la disfunción exocrina del páncreas.

El resultado de la prueba puede ser erróneamente bajo en los pacientes con diarrea. Dado que la elastasa 1 fecal puede ser comprobada fácilmente y no se ve afectada por el tratamiento concomitante de reemplazo de enzimas pancreáticas, su uso es común en la práctica clínica. Sin embargo, en la etapa temprana de la enfermedad la prueba tiene sensibilidad y especificidad bajas, pudiendo tener tasas elevadas de resultados positivos falsos.

Un estudio mostró que el 10% de los participantes control tenía un resultado positivo en estado de salud. La estimación de la grasa fecal de 72 horas es engorrosa y no está disponible en la mayoría de los centros. A pesar de sus limitaciones inherentes, la prueba es bastante confiable cuando se hace correctamente. En la actualidad, la prueba sola no es diagnóstica de PC temprana. Las anomalías en la ecografía endoscópica y las pruebas de la función del páncreas en ausencia de signos clínicos y síntomas de inflamación del páncreas no son específicas y no deben ser utilizadas para diagnosticar la PC.

Tratamiento

Médico

El tratamiento médico de la PC se puede clasificar así: del dolor, de la insuficiencia exocrina y endocrina y, de las complicaciones (obstrucción biliar, sangrado o malignidad). La nutrición y la modificación del estilo de vida son componentes importantes de un plan terapéutico exitoso. Las Intervenciones endoscópicas y quirúrgicas pueden ser útiles en algunos pacientes cuidadosamente seleccionados.

El control del dolor es el reto más difícil del tratamiento de los pacientes con PC. Al respecto, es mejor evitar el uso prolongado de opioides porque conducen a la tolerancia y la dependencia. Para el tratamiento adyuvante del dolor, se han utilizado los antidepresivos tricíclicos, la gabapentina, la pregabalina y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ya sea solos o combinados con opioides, con resultados variables. Un ensayo de 3 semanas, aleatorizado y controlado con placebo halló que la pregabalina es más eficaz para el control del dolor que el placebo. El tramadol parece tener una eficacia similar a la dosis equivalente de morfina con un mejor perfil de efectos colaterales.

Otros tratamientos farmacológicos analgésicos, incluyendo el tratamiento de reemplazo de enzimas pancreáticas, octreotida, montelukast y alopurinol, no han mostrado efectividad en el control del dolor de la PC Dos grandes ensayos aleatorizados que evaluaron el papel de los antioxidantes han mostrado resultados conflictivos y su uso sigue siendo tema de debate. Sin embargo, debido a la naturaleza inofensiva de la terapia de sustitución de enzimas pancreáticas y de los antioxidantes, comúnmente son utilizados para el tratamiento del dolor. Ambas formas de tratamiento generan costos importantes y su uso rutinario para el dolor en los pacientes con PC no se justifica.

El abandono del alcohol y el cigarrillo puede reducir dicho dolor. En los pacientes en quienes es inevitable el uso de opioides, se debe usar la menor dosis posible, siendo preferible su uso a demanda en lugar de las dosis diarias. En los pacientes con un control subóptimo del dolor se deben buscar otras causas de dolor, como los seudoquistes, las estrecheces duodenales, las complicaciones relacionadas con el tratamiento, como la disfunción intestinal inducida por opioides o las adherencias intraabdominales posoperatporias.

Tratamiento endoscópico

No todos los pacientes con dolor mal controlado refractario a los medicamentos obtendrán beneficio de los procedimientos endoscópicos. Antes de proceder a la intervención se debe hacer un análisis detallado del riesgo-beneficio acompañado de una cuidadosa selección de los pacientes. Los cuadros clínicos comunes que requieren la intervención endoscópica en los pacientes con PC son los cálculos intraductales en la región de la cabeza del páncreas, el conducto pancreático principal y los seudoquistes sintomáticos.

Los cálculos grandes suelen requerir la litotricia con ondas de choque extracorpóreas (LOCE). Los estudios de LOCE más la colangioopancreatografía retrógrada endoscópica para limpiar los fragmentos de los cálculos de los conductos pancreáticos no han mostrado ningún beneficio adicional comparado con la litotricia sola.

Las estrecheces del conducto pancreático principal son tratadas mediante la colocación endoscópica de un stent intraductal. Las guías apoyan el uso de un solo stent con permanencia prolongada. El uso de varios stents o de stents de metal autoexpandibles está en etapa de investigación. Aunque la neurólisis del plexo celíaco guiada por ecografía endoscópica alivia el dolor en casi el 50% de los pacientes, el efecto tarda unas semanas en aparecer y por lo tanto este abordaje no es recomendado para los paciente con PC dolorosa, en ausencia de una malignidad pancreática concomitante.

Los pacientes don páncreas divisum y pancreatitis recurrente, riesgo de esfinterotomía papilar menor (especialmente riesgo de estenosis papilar y lesión térmica del conducto) deben ser sopesados con la prevención potencial de la recurrencia. En los pacientes con PC establecida y páncreas divisum, los procedimientos son menos útiles comparados con aquellos con pancreatitis aguda recurrente.

La permanencia prolongada del stent en el conducto pancreático provoca alteraciones morfológicas en el conducto pancreático principal y alteraciones parenquimatosas que se parecen a las de la PC y deben evitarse en los pacientes con páncreas divisum.

Cirugía

La intervención quirúrgica es efectiva en pacientes cuidadosamente seleccionados. Las indicaciones comunes en la PC son el mal control del dolor, la obstrucción duodenal, biliar y del conducto pancreático, los seudoquistes sintomáticos y la sospecha de cáncer.

La cirugía en la PC puede clasificarse en 3 categorías: procedimientos de drenaje, resección pancreática parcial y pancreatectomía total. En el procedimiento de drenaje, se corta el conducto pancreático dilatado y se anastomosa al intestino (generalmente al yeyuno). Para mantener la permeabilidad de la anastomosis pancreático-yeyunal, el conducto pancreático debe ser dilatado hasta alcanzar un diámetro ≥6 mm. Hay una gran variabilidad en esta práctica, dependiendo de la habilidad y experiencia del cirujano.

Las técnicas quirúrgicas modificadas, como la escisión longitudinal en forma de V del páncreas ventral, fueron desarrolladas para ser utilizadas en los pacientes con un conducto no dilatado. Los procedimientos de drenaje más comunes son el procedimiento modificado de Puestow, también conocido como pancreato-yeyunostomía modificada y, el procedimiento de Frey, que además de la pancreato-yeyunostomía incluye la extracción de muestras de la cabeza del páncreas. Ambos procedimientos son relativamente seguros (mortalidad <1%) y eficaces. En un estudio que incluyó a 146 pacientes, solo hubo 1 muerte hospitalaria durante el procedimiento índice.

En los pacientes con persistencia de la inflamación de la cabeza del páncreas y sin dilatación ductal proximal a la inflamación se pude hacer una cirugía de resección como la pancreato-duodenectomía (Whipple) o la resección de la cabeza del páncreas con preservación del duodeno (Berger). Un metaanálisis mostró un mejor alivio del dolor postoperatorio y una mejor calidad de vida con el procedimiento de Berger en comparación con la pancreatoduodenectomía convencional. Sin embargo, los estudios incluidos tenían mucha heterogeneidad por lo que antes de poder establecer una ventaja definitiva se requieren ensayos prospectivos aleatorizados y controlados. La pancreatectomía distal rara vez se hace quedando reservada para los pacientes con enfermedad limitada a la región de la cola del páncreas.

Un estudio holandés de 146 pacientes que fueron sometidos a la cirugía para el dolor de la PC informó la recuperación completa o casi completa en 100 (68%) pacientes, después de 63 (rango 14-268) meses de seguimiento. Dieciocho pacientes (12%) reportaron dolor severo persistente (puntaje analógico visual del dolor >7) después de la cirugía. Los factores predictivos incluyeron el uso diario preoperatorio de opioides (riesgo relativo 3,04) y un número elevado de procedimientos endoscópicos previos a la cirugía índice.

En 2015, un metaanálisis de 23 estudios comparó los resultados del procedimiento de Frey con la pancreato-duodenectomía y el procedimiento de Berger. La mortalidad posoperatoria fue de 0,4% para los pacientes que se sometieron al procedimiento de Frey, con alivio del dolor en el 89% de los pacientes. Comparado con la pancreato-duodenectomía y el procedimiento de Berger, el procedimiento de Frey llevó menos tiempo de operación y morbosidad general.

Los resultados de la calidad de vida y la función pancreática fueron más favorables con el procedimiento de Frey que con la pancreato-duodenectomía. Los datos del seguimiento a largo plazo de un ensayo aleatorizado y controlado que comparó el procedimiento de Frey con el de Berger en la PC no mostró, a más de una década de la cirugía, una diferencia significativa en la supervivencia y la insuficiencia endocrina o exocrina. En los pacientes con PC establecida y dolor incapacitante que no mejoraron con otras modalidades terapéuticas y tienen la enfermedad difusa, se puede usar la pancreatectomía total con autotrasplante de islotes.

Una revisión sistemática de la pancreatectomía total con autotrasplante de islotes para la PC incluyó 5 estudios que informaron los resultados de 296 pacientes. Dos estudios incluidos en esta revisión mostraron una disminución del consumo de opiáceos postoperatorios. La independencia de la insulina disminuyo con el tiempo, desde 64% de los pacientes a los 5 años del seguimiento a solo el 10% a los 8 años de seguimiento.

Se ha observado que en los pacientes que hicieron un consumo importante de narcóticos en el preoperatorio y tienen antecedentes de larga data de dolor con sensibilización central, los resultados analgésicos de la pancreatectomía total con autotrasplante de islotes son malos. La relación costo-eficacia del procedimiento ha sido cuestionada, y los riesgos, que incluyen la morbilidad quirúrgica, la mortalidad, la dependencia de la insulina y el dolor refractario en el postoperatorio, deben ser sopesados cuidadosamente, seleccionando cuidadosamente a los pacientes.

Los ensayos aleatorizados y controlados comparando el resultado del tratamiento endoscópico con el quirúrgico son escasos. Uno de los ensayos aleatorizados y controlados que comparó la cirugía con la endoterapia en 39 pacientes con PC sintomática y obstrucción de los conductos pancreáticos informó mayor supervivencia libre de dolor en la cohorte sometida a cirugía (80% vs. 38%) a los 5 años del seguimiento.

Una revisión de Cochrane seleccionó 3 ensayos que compararon los resultados de las intervenciones quirúrgicas endoscópicas para el tratamiento del dolor en la PC. En esta revisión también se concluyó que la cirugía fue superior a la endoterapia para el alivio del dolor en los pacientes con conducto pancreático dilatado. Los autores también indicaron que en esta cohorte de pacientes la intervención quirúrgica precoz podría ser preferible al tratamiento conservador, pero las limitaciones metodológicas y el tamaño pequeño de la muestra crean la necesidad de más estudios.

El manejo del dolor en la PC es difícil y a menudo requiere la participación activa de un experto en el manejo del dolor como parte de un equipo multidisciplinario. Aunque el momento óptimo de la cirugía de la PC es muy discutido, la evidencia favorece a la intervención temprana, antes de que aparezca la dependencia a la insulina. La indicación quirúrgica apropiadamente temporizada y adaptada a las anomalías anatómicas en pacientes muy bien seleccionados consigue resultados funcionales óptimos.

Insuficiencia pancreática exocrina

La insuficiencia pancreática exocrina se produce cuando la liberación enzimática del páncreas es insuficiente para mantener la normalidad de la digestión; se trata con el reemplazo de las enzimas pancreáticas. Para que la absorción de grasa sea eficaz se necesitan alrededor de 90.000 unidades USP de lipasa en cada comida. Los pacientes con PC avanzada podrían necesitar hasta 90.000 unidades USP con cada comida. A menudo, el tratamiento se inicia con una dosis mucho más baja de lipasa (40.000-50.000 unidades USP) con cada comida y la mitad de esa cantidad con las colaciones.

Las dosis más bajas de 25.000-40.000 unidades por comida podrían ser un tratamiento de sustitución enzimática pancreática efectivo, necesario para los pacientes con deficiencia pancreática exocrina. Por otra parte, el tratamiento debe iniciarse con una dosis baja y luego hacer ajustes de acuerdo con la respuesta clínica. Para mejorar la digestión se deben dividir la calorías por igual entre las 3-5 comidas del día y distribuir los comprimidos de enzimas en las comidas.

Puesto que las enzimas tienen que ser liberadas del comprimido y mezclarse con los alimentos para que tengan efecto en la digestión, es más lógico tomar más pastillas de menor tamaño que 1 o 2 pastillas grandes. Si cumpliendo el tratamiento con las dosis máximas la esteatorrea no mejora, se deberán buscar otras causas de diarrea.

Las causas comunes del fracaso del reemplazo enzimático en los pacientes compatibles incluyen la proliferación bacteriana en el intestino delgado y la inactivación por el ácido gástrico. La sustitución enzimática pancreática es un tratamiento costoso y es muy importante la educación adecuada del paciente acerca de su uso y beneficios. Para el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina es muy importante el monitoreo de las concentraciones séricas de las vitaminas liposolubles A, D y E, y la suplementación apropiada.

Insuficiencia pancreática endocrina

A menudo, el fármaco de primera línea para el tratamiento de la diabetes en la PC es la metformina, especialmente en los pacientes que no están muy desnutridos y tienen hiperglucemias leves. Sin embargo, la metformina no es bien tolerada en esta cohorte. Con el tiempo, la mayoría de los pacientes necesita tratamiento con insulina. Los pacientes con diabetes tipo 3C también son más propensos a la hipoglucemia y es necesario un seguimiento muy estrecho, con ajustes de dosis. En los pacientes con diabetes inestable, a menudo es más seguro y necesario utilizar una bomba de insulina bajo la supervisión de un endocrinólogo experto.

El manejo eficaz de las modificaciones del estilo de vida es un componente clave del tratamiento. En general, la importancia de la abstinencia de fumar y del alcohol, el cumplimiento de hábitos alimenticios saludables y el ejercicio diario no es debidamente valorada. Cuando sea apropiado, se derivará al paciente a un programa de desintoxicación estructurado y a un nutricionista con experiencia en enfermedades pancreáticas.

Conclusión

La PC sigue siendo una enfermedad poco conocida y muchas de las preguntas y controversias de la investigación aun siguen vigentes. El mayor conocimiento de los factores de riesgo genéticos y el efecto de tabaquismo han abierto posibles vías de investigación en la predicción del riesgo y el desarrollo de estrategias preventivas. El manejo de la PC implica la educación del paciente y el trabajo de un equipo interdisciplinario para el  manejo del dolor, el uso criterioso de la terapia de reemplazo de las enzimas pancreáticas y la intervención endoscópica y quirúrgica en el  momento oportuno para paciente cuidadosamente seleccionados.

Traducciónn y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti