► Introducción y objetivos

El envejecimiento se asocia con una pérdida progresiva de la función cardiovascular y de los músculos esqueléticos, lo que lleva a una progresiva discapacidad y a un aumento del riesgo cardiovascular. Dado que la expectativa de vida se ha incrementado en forma constante en los 2 últimos siglos, y que el número de adultos ancianos es cada vez mayor, es fundamental entender mejor los mecanismos que contribuyen al envejecimiento cardiovascular y del músculo esquelético.

El metabolismo oxidativo es la principal fuente de energía para el músculo; provee el oxígeno que requieren los músculos y puede adaptarse con facilidad a demandas variables de oxígeno. La edad avanzada compromete progresivamente este equilibrio, aunque los mecanismos subyacentes no han sido aún completamente dilucidados.

El flujo sanguíneo al músculo esquelético está determinado por la presión de perfusión y por el tono vascular, el que a su vez es el resultante del balance entre las vías de transducción de señales vasoconstrictoras y las vías vasodilatadoras en el músculo liso vascular. El nucleótido cíclico guanosina monofosfato (GMPc) es considerado el segundo mensajero más importante en el mecanismo del tono vascular. El GMPc intracelular actúa por activación de la enzima proteína quinasa G y es degradado por la enzima fosfodiesterasa 5 (PDE-5).

El sildenafil es un inhibidor específico de la PDE-5, que se utiliza para potenciar la acción del GMPc. Este efecto del sildenafil puede evaluarse in vivo con la infusión de acetilcolina y de nitroprusiato, ya que estos vasodilatadores actúan por medio de la formación de GMPc.

Los datos disponibles en la bibliografía indican que la transducción de señales del GMPc se ve alterada con el envejecimiento. Se desconoce en qué medida este fenómeno reduce, en el anciano, el flujo sanguíneo y la entrega de oxígeno al músculo esquelético durante el ejercicio. Los autores investigaron la hipótesis de que la potenciación de la transducción de señales del GMPc, por efecto de la administración de sildenafil, aumenta el flujo sanguíneo así como la entrega y la captación de oxígeno en el músculo esquelético de voluntarios jóvenes y ancianos durante el ejercicio.

► Pacientes y métodos

Diecisiete varones sanos participaron voluntariamente en el estudio; 9 participantes eran jóvenes (edad: 23 ± 1 años) y 8 eran ancianos (edad: 72 ± 2 años). Se excluyeron los participantes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal, resistencia a la insulina, diabetes o hipercolesterolemia. Los sujetos eran no fumadores y no recibían ninguna medicación. El estudio fue aprobado por un comité de ética institucional y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Los sujetos se abstuvieron de realizar ejercicios físicos y de consumir cafeína o alcohol en el día previo al de la prueba. Se colocaron un catéter arterial y un catéter venoso en los vasos femorales de la pierna experimental, y un catéter en la arteria femoral de la pierna no experimental. Después de 30 minutos de reposo, se inició la infusión de acetilcolina (25 μg/kg/min y 100 μg/kg/min), seguida por la infusión de nitroprusiato de sodio (4 μg/kg/min). Cada infusión se hizo durante 2.5 minutos.

Terminadas las infusiones, los sujetos tuvieron 60 minutos de descanso, al cabo de los cuáles comenzaron la rutina de actividad muscular programada, que consistió en ejercicios de extensión de la rodilla de una sola pierna, con 3 intensidades diferentes: 6 W, 12 W y un 40% de la sobrecarga máxima obtenida en la prueba de incremento (40% de Wmáx: 19 ± 1 W y 15 ± 1 W, en jóvenes y en ancianos, respectivamente). Cada una de las intensidades se mantuvo por 5 minutos. Luego de los ejercicios, los participantes recibieron una dosis oral de 100 mg de sildenafil.

Una hora después del sildenafil, las infusiones y la secuencia de ejercicios fueron repetidas en el mismo orden.Se determinaron el flujo sanguíneo de la arteria femoral (FSAF) y las presiones intravenosas e intraarteriales, además de los valores de gases en sangre, hemoglobina, glucosa, lactato, colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de baja densidad (LDLc); se calculó la masa muscular de las piernas mediante absorciometría de rayos X de energía dual.

Las hipótesis específicas del estudio fueron analizadas con la prueba de ANOVA bilateral para mediciones reiteradas. Luego de la obtención de una prueba de F significativa, las diferencias por pares fueron identificadas mediante la prueba post hoc de Student-Newman-Keuls. Las diferencias entre jóvenes y ancianos se evaluaron con la prueba de la t para muestras independientes y las diferencias intragrupo con la prueba de la t para una sola muestra. Se utilizó la correlación de Pearson para determinar relaciones de interés. El tamaño muestral fue seleccionado con la premisa de poder detectar una diferencia del 10% en el flujo sanguíneo y la entrega y la captación de oxígeno, con la administración de sildenafil. Los datos se presentan como media ± desviación estándar y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

► Resultados

La administración de sildenafil aumentó el FSAF en reposo, tanto en los sujetos jóvenes como en los ancianos (p < 0.05 para ambos). El FSAF fue más bajo para los ancianos que para los jóvenes (p < 0.05) con ambas dosis de infusión, con sildenafil y sin él. La presión media de la arteria femoral (PAF) fue más baja con la administración de sildenafil, tanto en reposo como durante la infusión de ambas dosis de acetilcolina (p < 0.05 para todas las comparaciones). La PAF fue más alta en reposo y durante la infusión de acetilcolina en los sujetos ancianos, pero esta diferencia desapareció con la administración de sildenafil. La PAF disminuyó comparativamente más en los ancianos que en los jóvenes.

El sildenafil incrementó el FSAF durante la infusión de nitroprusiato en los jóvenes, pero no en los ancianos. La disminución de la PAF con el nitroprusiato fue más pronunciada en los ancianos que en los jóvenes (14 ± 2 mm Hg frente a 4 ± 2 mm Hg, p < 0.05). El sildenafil aumentó también el FSAF para todas las intensidades de ejercicio. Este efecto fue mayor en los participantes ancianos que en los jóvenes.

Los cambios en la entrega de oxígeno y en la captación de oxígeno, en respuesta al sildenafil, fueron mayores en el grupo de ancianos, en comparación con el grupo de jóvenes, para todas las intensidades del ejercicio. Estas 2 variables tuvieron una buen correlación entre sí en el grupo de ancianos (r2 = 0.843, p < 0.05), pero no en el grupo de jóvenes (r2 = 0.024, p = NS).

► Discusión y conclusiones

Los resultados del presente estudio demuestran que la potenciación de la transducción de señales del GMPc, por medio de la inhibición de la actividad de la PDE-5, aumenta el flujo sanguíneo así como la entrega y la captación de oxígeno durante el ejercicio en las personas ancianas, no así en los jóvenes. Este hallazgo sugiere que la deficiencia del flujo sanguíneo y de la entrega de oxígeno que ocurre con el avance de la edad es, parcialmente al menos, debida al nivel reducido de GMPc en el músculo.

El flujo sanguíneo al músculo esquelético está minuciosamente regulado en función del contenido arterial de oxígeno, de tal manera que la entrega de oxígeno responde a la demanda de oxígeno. Se sabe que el envejecimiento se asocia con una disminución del contenido arterial de oxígeno, lo que da por resultado una entrega de oxígeno insuficiente para la demanda de este gas por parte del músculo en ejercicio.

Los datos surgidos del estudio indican que la entrega de oxígeno podría limitar el metabolismo oxidativo. Los investigadores no detectaron diferencias en la captación de oxígeno durante el ejercicio submáximo entre los jóvenes y los ancianos, lo que indicaría que la entrega de oxígeno fue suficiente para cubrir la demanda de oxígeno, aunque no pueden descartarse diferencias, debidas a la edad, en la eficiencia mecánica o en la contribución del mecanismo anaerobio.

Una menor eficiencia en la contractilidad y en la función mitocondrial ha sido documentada en el cuádriceps de ancianos. Los autores sostienen que el incremento de la captación de oxígeno, observado con el sildenafil en los sujetos ancianos, probablemente refleja que el metabolismo oxidativo se encontraba comprometido por la insuficiente entrega de oxígeno para cubrir la demanda, lo que llevaría a un intento de compensar esta situación a través del metabolismo anaerobio.

El óxido nítrico es una sustancia vasoactiva que juega un papel fundamental en la regulación de la presión arterial sistémica. El envejecimiento se asocia con una respuesta reducida a la infusión del vasodilatador acetilcolina, que depende de la disponibilidad de óxido nítrico. En consecuencia, los autores observaron menor respuesta vasodilatadora con la infusión de acetilcolina en los sujetos ancianos del estudio, en comparación con los sujetos jóvenes. Los investigadores seleccionaron voluntarios que mantuvieran un nivel moderado de actividad, ya que se sabe que el sedentarismo prolongado acelera el proceso de envejecimiento muscular.

El GMPc es uno de los principales segundos mensajeros con efecto vasodilatador. La potenciación de la transmisión de señales del GMPc a través de la inhibición de la PDE-5 aumenta el flujo sanguíneo y la oxigenación al músculo esquelético durante el ejercicio, en pacientes hipertensos y con arterosclerosis. Se cree que la alteración del GMPc es uno de los mecanismos principales del insuficiente flujo sanguíneo durante el ejercicio que ocurre con el envejecimiento.

Los resultados de este estudio mostraron que la inhibición de la PDE-5 mejoraba el flujo sanguíneo muscular en los ancianos, pero no en los jóvenes, lo que sugiere un nivel más alto de PDE-5 y un nivel más bajo de GMPc en los sujetos ancianos, en comparación con los sujetos jóvenes. La observación de que el sildenafil produce mayor reducción de la presión arterial en sujetos ancianos está a favor de la existencia de menor disponibilidad de GMPc en el anciano.

Los autores sugieren que los futuros estudios deberían investigar hasta qué punto la inhibición de la PDE-5 puede mejorar la capacidad funcional de los ancianos durante el ejercicio. El estudio actual se realizó sobre una masa muscular relativamente pequeña (el músculo cuádriceps de una sola pierna), pero no se sabe cuál sería el efecto de la administración de sildenafil sobre la perfusión global cuando el ejercicio involucra una gran masa muscular.

En conclusión, el estudio mostró que la potenciación de la acción del GMPc aumenta el flujo sanguíneo, la entrega de oxígeno y el metabolismo oxidativo en el miembro inferior, en condiciones controladas de ejercicio, en sujetos ancianos, pero no en sujetos jóvenes, lo que sugiere un papel central de la disminución de los niveles de GMPc en la reducción progresiva de la capacidad física que ocurre durante el envejecimiento.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica