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Resumen: La deficiencia de alfa-1 antitripsina es frecuente, pero subdiagnosticada. Sólo alrededor del 15% de las personas que la sufren ha recibido el diagnóstico correcto. Es una enfermedad genética. Los homocigotas para el alelo Z del gen que codifica la alfa-1 antitripsina tienen mayor riesgo de sufrir enfermedad pulmonar y hepática. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) debida a deficiencia de alfa-1 antitripsina es difícil de distinguir clínicamente de la EPOC “habitual”, pero existen análisis específicos. El tratamiento básico del paciente con EPOC debido a deficiencia de alfa-1 antitripsina es igual al de cualquier otro paciente con EPOC. El tratamiento específico consiste en infusiones semanales de alfa-1 antitripsina (tratamiento de reemplazo). |
► LOS CASOS DIAGNOSTICADOS SON LA PUNTA DEL ICEBERG
Mencionada por primera vez en 1963,1 la deficiencia de alfa-1 antitripsina afecta a unos 100.000 pacientes en los EEUU, pero menos de 15.000 han sido diagnosticados. Muchos pacientes 2–7 sufren largas demoras entre sus primeros síntomas y el diagnóstico. Tanto los estudios anteriores como los más recientes indican que la demora diagnóstica promedio es de 7,2 años,4, 7 Además, muchos pacientes consultan a numerosos profesionales antes de recibir el diagnóstico correcto.
♦ Causas del subdiagnóstico
Varios motivos son responsables del subdiagnóstico de esta enfermedad. Muchos médicos—lamentablemente también muchos neumonólogos—saben poco sobre ella,7,8 no siguen las recomendaciones,9,10 o creen equivocadamente que no hay tratamiento para esta enfermedad y por lo tanto no hay motivo alguno para hacer el diagnóstico.7
En un estudio de Taliercio, Chatburn y el autor de este artículo, 8 residentes de clínica médica respondieron correctamente sólo al 63% de las preguntas sobre las características diagnósticas de la deficiencia de alfa-1 antitripsina.
Igualmente, cuando Greulich et al 7relevaron a médicos clínicos, generalistas y neumonólogos alemanes e italianos, el 25%-50% (según la especialidad y el país) respondieron que sabían muy poco o nada sobre la deficiencia de alfa-1 antitripsina. Además el 7% - 8% acordaron con la afirmación de que no hay tratamiento para esta enfermedad.7
♦ Hallando el resto del iceberg
Entre los esfuerzos para aumentar el cumplimiento de las recomendaciones sobre los estudios para la deficiencia de alfa-1 antitripsina está el empleo de la historia clínica electrónica para motivar a los médicos a estudiar los candidatos apropiados. 11–13
Jain et al13 examinaron el efecto de instalar un sistema semejante para que los médicos recordaran efectuar las pruebas para deficiencia de alfa-1 antitripsina en los pacientes con obstrucción del flujo de aire que no revierte con un broncodilatador—una indicación para efectuar las pruebas para esta enfermedad según las recomendaciones de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society.14 Al inicio, se efectuaban las pruebas sólo en el 4,7% de los candidatos apropiados; tras instalar un recordatorio en la historia clínica electrónica, la proporción aumentó al 15,1%, que todavía es insuficiente.
Los médicos recordaran efectuar las pruebas para deficiencia de alfa-1 antitripsina en los pacientes con obstrucción del flujo de aire que no revierte con un broncodilatador
Otra estrategia es empoderar a los terapistas respiratorios que efectúan pruebas de función pulmonar para que inviten a los pacientes a ser estudiados si esas pruebas muestran obstrucción al flujo de aire tras el empleo de un broncodilatador. Rahaghi et al15 mostraron que con esta estrategia se diagnosticó deficiencia grave de alfa-1 antitripsina a 20 (0,63%) de 3152 pacientes que padecían obstrucción fija del flujo de aire en las pruebas de función pulmonar. Otros estudios de detección dirigidos en pacientes con EPOC estimaron que la prevalencia de deficiencia de alfa-1 antitripsina es de hasta el 12%.3
► FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA DEFICIENCIA DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
La alfa-1 antitripsina es una glucoproteína de cadena única, de 394 aminoácidos con tres cadenas laterales de hidratos de carbono que se encuentran como residuo de la asparagina a lo largo de la estructura principal.16
Una función importante de esta molécula es fijar la elastasa neutrofílica, lo que hace ávidamente. Una zona activa de la molécula de alfa-1 antitripsina 16 captura la elastasa neutrofílica y es escindida. Libera así energía estérica en la molécula, catapultando la elastasa neutrofílica al lado opuesto de la molécula de alfa-1 antitripsina e inactivándola.
♦ MM es normal, ZZ no lo es
La deficiencia de alfa-1 antitripsina se hereda como un trastorno autosómico codominante.17
El gen SERPINA1, que codifica la alfa-1 antitripsina, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14 y hasta la fecha se identificaron más de 150 alelos de este gen. El alelo normal se denomina M y el alelo que se asocia con más frecuencia con la deficiencia grave de alfa-1 antitripsina se denomina Z. La personas homocigotas para el alelo M (es decir, normal) se llaman PI*MM (PI es “inhibidor de la proteasa” en inglés) y aquellos que son homocigotas para el alelo Z son PI*ZZ. Más del 90% de los pacientes con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina son PI*ZZ.18
En el alelo Z el ácido glutámico es sustituido por la lisina en la posición 342, que produce un plegado anormal y la formación de polímeros de la molécula Z dentro de los hepatocitos.19,20 .
Con la alfa-1 antitripsina atrapada como polímeros de la molécula Z en el hígado, la cantidad en el torrente sanguíneo disminuye, con la disminución consiguiente de la cantidad disponible en el pulmón para resistir la carga proteolítica de la elastasa neutrofílica, especialmente en fumadores o en quienes trabajan en ambientes con polvo.21
Tan et al 22 mostraron que parte de la proteína Z polimerizada puede escapar del hígado y circular en la sangre y que los macrófagos alveolares también pueden producir polímeros Z. Estos polímeros Z son quimiotácticos para los neutrófilos, 23 de modo que su presencia en el pulmón alimenta la cascada inflamatoria al reclutar más neutrófilos al pulmón y aumentar así la carga proteolítica del mismo y el riesgo de enfisema. Los monómeros Z circulantes pueden fijar la elastasa neutrofílica, pero su avidez para fijarla es considerablemente menor que la de la alfa-1 antitripsina tipo M.
► CUADRO CLÍNICO
La deficiencia de alfa-1 antitripsina del tipo PI*ZZ se asocia con dos manifestaciones clínicas principales:
• Enfisema, producido por la pérdida de la protección proteolítica del pulmón conferida por la alfa-1 antitripsina
• Enfermedades hepáticas, como la cirrosis y la hepatitis crónica, producto de la acumulación anormal de alfa-1 antitripsina en los hepatocitos y, el hepatoma.17
Otras manifestaciones de la deficiencia de alfa-1 antitripsina PI*ZZ son la paniculitis y la asociación con la vasculitis anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos positivos.17
No se sabe a ciencia cierta cuál es el riesgo asociado con el estado heterocigota PI*MZ, pero la experiencia disponible sugiere que las personas PI*MZ que nunca fumaron no tienen aumento del riesgo de enfisema.24
♦ Datos de un registro nacional: la EPOC PI*ZZ es similar a la EPOC ‘habitual’
Datos del Registro de Deficiencia de alfa-1 antitripsina del National Heart, Lung, and Blood Institute muestran que distinguir entre los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina y aquellos con la EPOC “habitual” (sin deficiencia de alfa-1 antitripsina) puede ser difícil.18 Este estudio de observación longitudinal, multicéntrico, tiene la cohorte más grande con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina (PI*ZZ, PI*ZNull, etc), con 1129 pacientes.
Los resultados de las pruebas de función pulmonar fueron indicativos de enfisema en la mayoría de los pacientes. Los valores medios de la función pulmonar posbroncodilatador fueron (± error estándar de la media) fueron:
• Volumen espiratorio máximo o forzado en 1 segundo (VEF1) 46,7% (± 30%)
• Relación entre el VEF1 y la capacidad vital forzada 42,9% (± 20,4%)
• Capacidad de difusión media del monóxido de carbono 50,3% (± 22,5%).
Al igual que muchos pacientes con la EPOC habitual, el 60% de los pacientes del registro tuvieron un componente de reactividad de las vías respiratorias, con mejoría significativa de la obstrucción del flujo de aire en tres espirometrías tras recibir una dosis de un broncodilatador inhalado (12% y 200 ml de aumento de la VEF1).
Los síntomas también fueron similares a los de los pacientes con EPOC habitual, con enfisema, bronquitis crónica o ambos. A su incorporación al registro, el 83,9% de los pacientes tenían disnea de esfuerzo, el 75,5% tenían sibilancias con las infecciones de vías aéreas superiores, el 65,3% tenían sibilancias sin infección de las vías aéreas superiores, el 67,6% habían sufrido una enfermedad respiratoria debilitante reciente, el 42,4% tenían tos “habitual” y el 49,6% tenían tos todos los años y episodios con flemas.
Datos de los estudios por imágenes. Aunque clásicamente el enfisema por deficiencia de alfa-1 antitripsina produce hiperlucencia del lóbulo inferior en las radiografías simples, confiar en este signo podría llevar al subdiagnóstico, ya que el 36% de los pacientes PI*ZZ tiene enfisema predominantemente apical en la tomografía computarizada (TC) de tórax, 24 parecido al patrón habitual de enfisema centroacinar.
En vista de estas dificultades, las recomendaciones de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society 14 respaldan efectuar pruebas para la deficiencia de alfa-1 antitripsina a todos los adultos que tienen síntomas de obstrucción fija del flujo de aire.
► CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
Dos grandes estudios de detección sistemática 2,3,25,26 controlaron a las personas con diagnóstico al nacer de deficiencia de alfa-1 antitripsina para examinar la evolución natural de la enfermedad.
El mayor de los dos estudios 27 efectuó pruebas diagnósticas a 200.000 neonatos suecos. El control de esta cohorte hasta los 35 años indicó que las personas PI*ZZ de esa edad que nunca fumaron tienen función pulmonar normal y la misma proporción de enfisema en la TC que las personas normales emparejadas para la edad y el sexo.27 En cambio, los pocos PI*ZZ que alguna vez fumaron tuvieron significativamente más enfisema en la TC que los normales (PI*MM) que nunca fumaron.
♦ Deterioro más rápido de la función pulmonar
Datos del registro del National Heart, Lung, and Blood Institute indican que, en promedio, las personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina pierden la función pulmonar antes que aquellos sin la enfermedad.28 En el registro, entre los que nunca fumaron el promedio de disminución de la VEF1 fue 67 ml/año y entre los ex fumadores fue 54 ml/año. Ambos valores superan la disminución general relacionada con la edad de la VEF1 de aproximadamente 20 - 25 ml/ año en los adultos normales que nunca fumaron. Entre quienes fumaban y sufrían deficiencia grave de alfa-1 antitripsina, la disminución de la FEV 1 fue de 109 ml/año.
Al igual que con la EPOC en general, las reagudizaciones de la EPOC en personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina se asocian con empeoramiento del estado general.
Aumento de la mortalidad
La deficiencia grave de alfa-1 antitripsina no sólo se asocia con morbilidad grave, sino también con la muerte. En el registro nacional, la tasa global de muerte fue del 18,6% en el seguimiento a 5 años o aproximadamente del 3% por año.28
El FEV1 bajo al ingreso fue un mal signo. Los pacientes que ingresaron al registro con valores de VEF1 inferiores al 15% de lo predeterminado tuvieron una tasa de mortalidad del 36% a 3 años, en relación con el 2,6% de aquellos cuyo VEF1 al ingreso superaba al 50% de lo predeterminado.
La causas de muerte en los participantes del registro fueron, entre otras, el enfisema (72% de las muertes) y la cirrosis (10%), 31 que fueron las únicas causas de muerte más frecuentes que en controles emparejados para la edad y el sexo. En una serie de pacientes que nunca fumaron, que sufrían deficiencia de alfa-1 antitripsina PI*ZZ, 32 la muerte se atribuyó con menor frecuencia al enfisema que en el registro nacional (46%) y más a menudo a cirrosis (28%), lo que indica que quienes nunca fumaron quizás escapen con más frecuencia a los estragos del enfisema, pero sufran mayor tasa de cirrosis más adelante.33
► DIAGNÓSTICO DE LA DEFICIENCIA DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
Los análisis de sangre disponibles son:
♦ Valores de alfa-1 antitripsina. Los valores normales son 100 - 220 mg/dl.
♦ Fenotipo, Puede identificar diferentes diagramas de bandas asociados con diferentes alelos.
♦ Genotipo Determina qué alelos de las alfa-1 antitripsina están presentes, casi siempre mediante la reacción en cadena de la polimerasa dirigida a los alelos S y Z y ocasionalmente a detectar alelos menos comunes, como F y I.17
♦ Secuenciación genética ocasionalmente es necesaria para lograr un diagnóstico preciso, definitivo.
♦ Análisis gratuitos y confidenciales
Los análisis mencionados se efectúan en hospitales y en laboratorios comerciales y también hay equipos para análisis gratuitos de varios fabricantes de fármacos para la deficiencia de alfa-1 antitripsina.
En algunos países los pacientes pueden recibir lo necesario para obtener una muestra de sangre seca a fin de enviarla al laboratorio y recibir por correo los valores en sangre y el genotipo. 15
► TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
El tratamiento de los pacientes con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina y enfisema es parecido al de los pacientes con la EPOC habitual. Específicamente, se indica dejar de fumar, broncodilatadores, ocasionalmente corticoides inhalados, oxígeno, vacunas preventivas y rehabilitación pulmonar.
La cirugía de reducción del volumen pulmonar, que favorece a subgrupos apropiados de pacientes con EPOC, generalmente es menos eficaz en aquellos con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina,35 porque la magnitud del aumento del VEF1 y la duración del mismo son menores que en los pacientes con EPOC habitual.
♦ Tratamiento de reemplazo
El tratamiento específico para la deficiencia de alfa-1 antitripsina, llamado tratamiento de reemplazo, consiste en infusiones intravenosas semanales de alfa-1 antitripsina procedente de plasma de donantes.
El tratamiento de los pacientes con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina y enfisema es parecido al de los pacientes con la EPOC habitual.
El tratamiento específico para la deficiencia de alfa-1 antitripsina, llamado tratamiento de reemplazo, consiste en infusiones intravenosas semanales de alfa-1 antitripsina procedente de plasma de donantes.
Sobre la base de su eficacia bioquímica, se aprobaron cuatro fármacos para su empleo en los EEUU: • Prolastin-C (Grifols, Barcelona, España) • Aralast NP (Baxalta, Bonneckborn, EEUU) • Zemaira (CSL Behring, King of Prussia, EEUU) • Glassia (Baxalta, Bonneckborn, EEUU) y Kamada, Ness Ziona, Israel).
La infusión de estos fármacos aumenta los valores plasmáticos por encima de un valor umbral protector (generalmente 57 mg/dl, valor por debajo del cual aumenta el riesgo de enfisema más allá de lo normal).
Estudios controlados aleatorizados 36,37 muestran evidencia que indica que el tratamiento de reemplazo puede demorar la progresión del enfisema.
Sobre la base de la evidencia disponible, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society 14 recomendaron el tratamiento de reemplazo en personas con obstrucción del flujo de aire provocado por deficiencia de alfa-1 antitripsina.14 Sus recomendaciones afirman que la evidencia de que el tratamiento de reemplazo es beneficioso es mayor para los pacientes con obstrucción moderada del flujo de aire (VEF 1 35%–60% del valor predeterminado) que para aquellos con obstrucción grave. El tratamiento de reemplazo no se recomienda para los pacientes que no sufren enfisema.
Las recomendaciones reconocen que aunque el tratamiento de reemplazo no satisface los criterios habituales de costo-eficacia debido a su alto costo, se lo aconseja por ser el por ser el único tratamiento específico para la deficiencia grave de alfa-1 antitripsina.
♦ Nuevos tratamientos
Además del tratamiento actual se están investigando varias estrategias terapéuticas nuevas y prometedoras. El tratamiento genético, que emplea virus adeno-asociados para transfectar el gen humano normal a personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina está en estudio. Asimismo, se están analizando diversos enfoques para evitar la producción de la proteína Z anormal en el hígado. También está en estudio el ácido hialurónico inhalado para proteger el pulmón.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira.