Introducción

La pancreatitis aguda (PA) es una condición inflamatoria aguda del páncreas con afectación variable de los tejidos peri pancreáticos y/o de sistemas orgánicos distantes.  La PA es poco común en los niños, pero conduce a una morbilidad significativa en el corto, mediano y largo plazo. Recientemente, los centros de Estados Unidos, Australia y México han reportado un aumento en el número de casos de PA pediátrica en instituciones individuales. Sin embargo, estos estudios son revisiones retrospectivas, y la incidencia de PA generalmente se informa como un número absoluto de casos por centro por año en instituciones de referencia individuales.

No existen datos recientes en el Reino Unido sobre la PA en la infancia y no hay una estimación robusta de la incidencia. Sibert llevó a cabo una revisión retrospectiva de todos los casos de pancreatitis (aguda y crónica) ingresados ​​en el hospital en el área de Newcastle y Gales entre 1968 y 1975, y estimó la tasa anual de diagnóstico de pancreatitis en niños < 16 años en aproximadamente 1 en 400.000 en Newcastle y 1 en 250.000 en Gales. Hasta ahora, no se ha llevado a cabo ningún estudio nacional basado en población, ya sea de forma prospectiva o retrospectiva, para investigar la frecuencia de esta condición en los niños, en el Reino Unido o en otra parte.

En los adultos, las causas más comunes de PA son el alcohol y la litiasis biliar, pero en los niños, se asocia con una amplia variedad de etiologías potenciales, incluyendo traumatismo abdominal, terapia farmacológica, infecciones, enfermedades sistémicas, y anomalías anatómicas congénitas.

El trauma y la parotiditis fueron las asociaciones más comunes reportadas en el Reino Unido en los 1970-80s. Sin embargo, no ha habido un esfuerzo para reexaminar los agentes asociados con esta enfermedad en el Reino Unido en las últimas 3 décadas. El último estudio llevado a cabo dentro del Reino Unido se realizó en Escocia en la década de 1990 con datos retrospectivos de 1978 a 1992, donde la parotiditis (39%) y el trauma (14%) fueron las asociaciones más frecuentes.

Varios cambios en las características de la población, incluyendo la introducción de la vacuna de sarampión-paperas-rubeola en 1988 y el aumento de la prevalencia de litiasis biliar asociada con obesidad entre los niños, pueden haber modificado la incidencia y los agentes causales responsables de esta enfermedad relativamente rara en la niñez. Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron llevar a cabo el primer examen prospectivo de la incidencia de la PA en niños del Reino Unido y determinar sus asociaciones clínicas actuales.

► MÉTODOS

Se realizó una vigilancia mensual prospectiva de > 3700 consultores pediatras y cirujanos pediátricos en el Reino Unido e Irlanda mediante la Unidad de Vigilancia Pediátrica Británica  (UVPB) del Colegio Real de Pediatría y Salud Infantil (CRPSI) para detectar todos los nuevos casos de PA en niños de 0 a 14 años de edad. La UVPB es un sistema de reporte activo en el que se envía mensualmente a donde corresponda, por correo o por vía electrónica, a todos los consultores pediátricos y otros especialistas una tarjeta naranja que contiene una lista de condiciones.

Los encuestados informan sobre casos que han visto el mes anterior para condiciones que aparecen en la tarjeta o tildan "Nada para reportar " en la misma. Tras el regreso de la tarjeta a la UVPB, el equipo de investigación es informado de los detalles de los reportes de los médicos, quienes reciben una corta proforma pidiendo detalles clínicos del paciente; esta proforma vuelve a los investigadores para su análisis. La PA en  niños menores de 15 años de edad se incluyó en la tarjeta durante 13 meses (desde abril del 2013 hasta abril del 2014 inclusive).

El cumplimiento del retorno de la tarjeta naranja fue del 95,3% durante el período de estudio. Para identificar a los niños derivados directamente a los servicios quirúrgicos, la Asociación Británica de Cirujanos Pediátricos apoyó este estudio, y los cirujanos pediátricos también recibieron la tarjeta naranja. Casi todos los pediatras pertenecen al CRPSI y por lo tanto reciben la tarjeta naranja. La gran mayoría de los cirujanos pediátricos son miembros de la Asociación Británica de Cirujanos Pediátricos o del CRPSI. Los médicos generales o de emergencias en el Reino Unido no manejan a los niños con PA sin derivarlos a un pediatra o cirujano pediátrico.

Se pidió a los médicos que informaran de cualquier niño menor de 15 años visto en el mes anterior con un nuevo diagnóstico de PA. El diagnóstico de PA requirió al menos 2 de las 3 siguientes características: (1) inicio agudo de dolor abdominal superior, (2) amilasa y/o lipasa séricas elevadas ≥ 3 veces con respecto al límite superior del rango normal local, y (3) hallazgos radiológicos característicos de PA. Estos criterios para el diagnóstico de la PA se adaptaron según los criterios revisados de Atlanta, y un consenso del Grupo Internacional de Estudio de la Pancreatitis Pediátrica: En Busca de una Cura (en inglés, INSPPIRE).

Se estableció contacto con los médicos informantes mediante un cuestionario de estudio inicial para recopilar información sobre el paciente, la presentación clínica, los detalles diagnósticos, y el consultor al alta, y de nuevo 1 año después del diagnóstico. Tras la recepción del cuestionario inicial completo del estudio, se determinó la elegibilidad del paciente y el estado de caso. Esto incluyó la edad del niño, el momento del diagnóstico, y el cumplimiento de la definición de caso de estudio.

Los diagnósticos de los clínicos fueron revisados ​​por los investigadores del estudio a la luz de los datos suministrados por el cuestionario. Se aceptaron asociaciones clínicas después de las revisiones y consideraciones especiales de los investigadores. Por ejemplo, la infección viral y la pancreatitis hereditaria se registraron como una asociación sólo si una prueba serológica confirmatoria o un estudio genético era concluyente. Las asociaciones fueron actualizadas al final del período de seguimiento. Los casos sin ninguna asociación identificable fueron entonces clasificados como idiopáticos. Ante un niño con > 1 episodio de PA durante el período de estudio, sólo el primer episodio fue incluido como un nuevo caso. El estudio fue aprobado por el Comité Suroeste del Servicio Nacional de Ética en Investigación, Centro Bristol (referencia REC 11/SW/0132).

♦ Estadística

La tasa de incidencia se calculó utilizando los casos válidos desde los primeros 12 meses consecutivos y el denominador de población obtenido de la tabla del "Resumen de Estimaciones de Población para el Reino Unido, mediados de 2013 ", publicada por la Oficina Nacional de Estadística. Se calcularon las tasas de incidencia de PA específicas por etnia sólo para los niños de Inglaterra y Gales utilizando los datos del "Grupo Étnico por Edad en Inglaterra y Gales 2011". 

Los grupos étnicos por edad sólo estaban disponibles para estos 2 países. Los intervalos de confianza del 95% (IC) para las tasas se calcularon utilizando un método "exacto" para Poisson. Los modelos de regresión de Poisson se utilizaron para comparar las tasas de los principales grupos étnicos. Se utilizaron los programas de software estadístico SPSS (Versión 21.0, IBM Corp, Armonk, Nueva York) y Stata (versión 12.1; StataCorp LP, College Station, TX) para el análisis. Se consideró un nivel de significación del 5%.

► RESULTADOS

Las causas que dan origen a la PA difieren entre adultos y niños

Se recibieron notificaciones de 220 casos durante los 13 meses del estudio. De éstos, se recibieron 202 (92%) respuestas al cuestionario inicial del estudio, sin respuesta en los 18 casos restantes. Ciento treinta y tres episodios cumplieron los criterios diagnósticos para PA durante el período de estudio; 95 fueron casos nuevos confirmados (94 del Reino Unido y 1 de Irlanda), 20 eran duplicados, y 18 episodios recurrentes. Se excluyeron 69 casos debido a que no cumplieron con la definición de caso o fueron diagnosticados fuera del período de estudio. Se incluyeron 94 casos nuevos confirmados en el Reino Unido en el análisis final, y 88 de ellos, que habían sido diagnosticados en los primeros 12 meses consecutivos del período de estudio, se utilizaron en el cálculo de la incidencia.

De los 94 casos del Reino Unido, 46 ​​eran niñas; la proporción de mujeres y hombres fue de aproximadamente 1:1. La edad media al momento del diagnóstico fue de 11,2 años (rango 1,3-14,9 años). Los casos se distribuyeron uniformemente a lo largo del año, sin tendencia discernible de temporada. Los niños blancos representaron el 61% de los casos en comparación con el 28% de los niños asiáticos y el 5% de etnia africana. Los niños de origen paquistaní representaron la mayoría (18 de 26; 69%) de los casos de herencia asiática y el 19% de la cohorte total. Ochenta y ocho de 94 casos (94%) fueron seleccionados mediante el uso de la amilasa, 18 (19%) tenían niveles medidos de amilasa y lipasa y 6 casos fueron seleccionados utilizando solo la lipasa. Doce niños desarrollaron PA mientras estaban en el hospital para el manejo de otras condiciones. Sólo en 1 caso se hizo el diagnóstico en la UCI.

♦ Tasas de incidencia

La población estimada de menores de 15 años de edad en el Reino Unido a mediados de 2013 fue de 11.307.400, dando una incidencia nacional de PA en niños de 0 a 14 años de 0,78 por cada 100.000/año (IC 95% 0,62 a 0,96).

♦ Asociaciones clínicas

Treinta y cinco casos (37%) no tenían agentes asociados reportados y fueron clasificados como idiopáticos. Las asociaciones más comunes identificadas fueron la terapia farmacológica (19%) y los cálculos biliares (13%). La mayoría de los 35 casos idiopáticos estuvieron en los grupos de mayor edad: 17 (49%) casos en el grupo de 10 a 14 años de edad y 14 (40%) en el grupo de 5 a 9 años de edad, en comparación con sólo 4 (11%) en el grupo de 0 a 4 años (2 eran < 3 años de edad).

De los 12 casos asociados con cálculos biliares, 5 eran varones; el peso corporal de los 5 casos fue > percentilo 91 (4 > percentilo 98), y 2 casos tenían enfermedad hemolítica crónica (esferocitosis hereditaria y enfermedad de células falciformes). En general, 6 de 7 casos de acidemia orgánica (86%) y 3 de 5 casos asociados a asparaginasa (tratamiento de la leucemia) (60%) eran de etnia paquistaní. Un niño tenía hipertrigliceridemia familiar recesiva. El nivel de triglicéridos después de la terapia con fluidos fue de 4,8 mmol/L (rango normal 0,4-2,1 mmol/L).

► DISCUSIÓN

Este estudio demuestra que la PA infantil sigue siendo una enfermedad rara en el Reino Unido; la incidencia de PA en los niños menores de 15 años de edad fue de 0,78 por 100.000/año (IC 95%: 0,62 a 0,96). Para el conocimiento de los autores, este es la primera estimación nacional prospectiva de la PA infantil en todo el mundo. Sólo un estudio retrospectivo previo ha sido realizado en el Reino Unido, pero fue diseñado principalmente para examinar la etiología, las complicaciones, y los resultados de la pancreatitis en niños. También estimó la incidencia sólo en 2 regiones.

Aunque el estudio previo incluyó todos los casos de pancreatitis y todos los niños hasta la edad de 16 años, la tasa de incidencia del estudio actual es el doble que la estimada en Gales (0,4/100.000/año) y tres veces más alta que la de Newcastle (0,25/100.000/año). Este aparente aumento en la incidencia del Reino Unido podría deberse a un aumento en la conciencia clínica o a un cambio en sus asociaciones clínicas, reflejado por un aumento de la proporción de algunas asociaciones previamente conocidas, como con las drogas, y la aparición de nuevas asociaciones no reportadas anteriormente, tales como acidemias orgánicas.

Los autores no pudieron comparar los hallazgos de incidencia con Europa porque no existen datos. La tasa de PA infantil informada aquí para el Reino Unido fue inferior a la reportada para Australia (2,5/100.000 en 1993 y 3,6/100.000 en 2002) y los Estados Unidos (2,4/100.000 en 1993 y 13,2/100.000 en 2004). Sin embargo, ambos fueron estudios retrospectivos realizados en los principales centros de referencia pediátricos, y los casos de PA fueron detectados al revisar las bases de datos del laboratorio del hospital o los registros de alta hospitalaria.

El carácter retrospectivo, el sesgo de referencia, y la variación en los criterios diagnósticos y los grupos de edad de estos estudios pueden explicar estas diferencias. Además, el estudio australiano tuvo un mayor número asociado con el trauma (36%) y la enfermedad sistémica (22%)  en comparación con el presente estudio (1% para trauma y 2% para enfermedades sistémicas), que también podría haber llevado a una mayor incidencia en Australia que en el Reino Unido.

Más de una cuarta parte de los pacientes de este estudio eran de origen asiático o británico (28%). Curiosamente, los niños paquistaníes solos representaron aproximadamente una quinta parte (19%) de la cohorte, aunque sólo constituyen el 3,6% de la población ˂ 15 años de edad en Inglaterra y Gales. En consecuencia, la incidencia en niños paquistaníes (4,55; IC 95%: 2,60 a 7,39) fue siete veces mayor que en niños blancos (0,63; IC 95%: 0,47 a 0,83; datos para Inglaterra y Gales solamente).

Los 7 casos de acidemia orgánica, que representan trastornos causados por errores congénitos hereditarios del metabolismo, eran de origen asiático, y la mayoría de ellos (6 de 7) eran paquistaníes. Esto puede reflejar la tradición del matrimonio de primer grado entre este grupo étnico y puede en parte explicar la sobre representación de los niños paquistaníes en estos datos. Debido a que 3 de los 5 casos asociados con asparaginasa eran de herencia paquistaní, se justifica una investigación adicional para determinar si los niños paquistaníes tienen una mayor incidencia de leucemia o son más sensibles a la asparaginasa que otros.

Este estudio muestra que la PA infantil tiene una amplia variedad de asociaciones clínicas en el Reino Unido, como en otros países; sin embargo, más de un tercio de los casos (37%) fueron idiopáticos. Debería destacarse que todos los casos idiopáticos tenían imágenes para litiasis biliar pero sólo el 20% fue evaluado para causas genéticas, porque la política en el Reino Unido parece ser investigar sobre todo los casos con una historia de pancreatitis recurrente.

Los autores hallaron que las asociaciones de la PA en este país cambiaron de manera significativa en comparación con los datos de las últimas 4 décadas. La medicación (19%) y los cálculos biliares (13%) fueron las asociaciones más comunes, mientras que el trauma (1%) y la parotiditis (1%) fueron poco frecuentes en estos pacientes. A pesar de los recientes avances en las técnicas de diagnóstico, incluyendo las imágenes pancreático-biliares y las pruebas genéticas, los autores hallaron una alta proporción de PA idiopática en niños del Reino Unido, aunque dentro de los rangos nacionales reportados anteriormente del 25% al 56%.

La PA idiopática parece ser más común en los niños. Se ha reportado a nivel mundial en un amplio rango de proporciones en los niños, del 15% al 36% del total de los casos. López no halló pancreatitis idiopática en los niños menores de 3 años, pero el estudio actual apoya los hallazgos de Kandula de que los casos idiopáticos pueden ser detectados a esta temprana edad.

En el 19% de los casos, la PA se asoció con la terapia farmacológica. La mayoría de los fármacos (asparaginasa, azatioprina, valproato de sodio, metilprednisolona, mercaptopurina y opiáceos) son una asociación conocida, y otros (mesalazina, carbamazepina y claritromicina) se reconocen como posibles inductores de PA. En un caso, la PA se asoció con hipercalcemia secundaria a un exceso de reemplazo de vitamina D/calcio por vía oral (alfa calcidiol y carbonato de calcio); recientemente se ha informado un caso similar en un paciente adulto del Reino Unido.

La asparaginasa, la azatioprina, y el valproato de sodio, que son utilizados para el tratamiento de la leucemia, las enfermedades inflamatorias del intestino, y los trastornos epilépticos, respectivamente, fueron los medicamentos más comúnmente asociados en esta serie. Esto es similar a los hallazgos pediátricos previos. La pancreatitis asociada a asparaginasa ha sido reportada en 6,7% a 18% de los casos después del tratamiento de la leucemia en niños, pero el riesgo fue sólo del 1,5% en niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda en el Reino Unido.

Los cálculos biliares son la segunda asociación más frecuente, lo que representa el 13% del total de pacientes, en comparación con el 4% en un estudio previo de Escocia, y ningún caso en otra serie del Reino Unido. Los cálculos biliares no se asociaron exclusivamente con enfermedades hemolíticas o sobrepeso; 5 de 12 casos no tuvieron factores de riesgo reconocidos. La proporción de casos de litiasis biliar en este estudio (13%) fue comparable a la de estudios recientes de Francia (13%) y los Estados Unidos (12%) y más alta que la de un estudio de Italia (6%), pero menor que el 26% reportado en otro estudio grande de Estados Unidos.

Los autores hallaron que el trauma y la parotiditis, anteriormente las asociaciones más  comúnmente reportadas en el Reino Unido, se han vuelto poco frecuentes. La parotiditis fue previamente responsable del 16% al 39% de los casos de PA en el Reino Unido, pero los autores sólo hallaron 1 caso. Esto probablemente refleja la introducción de la vacuna de sarampión-paperas-rubéola en 1988. El hallazgo más sorprendente en el presente estudio fue que sólo 1 caso se asoció con traumatismo durante el período de estudio.

El trauma representó el 13% al 16% de los casos del Reino Unido en el pasado, y ha sido reportado en el 8% al 59% de los niños con PA a nivel internacional. Una explicación podría ser que los niños en estos días están excesivamente protegidos por sus padres, menos activos, y pasan más tiempo sentados viendo la televisión o jugando juegos electrónicos que estando al aire libre. Además, la menor edad de esta cohorte puede también haber influido, ya que el trauma es más común en adolescentes mayores.

Series de casos recientes de PA en niños de Italia, Francia y el Reino Unido mostraron PA familiar/hereditaria en 6%, 8%, y 1% de los pacientes, respectivamente. ​​Siete de los niños (7%) en el presente estudio que tenían episodio(s) recurrente(s) fueron diagnosticados con pancreatitis hereditaria. Aunque la PA es una complicación conocida de las acidemias orgánicas, esto no se reportó en estudios previos de este país. Los autores hallaron 7 casos (7%), todos de origen asiático, asociados con estos trastornos hereditarios raros. En total, el 5% de los casos se atribuyeron a anomalías anatómicas congénitas (páncreas divisum y quiste de colédoco), similar al 5% reportado en los Estados Unidos, pero mucho menor que el 23% y el 43% reportado en Taiwán y Japón. Las anomalías anatómicas, en particular el quiste de colédoco, se sabe que son más comunes en niños asiáticos que occidentales.

Dos casos en este estudio se asociaron con enfermedades sistémicas, a saber, lupus eritematoso sistémico y púrpura de Schönlein-Henoch. La PA se ha asociado con enfermedades sistémicas en 2% a 53% de los casos en series pediátricas. Esta variación puede deberse en parte a las diferencias en la definición de la PA y en la edad de los pacientes y a las variaciones en la clasificación y la asignación de los agentes asociados. El cambio de incidencia en Australia se atribuyó en parte a un aumento de los casos asociados con enfermedades sistémicas.

La principal limitación de este estudio es la subestimación potencial de la incidencia resultante de la incompleta determinación inherente al uso de la metodología UVPB. Aunque las tasas de retorno de la tarjeta naranja durante el período de encuesta y las respuestas clínicas para la información de los casos fueron altas, 95% y 92%, respectivamente, la recolección de datos exclusivamente a través de la UVPB puede haber dado lugar a una comprobación incompleta. Además, es posible que algunos casos leves o la PA en niños demasiado jóvenes para exhibir el dolor abdominal clásico simplemente no fueran diagnosticados por los médicos de atención  primaria o secundaria  y por lo tanto no fueron informados. A pesar de esto, el estudio proporciona los primeros datos epidemiológicos sobre la PA en los niños y sus asociaciones actuales.

► CONCLUSIONES

Este estudio muestra que la PA es una enfermedad poco común en los niños pequeños del Reino Unido, pero que es posiblemente cada vez más frecuente. La PA infantil tiene diversas asociaciones clínicas, aunque más de un tercio de los casos son idiopáticos.

Las asociaciones de la PA infantil en el Reino Unido han cambiado significativamente en los últimas 4 décadas. Los pacientes jóvenes de etnia paquistaní con acidemias orgánicas o que están en tratamiento con asparaginasa se encuentran en mayor riesgo de desarrollar PA y el diagnóstico debe ser considerado temprano en el manejo de los síntomas abdominales. La sobre representación de los niños paquistaníes observados en este estudio merece una mayor investigación.

≈ Comentario:
La pancreatitis aguda es una condición clínica infrecuente en la edad pediátrica, pero con alta morbi-mortalidad a corto, mediano y largo plazo. Las causas que dan origen a la PA difieren entre adultos y niños. Las últimas investigaciones, incluyendo este estudio, parecen demostrar que los traumatismos y la parotiditis han dejado de ser las causas más frecuentes en niños, para dejar lugar a otras etiologías, como las malformaciones congénitas o las enfermedades sistémicas, además de la PA idiopática, y que la etnia podría jugar un papel importante en la predisposición a padecer esta enfermedad. Se requieren nuevos estudios que avalen estos resultados y aporten nuevos datos sobre la epidemiología y asociaciones clínicas de la pancreatitis aguda infantil.