► INTRODUCCIÓN

La enfermedad meningocócica es causada por Neisseria meningitidis, una bacteria encapsulada cuyas cepas patógenas se dividen en serogrupos en base a los componentes del polisacárido de la cápsula. En los Estados Unidos, los serogrupos más comunes son el B, el C, y el Y. La incidencia varía según la edad, observándose una mayor incidencia en los menores de 5 años y un segundo pico entre mediados y final de la adolescencia. La tasa de mortalidad por caso se reportó entre el 10% y el 14% entre los adolescentes. La morbilidad de la enfermedad también es alta, con 11% a 27% de sobrevivientes que experimentan secuelas importantes, incluyendo discapacidad neurológica, amputaciones, complicaciones alérgicas y pérdida de audición.

Debido a la gravedad de las infecciones causadas por el meningococo, se desarrollaron vacunas para proteger contra la infección. En Estados Unidos, actualmente hay 2 vacunas meningocócicas conjugadas cuadrivalentes con licencia (VMC4) que protegen contra los serogrupos A, C, Y, y W-MenACWY-D (Menactra; Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA) y MenACWY-CRM (Menveo; GlaxoSmithKline, Middlesex, Reino Unido).

Los Centros para el Control de Enfermedades y el Comité de Prevención de Prácticas de Inmunización recomienda la vacunación de rutina con vacunas contra el meningococo para personas de 11 a 18 años, así como a niños y adultos que tienen un riesgo aumentado de infección meningocócica invasiva. Aunque la seguridad de ambas vacunas fue evaluada en ensayos clínicos principalmente en poblaciones mayormente sanas, hay pocos datos de seguridad post-licencia. Para comprender el perfil de seguridad de MenACWY-CRM fuera del marco del ensayo clínico, los autores realizaron un estudio de seguridad post licencia en una gran cohorte de personas de 11 a 21 años en los Estados Unidos.

► MÉTODOS

♦ Escenario de estudio y población

Este estudio de cohorte se realizó en 3 centros médicos de Kaiser Permanente California Sur (KPSC en inglés), una organización integrada de salud que proporciona servicios prepagos  de salud a 4,2 millones de personas socioeconómicamente y racialmente diversa.  Los registros electrónicos de salud (RESs) almacenan información médica sobre datos socio demográficos, utilización (ambulatorio, servicio de urgencias, e internaciones), diagnósticos, pruebas de laboratorio, procedimientos, utilización de la farmacia, registros de vacunación, historia de la membresía y muerte.

Hay varios factores que ayudan a asegurar la captura de la información de salud relevante. Los planes prepagos de salud proporcionan una fuerte motivación para que los miembros utilicen los servicios en las instalaciones de KPSC. Además, la información sobre consultas que se producen fuera de KPSC se captura desde la documentación que se le requiere al personal de cuidado externo para el reembolso por parte de KPSC. La población de estudio incluye a miembros de 11 a 21 años (inclusive) que fueron vacunados con MenACWY-CRM como parte de la atención clínica de rutina en los centros médicos participantes de KPSC entre el 30 de septiembre de 2011, y el 30 de junio de 2013, y que tenían al menos 6 meses de membresía con KPSC antes de recibir la vacuna.

♦ Exposición

La primera dosis de MenACWY-CRM (Menveo, GlaxoSmithKline) recibida el 30 de septiembre de 2011 o después, fue denominada "vacuna índice", que sirvió de línea de base y dio comienzo al período de observación para este estudio (día 0). La comprobación de la fecha, el tipo y la marca de la vacuna administrada se basó en los registros de vacunación capturados de los RESs.

♦ Resultados

Hubo 26 eventos de interés (EDIs) pre especificados bajo investigación, incluyendo EDIs neurológicos, reumatológicos, hematológicos, endocrinológicos, renales, pediátricos y enfermedades infecciosas pediátricas. Se identificó la ocurrencia de episodios incidentes de estos EDIs durante un período de observación de 1 año luego de la vacuna índice para cada individuo.

Las ventanas específicas de riesgo - períodos de tiempo en que los autores plantearon la hipótesis de que los eventos de riesgo podrían verse afectados por la vacunación- que siguieron a la vacunación índice fueron predefinidas para cada EDI, en base a la literatura publicada previamente. La ventana de comparación se definió como el período desde el final del período de riesgo hasta 1 año después de la vacunación o hasta la cancelación de la inscripción, lo que ocurriera primero. Los EDIs se clasificaron como dentro de la ventana de riesgo o de la ventana de comparación.

Los EDIs se identificaron en primer lugar a través de algoritmos automatizados de identificación de casos, que incluyó los códigos diagnósticos, los registros de prescripción y los resultados de laboratorio de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9). Para asegurar que los EDIs identificados fueran incidentes después de la vacunación, se chequearon los RESs hasta 3 años antes de la fecha del episodio de EDI, según fue identificado por el algoritmo, para ver evidencia de enfermedad preexistente.

Para un subconjunto pre especificado de EDIs, los registros médicos de sujetos identificados como casos potenciales utilizando el algoritmo fueron adicionalmente revisados por un comité de revisión de casos (CRC) independiente, formado por especialistas de KPSC. En general, los EDIs revisados por el CRC fueron enfermedades crónicas, o aquellos para los cuales el inicio puede ser insidioso, o para los que el algoritmo automatizado se esperaba que llevara a falsos positivos. El CRC estuvo enmascarado a la fecha de vacunación y se requirió que confirmara el diagnóstico y determinara la fecha de inicio de los síntomas.

Para los casos de EDIs no revisados por el CRC, la fecha de la primera documentación de un código CIE-9 relevante en los registros médicos para el EDI fue considerada como la fecha de inicio. Los casos de EDI en los que se encontró un diagnóstico preexistente previo a la vacunación, en base al algoritmo automatizado, la revisión inicial o la confirmación del CRC de la fecha de inicio de los síntomas se excluyeron del análisis de ese EDI particular. Cada individuo podría experimentar 1 o más tipos diferentes de EDI durante el período de observación y por lo tanto  pudieron ser incluidos en el análisis de múltiples EDIs.

♦ Análisis estadístico y revisión futura de casos

Se utilizó el método de serie de casos auto controlados (SCAC) para determinar la incidencia relativa (IR) de un EDI en la ventana de riesgo comparada con aquellos en la ventana de comparación. Se utilizó la regresión condicional de Poisson para estimar la IR y su intervalo de confianza (IC) del 95% asociado para cada EDI. El método SCAC implícitamente controla los efectos covariables fijos. Sin embargo, todavía podría haber covariables relevantes que podrían cambiar con el tiempo en una misma persona.

Para abordar la preocupación de los confundidores que varían en el tiempo, los autores ajustaron el análisis por la estacionalidad del inicio del EDI. Además, el médico investigador (Dr. Ackerson) revisó los registros de los EDIs no revisados ​​por el CRC si se encontró un riesgo elevado después del análisis de SCAC inicial, con el objetivo de confirmar el diagnóstico y determinar la fecha de inicio.

Aunque el médico investigador no se enmascaró con el registro de vacunación del paciente (ya que está disponible en el expediente médico del paciente), sólo se le proporcionó una lista de los números de los expedientes médicos de pacientes y las fechas de diagnóstico y se le pidió que no buscara la fecha de vacunación al realizar las revisiones. Si se mantuvo el mayor riesgo luego de analizar los resultados revisados, los autores revisaron los casos confirmados con fecha de inicio en la ventana de riesgo para examinar posibles etiologías.

No se realizó ajuste formal para múltiples comparaciones. Debido a que se trata de un estudio de seguridad, se adoptó un enfoque conservador sin realizar ajustes (por ejemplo, ajuste de Bonferroni) para evitar perder una potencial señal de seguridad. No se realizó un análisis de seguridad de SCAC para enfermedad meningocócica porque sólo la ventana de riesgo (15-365 días después de la vacuna índice), pero no la ventana de comparación, se definió para ese EDI.

Todos los análisis se realizaron en SAS versión 9.2 y 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC) y SAS Enterprise Guide versión 4.3 y 5.1. Este estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional KPSC con una renuncia al consentimiento informado.

► RESULTADOS

Durante el período de estudio, hubo 48899 personas de 11 a 21 años con al menos 6 meses de membresía a KPSC que recibieron MenACWY-CRM en un centro médico participante. Aproximadamente el 57% de las personas recibieron su vacuna índice MenACWY-CRM como una primera dosis de vacunación VMC4.

Aproximadamente el 72% de las personas recibió una o más de otras vacunas concomitantemente con su vacuna índice MenACWY-CRM. Las vacunas administradas en forma concomitante más comúnmente recibidas fueron la vacuna contra el virus del papiloma humano (HPV; 42%), toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido, y pertussis acelular, adsorbida (Tdap; 34%) y la vacuna contra la influenza (23%). Aproximadamente el 18% de las personas recibió 1 o más de otras vacunas (es decir, no VMC4) en los 6 meses anteriores a su fecha de vacunación índice, siendo la más común la vacuna contra la influenza (13%), seguida de la Tdap (4%) y la HPV (3%).

Se identificó un total de 4240 casos potenciales de EDIs a través de algoritmos. De estos, 3000 se excluyeron en base a la evidencia de condiciones preexistentes. De los casos restantes, los EDIs que ocurrieron con más frecuencia en cualquier momento durante el período de observación de 1 año fueron asma (n=841), seguido por convulsiones (n=81). De los 158 casos de EDIs pre designados para la revisión del CRC, 33 casos fueron excluidos por ser preexistentes después de la revisión inicial.

Entre los 125 casos enviados al CRC para su revisión, 81 fueron refutados por los miembros del CRC como no casos o se determinó que tenían una fecha de inicio anterior al inicio de la ventana de riesgo. Después de estas exclusiones, hubo un total de 1127 casos de EDIs incidentes para el análisis, incluyendo todos los casos examinados por el CRC y confirmados, y los que fueron identificados por el algoritmo pero no fueron revisados por el CRC. Sólo hubo 14 personas que experimentaron más de un episodio de EDI durante el período de observación.

Entre los 1127 casos de EDI, hubo 260 casos incidentes que ocurrieron en la ventana de riesgo y 867 casos en la ventana de comparación. No hubo casos de síndrome de Guillain-Barre, de encefalomielitis diseminada aguda, ataxia cerebelosa, neuritis braquial, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, o enfermedad meningocócica durante el período de observación. Hubo al menos un caso de esclerosis múltiple, mielitis transversa, artritis reumatoidea, púrpura de Schonlein-Henoch, síndrome nefrótico, anemia hemolítica autoinmune y meningitis aséptica en la ventana de comparación, pero ningún caso en la ventana de riesgo.

La IR para glomerulonefritis aguda no se pudo calcular porque no hubo casos en la ventana de comparación. El caso único en la ventana de riesgo tenía un historial de infección estreptocócica recurrente, por lo tanto la glomerulonefritis poststreptocócica probablemente explica la condición. El paciente puede haber tenido una enfermedad preexistente, pero esto no puede ser confirmado porque no se realizaron análisis de orina antes de la vacunación.

La IR ajustada para diabetes mellitus, enfermedad de Graves, asma, urticaria alérgica e intento de suicidio estuvo por encima de 1, pero no fue estadísticamente significativa. Para la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) el análisis ajustado no pudo converger porque había 1 caso en la ventana de riesgo y 1 caso en la ventana de comparación, cada uno en estaciones diferentes.

En el caso de los EDIs no revisadas por el CRC, las IRs inicialmente ajustadas para convulsión (IR=2,9, IC 95%: 1,5-5,9), iridociclitis (IR=3,1, IC 95%: 1,1-8,7), enfermedad de Hashimoto (IR=5,5, IC 95%: 2,3-13,3), y anafilaxia (IR=5,5, IC 95%: 1,1-26,2) fueron estadísticamente significativas. Estos casos se sometieron a una revisión por el médico investigador, que llevó a la exclusión de casos como preexistentes, refutación del diagnóstico, o identificación de causas distintas que la vacunación.

Para convulsiones, hubo 9 casos en la ventana de riesgo, de los cuales 8 fueron diagnosticados el día 0 (la fecha de vacunación). El gráfico de revisión confirmó que las 9 convulsiones ocurrieron antes de la vacunación. Se identificaron 5 casos de iridociclitis en la ventana de riesgo y 13 casos en la ventana de comparación. El gráfico de revisión de estos casos confirmó que hubo 4 casos incidentes en la ventana de riesgo y 10 casos en la ventana de comparación. Entre los 4 casos confirmados en la ventana de riesgo, 3 convulsiones fueron traumáticas y 1 fue considerada parasitaria; por lo tanto, aunque la estimación puntual de la IR permaneció elevada después de la revisión de los gráficos, los 4 casos en la ventana de riesgo fue altamente probable que no estuvieran relacionados con la vacunación.

El algoritmo de identificación automática de casos encontró 21 casos de enfermedad de Hashimoto. El diagrama de revisión adicional confirmó que había 2 casos  incidentes en la ventana de riesgo y 3 en la ventana de comparación. En total, 13 casos fueron refutados por ser previos a la vacunación en base a la fecha de las pruebas de diagnóstico y/o a la fecha de inicio de los síntomas. Para otros 3 casos, el diagnóstico fue refutado.

Los análisis basados en el gráfico confirmaron que los casos de enfermedad de Hashimoto revelaron una IR ajustada de 5,1 con un IC amplio, que incluyó el 1 (IC 95%: 0,5-55). Hubo 2 casos de anafilaxia en la ventana de riesgo, ambos con diagnóstico en el día 0. El gráfico de revisión confirmó que ambos casos eran históricos con un código de diagnóstico que aparece en la fecha de la vacunación. Por lo tanto, no hubo casos de anafilaxia en la ventana de riesgo luego de la revisión del investigador médico.

Basado en los casos de parálisis de Bell confirmados por el CRC, hubo un aumento estadísticamente significativo de la IR ajustada para la parálisis de Bell (IR=2,9, IC 95%: 1,1-7,5; 8 casos en la ventana de riesgo de 84 días y 10 casos en la ventana de comparación). Entre los 8 casos de parálisis de Bell en la ventana de riesgo, 6 recibieron 1 o más vacunas concomitantes (HPV, HPV, influenza, Tdap, HPV+Tdap, HPV+Tdap+influenza) y 2 no lo hicieron.

El análisis estratificado demostró un incremento del riesgo de parálisis de Bell en personas que reciben vacunas en forma concomitante (IR 5, IC 95%: 1,4-17,8), y no se incrementó el riesgo para aquellos sin vacunas concomitantes (IR=1,1, IC 95%: 0,2-5,5). Se examinaron otros factores, incluyendo comorbilidades e infecciones, que pudieron haber influenciado la probabilidad de padecer parálisis de Bell en estos 8 casos en la ventana de riesgo.

Un paciente tuvo síntomas similares al resfrío antes del comienzo de la parálisis de Bell; este paciente no recibió una vacuna concomitante. Un paciente tuvo un eccema concomitante con la parálisis de Bell; este paciente no recibió una vacuna concomitante. Finalmente, 1 paciente tuvo una infección del tracto respiratorio superior/resfrío antes del diagnóstico de la parálisis de Bell; este paciente recibió una vacuna concomitante (influenza) con MenACWY-CRM. Los casos en la ventana de riesgo se produjeron principalmente entre 5 y 10 semanas después de la vacunación. Los 8 casos de parálisis de Bell se resolvieron completamente.

► DISCUSIÓN

Los autores realizaron un estudio de cohorte a gran escala en un entorno real para evaluar la seguridad de 1 de las vacunas conjugadas meningocócicas cuadrivalentes disponibles actualmente en los Estados Unidos, MenACWY-CRM. La población incluye individuos que reciben la vacuna, una primera dosis o una dosis de refuerzo, en la edad recomendada de 11 a 18 años, así como adultos jóvenes hasta los 21 años que tienen un incremento del riesgo de infección meningocócica invasiva.

Los autores pudieron confirmar el diagnóstico, determinar la fecha de inicio, e identificar causas alternativas de los eventos utilizando los RESs. La comparación entre personas inherente al diseño SCAC permitió el control de potenciales factores de confusión. Los autores observaron una asociación temporal entre la ocurrencia de la parálisis de Bell y la recepción de MenACWY-CRM concomitantemente con otras vacunas. Tres de los 8 pacientes con parálisis de Bell en la ventana de riesgo tenían comorbilidades e infecciones que podrían ser un preludio de la condición. Los 8 casos resolvieron completamente.

La etiología y patogénesis de la parálisis de Bell no está clara. Los registros de salud de todos los casos de parálisis de Bell durante el período de observación fueron revisados por miembros del CRC de neurología. Los autores no esperaron ningún sesgo sistemático en la asignación del estado del caso o la fecha de inicio de los síntomas dentro o fuera de la ventana de riesgo porque los miembros del CRC estuvieron enmascarados sobre la fecha de la vacunación.

Aunque el diagnóstico de la parálisis de Bell se basa en la exclusión de enfermedades congénitas, genéticas y adquiridas de parálisis facial periférica, es poco frecuente realizar un laboratorio de exclusión o estudios radiográficos en pacientes que se presentan con una parálisis facial aguda sin complicaciones cuyos síntomas se resuelven dentro de un tiempo esperado. Esto fue verdad para los casos en el presente estudio, y la revisión de la historia clínica y el examen físico por parte del CRC se realizó para confirmar el diagnóstico en lugar de identificar potenciales etiologías.

No existe una plausibilidad biológica clara para una relación causal entre la vacunación y la parálisis de Bell. Algunos sugirieron un mecanismo de respuesta inmune, aunque actualmente no hay evidencia para apoyar esta teoría. La parálisis de Bell fue considerada como un evento adverso después de la vacunación para varias otras vacunas. Sin embargo, la evidencia de estudios observacionales fue inconsistente. Varios informes describieron los casos de parálisis de Bell después de la vacunación con la vacuna de influenza y contra el virus de la hepatitis B. 

Un estudio del Sistema de Reporte de Eventos Adversos de las Vacunas sugirió un riesgo potencial de parálisis de Bell después de la vacunación con una vacuna contra la influenza vía intramuscular. Sin embargo, sólo hubo 5 casos de menores de 18 años en ese estudio. Otra vacuna intranasal virosomal inactivada contra la influenza estuvo asociada con la parálisis de Bell en personas de 18 años o mayores. En este estudio, el riesgo relativo de parálisis de Bell fue 19 veces el riesgo en los controles, incluso con una estimación conservadora. El período de mayor riesgo fue de 31 a 60 días después de la vacunación.

En un estudio reciente que examinó la parálisis de Bell y la inmunización con vacuna trivalente contra influenza, vacuna contra hepatitis B, o cualquier vacuna, Rowhani-Rahbar y colaboradores no encontraron una asociación entre la vacunación y la parálisis de Bell durante los intervalos de riesgo de 1 a 14 días, de 1 a 28 días y de 29 a 56 días después de la vacunación entre niños de 18 años o menores. En el estudio de los autores, los casos de parálisis de Bell que ocurrieron en la ventana de riesgo fueron principalmente durante los 35 a 70 días después de la vacunación y el mayor riesgo se encontró entre los que recibieron otras vacunas concomitantemente (HPV, Tdap y vacunas contra la influenza).

La parálisis facial se reporta como un potencial evento adverso en las etiquetas del Adacel (Tdap; Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA), Fluzone (influenza estacional; Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA), y Fluarix (influenza estacional; GlaxoSmithKline, Middlesex, Reino Unido), vacunas utilizadas en los efectores de KPSC. Por lo tanto, en este estudio es difícil desentrañar el efecto de las diferentes vacunas administradas concomitantemente.

El estudio de los autores tuvo varias limitaciones potenciales. Primero, dada la naturaleza observacional de este estudio, no está diseñado para confirmar una relación entre la vacunación y un evento específico. En segundo lugar, los EDIs que se investigaron fueron pre especificados en el momento en que el producto se licenció. Ciertos eventos reportados de las experiencias post comercialización no se incluyeron, como el síncope. En tercer lugar, el enfoque del análisis requiere una definición a priori de una ventana de riesgo; sin embargo, las verdaderas ventanas de riesgo son generalmente desconocidas.

El estudio utilizó ventanas de riesgo generalmente aceptadas en estudios de seguridad de vacunas en base de la plausibilidad biológica para que los resultados puedan compararse con otros estudios. En cuarto lugar, en eventos no revisados por el CRC, se chequearon los registros médicos sólo cuando hubo un riesgo estadísticamente aumentado. Por lo tanto, los resultados falsos negativos podrían potencialmente ser sobreestimados. Finalmente, los autores habían limitado el poder para evaluar los EDIs muy raros (es decir, ≤1 caso en la ventana de riesgo). Sin embargo, en base a los ICs de Poisson, la probabilidad de que la verdadera incidencia exceda 1 caso en la ventana de riesgo por 10000 dosis de MenACWY-CRM es inferior al 2%.

► CONCLUSIONES

Este estudio observacional no intentó proporcionar evidencia concluyente de causalidad. Más bien, detectó potenciales asociaciones entre la vacunación con MenACWY-CRM y eventos adversos. Con cerca de 50000 personas vacunadas con MenACWY-CRM incluidas en este estudio, los autores observaron una asociación temporal entre la ocurrencia de la parálisis de Bell y la recepción de la MenACWY-CRM concomitantemente con otras vacunas. La asociación necesita más investigación porque podría ser debido al azar, a la vacunación concomitante, o a la historia médica subyacente que predispone a la parálisis de Bell.

► COMENTARIO:

El presente estudio evalúa en forma observacional la ocurrencia de eventos adversos asociados a la administración de la vacuna cuadrivalente conjugada contra el meningococo en una gran cohorte de personas de 11 a 21 años. La seguridad de estas vacunas fue estudiada ampliamente en ensayos clínicos pero no existen muchos estudios post comercialización. Los autores encontraron una asociación temporal entre la administración de la vacuna cuadrivalente en forma concomitante con otras vacunas y la parálisis de Bell. El diseño del estudio no permite determinar causalidad por lo que serán necesarios más estudios con el diseño adecuado.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa